【19】中華民國 【12】專利公報 （B）
【11】證書號數：I673285
【45】公告日： 中華民國 108 (2019) 年 10 月 01 日
【51】Int. Cl.： C07K16/10 A61P31/14
(2006.01) (2006.01)
A61K39/395 (2006.01)
發明 全 11 頁
【54】名 稱：抗－登革熱病毒抗體、包含該抗體之藥學組合物及其用途
【21】申請案號：107117379 【22】申請日： 中華民國 107 (2018) 年 05 月 22 日
【11】公開編號：201900677 【43】公開日期： 中華民國 108 (2019) 年 01 月 01 日
【30】優 先 權： 2017/05/22 美國 62509205
【72】發 明 人： 葉才明 (TW) YEH, TRAI-MING；莊詠鈞 (TW) CHUANG, YUNG-CHUN；
賴彥仲 (TW) LAI, YEN-CHUNG
【71】申 請 人： 國立成功大學 NATIONAL CHENG KUNG UNIVERSITY
臺南市東區大學路 1 號
【74】代 理 人： 何美瑩
【56】參考文獻：
TW 201533059A
Beatty PR et al., Sci Transl Med. 2015 Sep 9;7(304):304ra141.
審查人員：黃教威
【57】申請專利範圍
1. 一種抗體，包含一重鏈變異區，其包含第一重鏈互補性決定區域(CDR-H1)、第二重鏈互 補性決定區域(CDR-H2)及第三重鏈互補性決定區域(CDR-H3)，其中該 CDR-H1、CDR- H2 及 CDR-H3 分別包含序列編號：1、序列編號：2 及序列編號：3 的胺基酸序列；以 及一輕鏈變異區，其包含第一輕鏈互補性決定區域(CDR-L1)、第二輕鏈互補性決定區域 (CDR-L2)及第三輕鏈互補性決定區域(CDR-L3)，其中該 CDR-L1、CDR-L2 及 CDR-L3 分別包含序列編號：5、序列編號：6 及序列編號：7 的胺基酸序列。
2. 如請求項 1 所述之抗體，其中該重鏈變異區具有一至少 85%相似於序列編號：4 之序列 的胺基酸序列，以及該輕鏈變異區具有一至少 85%相似於序列編號：8 之序列的胺基酸 序列。
3. 如請求項 2 所述之抗體，其中該重鏈變異區具有序列編號：4 的胺基酸序列，且該輕鏈 變異區具有序列編號：8 的胺基酸序列。
4. 一種用以治療登革熱病毒感染的藥學組合物，包含如請求項 1 所述之抗體，以及一藥學 上可接受的載體。
5. 如請求項 4 所述之藥學組合物，其中該登革熱病毒是登革熱病毒血清型 1、2、3 或 4。
6. 如請求項 4 所述之藥學組合物，其中該重鏈變異區具有一至少 85%相似於序列編號：4 之序列的胺基酸序列，以及該輕鏈變異區具有一至少 85%相似於序列編號：8 之序列的 胺基酸序列。
7. 如請求項 6 所述之藥學組合物，其中該重鏈變異區具有序列編號：4 的胺基酸序列，且 該輕鏈變異區具有序列編號：8 的胺基酸序列。
8. 一種如請求項 1 所述之抗體於製備一藥物的用途，其中該藥物可用以治療一個體的登革 熱病毒感染。
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9. 如請求項 8 所述之用途，其中係對該個體投予每公斤 1 微克到每公斤 100 毫克之該藥 物。
10. 如請求項 9 所述之用途，其中係對該個體投予每公斤 10 微克到每公斤 10 毫克之該藥物。
11. 如請求項 10 所述之用途，其中係對該個體投予每公斤 0.1 毫克到每公斤 1 毫克之該藥 物。
12. 如請求項 8 所述之用途，其中該個體為一人類。
13. 如請求項 8 所述之用途，其中該登革熱病毒是登革熱病毒血清型 1、2、3 或 4。
14. 如請求項 8 所述之用途，其中該重鏈變異區具有一至少 85%相似於序列編號：4 之序列 的胺基酸序列，以及該輕鏈變異區具有一至少 85%相似於序列編號：8 之序列的胺基酸 序列。
15. 如請求項 8 所述之用途，其中該重鏈變異區具有序列編號：4 的胺基酸序列，且該輕鏈 變異區具有序列編號：8 的胺基酸序列。
圖式簡單說明
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如 下： 第 1 圖為依據本揭示內容一實施方式所繪示之線性圖，其闡述本發明抗-DENV 抗體 33D2 與 NS1 蛋白之間的結合親和力； 第 2 圖為依據本揭示內容另一實施方式所繪示之流式細胞分 析結果，其闡述本發明抗-DENV 抗體 33D2 與經 DENV 血清型 1、2、3 或 4 感染之細胞所表 現之 NS1 蛋白間的結合親和力； 第 3A-3C 圖為依據本揭示內容另一實施方式所繪示之流式 細胞分析及 ELISA 分析結果，其闡述本發明抗-DENV 抗體 33D2 不會與人類內皮細胞 (HUVEC，第 3A；以流式細胞儀進行分析)、血小板(第 3B 圖；以流式細胞儀進行分析)及凝 血因子(第 3C 圖；以 ELISA 進行分析)產生交叉反應(cross reaction)； 第 4A 及 4B 圖分別為依 據本揭示內容一實施方式所繪示之柱狀圖及線性圖，其闡述本發明抗-DENV 抗體 33D2 會藉 由引發 DENV 感染細胞中由補體媒介的溶解反應來限制病毒增殖，其中是利用乳酸去氫酶 (lactate dehydrogenase, LDH)釋放試驗(第 4A 圖，圖 A：DENV 1 感染，圖 B：DENV 2 感染，
圖 C：DENV 3 感染，圖 D：DENV 4 感染)或斑點形成單位試驗(focus-forming units assay, FFA, 第 4B 圖)來檢測細胞溶解狀況； 第 5A-5C 圖為依據本揭示內容另一實施方式所繪示之柱狀 圖，其分別闡述本發明抗-DENV 抗體 33D2 可以補體相關的方式來減少四種血清型之登革熱 病毒的效價(titer)；第 5A 圖：本發明抗-DENV 抗體 33D2 可減少 DENV 血清型 2 的效價；第 5B 圖：本發明抗-DENV 抗體 33D2 可以劑量相關的方式減少 DENV 血清型 2 的效價；第 5C 圖：本發明抗-DENV 抗體 33D2 可以劑量相關的方式減少 DENV 血清型 1 (圖 A)、血清型 2 (圖 B)、血清型 3 (圖 C)及血清型 4 (圖 D)的效價；以及 第 6A-6E 圖為依據本揭示內容一實施 方式所繪示之結果，其分別闡述經 DENV 感染後小鼠的出血時間(bleeding time，第 6A 圖，
其中圖 A-D 分別代表經 DENV 1-4 感染)、局部性出血(local hemorrhage，第 6B 及 6C 圖，其 中第 6C 圖之圖 A-D 分別代表經 DENV 1-4 感染)、RBC 外滲(RBC extravasation，第 6D 圖；
箭頭指出皮膚出血位置)及 NS3 表現量(第 6E 圖)；比例尺代表 10 微米。
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