以連續性的二次 Michael 加成反應合成多官能基取代環己酮衍生物及其不對稱合成之研究

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文 Department (Graduate intstitute) of Chemistry, National Taiwan Normal University. 以連續性的二次 Michael 加成反應合成多官能基取代環己酮衍生物及其不對稱合成之研究. Stereoselective synthesis of highly functional cyclohexanones via catalytic domino double Michael additions of ,-unsaturated 1,3-diketones to alkylidenemalononitriles. 指導教授: 林文偉博士研究生: 陳玉珊. 中華民國一百零二年六月.

(2) 簡歷作者 : 陳玉珊生日 : 民國 78 年 3 月 20 日籍貫 : 臺灣臺南市學歷 : 民國 96 年天主教聖功女中畢業民國 100 年高雄醫學大學醫藥暨應用化學系畢業民國 102 年國立臺灣師範大學化學研究所碩士班畢業. I.

(3) 摘要本論文分為兩大部分。都是以連續性的二次 Michael 加成反應建構碳-碳鍵的概念，以 [4+2] 的形式合成六員環合環產物。在第一部分中，我們變換起始物 -不飽和-1,3-雙酮 52 的 R2 與 R3 取代基與亞烷基丙二腈 56 的R1 取代基，以得到多樣化的多取代基環己酮結構產物 59；而在第二部分，將引入不對稱催化的概念合成掌性環己酮產物 59’。第一部分，我們將重心放在探討 -不飽和-1,3-雙酮 52 與二氰乙烯 56 所進行的連續性的二次 Michael 加成反應，此反應具有極高的非鏡像選擇性 (de >99%)。且透過 -不飽和-1,3-雙酮 52、苯甲醛 24 及丙二腈 32 反應的三組分反應也可得到相同的環己酮產物 59，且非鏡像超越值一樣大於 99%。最後將薑黃素引入此連續性的二次 Michael 加成反應的概念中，一樣可得到高非鏡選擇性之環己酮產物。第二部分，我們延續第一部份的連續性的二次 Michael 加成反應，且加入不對稱催化的概念。以奎寧 (quinine) 為催化劑催化起始物 52 及 56 取得具有兩個掌性中心的多取代環己酮產物 59’，產率為 58-86%，非鏡像超越值大於 99%，鏡像超越值為 57-92%。經過各種反應條件的篩選後，未來或許可以透過在現有的催化劑上修飾，以提升其鏡像選擇性。此部分仍有做進一步延伸的空間。. 關鍵字: Michael 加成,環己酮,鏡像選擇性,三組分,奎寧 II.

(4) Abstract The thesis includes two chapters, and both of them focus on domino double Michael addition. In previous literature reports, intramolecular double-conjugate additions were applied for the synthesis of polycyclic natural compounds. In the first part of this thesis, we reported our efforts in domino double Michael addition of ,-unsaturated 1,3-diketones 52 to 1,1-dicyanoalkenes 56. The reaction provided 1,1,2,3,6-penta substituted cyclohexanones in good yields and excellent diastereomeric excess value. Furthermore, we have successfully constructed the same type of cyclohexanone derivatives with high de value through three-component reactions. In addition, curcumin can be utilized as the starting material according to our protocol to provide the cyclohexanone product. In the second part, our investigation of organocatalytic asymmetric domino double Michael addition of ,-unsaturated 1,3-diketones 52 to 1,1-dicyanoalkene 56 was carried out. Two-chiral-centered penta-substituted cyclohexanones 59’ were generated in 58-86% yields, and with good stereoselectivities (> 99% de, 57-92% ee). Further investigation of known organocatalysts to improve the enantioselectivities is currently underway in our laboratory.. Key words: Michael addition, cyclohexanone, three-component, quinine III.

(5) 謝誌這兩年的碩士班生活即將進入尾聲了，回想當初剛來到師大對自己的期許，首先必須感謝指導教授林文偉老師一開始願意給我機會進入實驗室學習，您的細心指導與關心，不但讓我學習到不少在化學領域上的知識，且了解到要做好一個完整的題目應該要具備的態度及責任，老師也時常鼓勵我，給我許多學習的機會，這些都讓我成長不少。感謝口試委員楊德芳老師與陳焜銘老師，給予論文與研究上的指導，才使這篇論文得以更加完整。. 感謝遠在台南的家人。非常感謝爸爸媽媽給予精神的支持與金援，讓我可以在這兩年能專注在課業上不愁吃不愁穿，也非常謝謝媽媽在我每次回家時都會幫. 我準備一桌豐盛的菜餚，還有感謝在台北工作妹妹，休假時都會特地來公館陪我吃飯聊聊近況，出門在外有家人的陪伴真好。特別要謝謝勇成，謝謝你總是給我許多正面的建議點出我的盲點。另外，也要謝謝我的研究所室友們俞鈞、雅萍、詩萍、彤彤，每次心情不好時，總是想快點回到宿舍，是充滿了溫暖與歡笑家，謝謝你們總是願意聽我抱怨訴苦，因為有妳們才讓我的研究生活更加豐富。除此之外，還要感謝在實驗室陪伴的大家。感謝永俊學長指導與照顧，謝謝家睿學長時常給予的建議，還有科維學長、昱彰學長在忙碌的實驗或工作之餘也沒忘了回來跟我們分享經驗，以及實驗室學長姐們祥恩、玉婷、玫春、書綺、展輝、宗澤，在實驗之餘一起聚餐一起運動一起參加路跑的日子，也謝謝乙鈴，碩一時在課業上的幫忙，祝你早日拿到博士學位；還有兩年的同學家寧、彥得，我們一起修課一起拚實驗一起寫論文最後一起順利畢業都要感謝有你們；另外還有實驗室的學弟妹們，你們的加入使 WWL Lab 更增添了不少的歡笑聲。這兩年的碩班的生活很精采也很充實，雖然過程中不乏有不順遂的時候。感. 謝許許多多這一路上幫助過我、鼓勵過我的貴人們，由衷地感謝你們。陳玉珊謹誌中華民國一百零二年六月 IV.

(6) 目錄簡歷 I 摘要 II 謝誌 IV 第一章利用連續性的二次 Michael 加成反應合成多官能基取代環己酮衍生物 1-1. 前言 ....................................................................................................................... 2 1-2. 環己酮的合成方式與文獻介紹 ......................................................................... 3 1-2-1. 反應最佳化 ................................................................................................. 3 1-2-2. 建構環己酮文獻探討 ................................................................................... 8 1-2-3. ,-unsaturated-. -ketoester (,-不飽和--酮酸酯) 反應文獻探討 ........ 12. 1-3. 研究動機 ........................................................................................................... 14 參考文獻 .................................................................................................................... 15 第二章利用有機不對稱催化連續性的二次 Michael 加成反應合成掌性的環己酮骨架之衍生物 2-1. 前言 ..................................................................................................................... 15 2-2. 有機不對稱催化反應形式 ................................................................................. 17 2-2-1. 共價催化及其歷史 ..................................................................................... 18 2-2-2. 非共價催化及其歷史 ................................................................................. 21 2-2-3. 金雞鈉鹼 (Cinchona alkaloids) 催化劑介紹 ............................................ 25 2-3 研究動機 ............................................................................................................... 31 參考文獻 .................................................................................................................... 34. 1.

(7) 第一章利用連續性的二次 Michael 加成反應合成多官能基取代環己酮衍生物 1-1 前言環己酮是帶有一個羰官能基的六碳環化物，而多取代的環己酮衍生物的開發在有機合成中為一重要的研究領域，其衍生物是具有生物活性的藥理分子，數十年來已有許多化學家投入其化學合成的研究 1。例如：天然物 baconipyrones A-D (圖一) 是一種具有環己酮結構的衍生化合物，來自於澳大利亞南部海岸的肺螺類軟體動物 Siphonaria baconi 的代謝產物，其純化分離出的化合物含有四個新穎的丙酸酯 (propionate) 衍生物 2。. 圖一、天然物 baconipyrones A-D 結構. spiro[cyclohexanone-oxindole] 結構 (圖二) 由 oxindole 修飾環己酮骨架，近年來被發現存在於天然物中，且是有多樣生物活性與藥物活性之化合物。已發表過的結構有在環己酮 3 號位 3 或 4 號 4 位上具有 spiro 四級碳中心的結構，如化合物 1a 和 1b。(圖二). 圖二、spiro[cyclohexanone-oxindole] 之骨架. 2.

(8) 1-2 環己酮的合成方式與文獻介紹建構一個官能化的六員環架構在天然物合成中扮演著重要的角色。雖然 Diels-Alder 反應是目前最有效合成此類型的碳環狀化合物的方法，但要合成高度擁擠且多取代的官能基化六員環具相當的難度。有幾種透過催化合成環己烷的方式如：鹼催化 Michael-aldol 反應、鹼催化 Michael-Mannich 反應、鹼催化 Michael-Michael 反應 5 或過渡金屬催化合環反應 (RCM)6。合成環己烷方式以往是透過分子內催化為主，因分子內反應快速、單純，但缺點是起始物有時候合成上是有困難的，而分子間催化雖然初始上較難開發，但卻有利於多樣性的官能化。以至於在合成六員環架構這塊領域上，化學家後來紛紛致力於分子間催化，例如 domino (連續性的) 反應即是一個應用在分子間合環上常見的例子。. 1-2-1 不對稱 domino 催化反應開發有效的方法合成多環架構的化合物是很具挑戰性的，可藉由 domino 反應來達成此物目的。domino 反應是連續的且每一步驟都在相同條件下進行 7。近年來把 domino 反應與不對稱催化結合的研究領域日趨重要 8 。而不對稱 domino 反應珍貴之處在於比傳統的階梯式 (stepwise) 反應更有效率且有機催化劑是較環保的、便宜、毒性低。而不對稱催化 (asymmetric catalysis) 是本碩論第二章的重點，之後會有詳細的介紹與討論。在 2000 年，Bui 和 Barbas 教授在此合成策略上首開先例 9。以甲基乙烯基酮. (methyl. vinyl. ketone). 2. 和. 2- 甲 - 環己 -1,3- 二酮. (2-methylcyclohexane-1,3-dione) 3 為起始物在 L-脯胺酸 (L-prolin) 催化下可進行連續性的 Michael-aldol 反應也就是 Robinson annulation 再經脫水得到合環產物 4。(式一). 3.

(9) 式一、以 L-脯胺酸催化經 Robinson annulation 合成環己酮產物. 在 2005 年，List 教授、MacMillan 教授、Jorgensen 教授都發表了透過亞銨 (iminium activation) 及烯胺 (enamine activation) 催化方式進行兩步驟的 domino 反應。以 MacMillan 教授發表文獻之反應機構為例，利用二級胺活化 -不飽和醛 5 形成亞胺中間體，使親核試劑攻擊之，得到共軛加成產物，再進行烯胺催化加成到親電子試劑上得到最終的 domino 產物 6。(圖三)10. 4.

(10) 圖三、透過亞胺及烯胺活化進行 domino 反應. List 教授，以烯醛烯酮 (enal enone) 7 為起始與漢斯酯 (Hantzsch ester) 8 在 1,3-二甲-2-咪唑啶酮鹽類 (imidazolidinone salts) 9 的亞胺及烯胺催化下，可得到非鏡像異構物比例為 21:1 與極高的鏡像超越值 97% ee 的合環掌性產物 10。 (式二)11. 5.

(11) 式二、還原性的 Michael 合環反應. Jørgensen 教授以兩個 -不飽和醛 5a 和 5b 與亞甲基 (methylene) 11 為起始物透過 Jørgensen 催化劑 12 得到掌性六員環結構產物 13，其非鏡像異構物比例大於 95:5 且具有極高的鏡像超越值 99% ee，此過程為三組分反應且是經由亞胺 Michael 反應及烯胺 Aldol 縮合反應的催化過程。(式三)12. 式三、以 Jørgensen 催化劑建構六員環產物在 2007 年，Ender 教授也發表了經由三組分的 domino 反應得到合環產物 18。以二烯醛 (dienal) 14、-不飽和醛 15 及硝基烯烴 (nitroalkene) 16 透過催化劑 (S)-17 進行 Michael/Michael/aldol 縮合三組分合環反應得到六員環產物 6.

(12) 18，其產率為 51%，而非鏡像及鏡像超越值都有大於 99% 非常好的結果。(式四)13. 式四、以有機催化劑 (S)-17 進行多組分 domino 反應. 有機不對稱催化 domino 反應不僅限於使用胺 (amine) 催化劑，氫鍵 (hydrogen bonding) 催化及布忍斯特 (Bronsted) 質子酸催化在此領域也有極大的貢獻，氫鍵催化可活化起始物產生氫鍵，使最低空的分子軌域 (LUMO) 更低，可減少最高填滿分子軌域 (HOMO) 與 LUMO 間的能階差 (energy gap) ，使 HOMO 中的電子更易躍遷至 LUMO，可促使碳-碳或碳-異原子間的鍵結形成。 2010 年，龔教授發表以擁有雙官能基之 Takemoto 類型催化劑 21 的路易士鹼三級胺部分可活化 -酮酸酯起始物 19 之雙酮而硫尿素之雙氫鍵部分可活化起始物 20 的羰基，以進行 [4+2] 環化 Michael-Michael 加成反應得到具有三個掌性中心的 spiro[cyclohexanone-oxindole] 結構產物 22，其產率及鏡像超越值都高達 98%，且非鏡像異構物選擇性極佳，非鏡像超越值大於 99：1。(式五)3c. 7.

(13) 式五、Takemoto 氫鍵型式之催化劑透過連續性的 Michael-Michael 加成反應得到掌性合環產物 spiro[cyclohexanone-oxindole]. 1-2-2 建構環己酮文獻探討要合成具有環己酮骨架的化合物有兩種方式，主要分為 [4+2] 及 [5+1] 合環反應 (數字為參與建構環的碳數)。而 [4+2] 亦是經由 domino 合環的反應。 [4+2] 合環反應為透過親核試劑與 Michael 受體反應經由 domino 共軛加成得到六員環結構，如圖四-(1)；[5+1] 合環反應則是經由兩個活化的質子透過雙共軛加成到二烯酮 (dienone) 上，如圖四-(2)。(圖四). 圖四、透過有機不對稱催化共軛加成建構掌性環己酮產物之兩種主要方式 (1) 和 (2) 8.

(14) 以下幾篇都是近年來建構環己酮的文獻整理，顯然不外乎都是 [4+2] 及 [5+1] 反應除了前兩篇其他篇文獻都有引入不對稱的概念。2008 年，Ramachary 教授以苯亞甲基丙酮 (benzylidene acetone) 23a、苯甲醛 (benzaldehyde) 24 及氰乙酸酯 (cyanoacetate) 25 為起始物透過 L-脯胺酸 26 催化，進行三組分之 [4+2] 反應建構環己酮結構。反應機制是苯甲醛與氰乙酸酯先反應得到 (E)- 氰基 - 3 芳基丙烯酸烷基酯再與苯亞甲基丙酮進行 [4+2] 反應，可得到產率不錯且非鏡像超越值高達 99% 的四取代環己酮產物 27。(式六)14. 式六、以 L-脯胺酸催化三組分反應得到高非鏡像超越值之環己酮產物. 2010 年，Garbery 教授透過相轉移催化劑活化丙二酸二甲酯 (dimethyl malonate) 29a 之亞甲基 (methylene) 位上的碳，以亞甲基為親核基去攻打 1,5二取代的戊二烯-3-酮 28，進行 [5+1] –二次 Michael 加成反應得到產率高達 98% 且非鏡像異構物選擇性極高 (dr > 95:5) 之非掌性的 1,1,2,6-四取代之環己酮產物 30。(式七)15. 式七、以相轉移試劑催化二次 Michael 加成反應得到非環己酮產物 9.

(15) 先前在不對稱 domino 領域多半以共價催化為主 (本論文 1-2-1)，2011 年， Lattanzi 教授開發了以非共價催化的方式建構掌性環己酮。與上個例子相同也是以聯甲基苯乙烯酮 (dibenzyideneacetone) 31 為親電子試劑，將親核試劑改為丙二腈 (malononitrile) 32，以奎寧 (quinine) 33 催化 [5+1] 雙 Michael 加成反應得到具不錯鏡像超越值 86% ee 及非鏡像異構物比例 >50:1 之 1,1,2,6-四取代的四取代環己酮產物 34。(式八)16. 式八、以奎寧 33 催化二次 Michael 加成反應得到掌性環己酮產物同年，顏教授也是以聯甲基苯乙烯酮 (dibenzyideneacetone) 31 和丙二腈 32 為起始物，改變催化劑，上篇文獻是是用奎寧催化 (式八) 而此篇文獻所使用的催化劑 35 是將奎寧 9 號碳上基羥基 (OH) 改成一級胺 (NH2)。也是一樣經由 [5+1] 二次 Michael 加成反應後得到 1,1,2,6-四取代環己酮產物 36 ，其鏡像超越值可高達 99% ee。(式九)17. 式九、以催化劑 35 催化二次 Michael 加成反應得到掌性環己酮產物 10.

(16) 有別於 [5+1] 環化加成反應。在 2004 年， Jørgensen 教授以咪唑啶 (imidazolidine) 之二級胺催化劑 39 催化起始物 37 和 38 以進行 [4+2] 不對稱連續性的二次 Michael 反應得到鏡像超越值高達 99% ee，且非鏡像異構物比例大於 97：3 之掌性 1,2,2,3,6-五取代之環己酮產物 40。(式十)18. 式十、以咪唑啶催化 Michael 加成反應得到掌性環己酮產物. 2012 年，賀教授以聯甲基苯乙烯酮 (dibenzyideneacetone) 31 和二氰乙烯 (1,1-dicyanoalkene) 41 為起始物，透過有機膦試劑三丁基膦 (tributylphosphine) 42 催化經由 [4+2] 連續性的二次 Michael 加成反應建構環己酮結構產物 43，此產物會因 R2 取代基不同，其產率範圍為 48-84% 且非鏡像異構物之比例也相距甚遠，最差是 5:1 最好則有 20:1。(式十一)19. 11.

(17) 式十一、以三丁基膦催化 Michael 加成反應得到非掌性環己酮產物. 1-2-3 ,-unsaturated--ketoester (,-不飽和--酮酸酯) 反應文獻探討以下此章節所介紹之文獻都是以 ,-不飽和--酮酸酯為第一步親核試劑去攻擊親電子試劑後再回打到一開始的親核試劑上，此過程可使兩個碳-碳鍵形成而建構一個環己酮的架構。在 2004 年，Takemoto 教授以 ,-不飽和--酮酸酯 44 和與 (E)-(2-硝基乙烯基)苯 16 透過 Takemoto 催化劑 46 以氫鍵催化方式得到具有四個掌性中心的環己酮結構產物 48，其產率有 87%，非鏡像異構物比例大於 99：1，且鏡像超越值為 92% ee。(圖五)20. 圖五、,-不飽和--酮酸酯透過非共價催化合成掌性環己酮 12.

(18) 在 2011 年，范教授也是利用非共價的氫鍵模式催化 ,-不飽和--酮酸酯 45 和與 (E)-(2-硝基乙烯基) 苯 16 透過修飾過的奎寧催化劑 47 以氫鍵催化方式得到具有三個掌性中心的環己酮結構產物 49，其產率有 85%，非鏡像異構物比例大於 99:1，且鏡像超越值高達 97% ee。(圖五)21 除了前提到的以共價催化方式進行反應外，接下來的介紹兩篇文獻是透過以二級胺共價催化的方式進行反應。2008 年，Brenner-Moyer 教授以,-不飽和-酮酸酯 44 和與 ,-不飽和醛 5c 透過二級胺催化劑 17 以共價方式催化再經由 PCC 氧化劑氧化，得到掌性六員環結構產物 50，其產率為 63%，鏡像超越值有高達 97% ee。2011 年，龔教授以 ,-不飽和--酮酸酯 45 和與 ,-不飽和醛 49 也是透過二級胺催化劑 17 以共價催化方式，得到具有四個掌性中心的環己酮結構產物 51，其產率為 61%，非鏡像異構物比例為 32:1 且鏡像超越值有高達 98% ee。(圖六)22. 圖六、,-不飽和--酮酸酯透過共價催化合成掌性環己酮. 13.

(19) 1-3 研究動機從以上文獻探討中了解，不對稱 domino 催化反應是有效且快速建構六員環結構的方式。由於大多數的對掌異構物只有其中一個對人體是有活性的，假設我們拿某天然物的 (S)-form 去做生物性測試，但其實此天然物的 (R)-form 才是有生物活性的，所以我們一般會先拿外消旋混合物 (racemic mixture) 去做篩選而非拿單一 form 去做測試。所以此論文第一章主要是在研究建構環己酮方法學 (Methodology)。目前已有不少合成環己酮的文獻是透過 [4+2]連續性的二次 Michael 反應建構環己酮結構。化合物 52 的特點是可作為親核端 (nucleophile) 的 Michael donor 也可作為親電子端 (electrophile) 的 Michael acceptor。但以 52 為起始物結構的 [4+2] 合環反應目前只有 R1 = OR 的 ,- 不飽和 -- 酮酸酯 (,-unsaturated--ketoester) 被發表過，所以我們首創以 -不飽和的 1,3-雙酮 (,-unsaturated 1,3-diketones) 作為 [4+2] 合環反應之 [4+2]-starter。(圖七). 圖七、以化合物 52 為 [4+2]-Starter 的 domino 合環反應示意圖. 14.

(20) 參考文獻 1.. Turks, M.; Murcia, M. C.; Scopelliti, R.; Vogel, P. Org. Lett. 2004, 6, 3031.. 2.. Arjona, O.; Menchaca, R.; Plumet, J. Org. Lett. 2000, 3, 107.. 3.. (a) Bencivenni, G.; Wu, L.-Y.; Mazzanti, A.; Giannichi, B.; Pesciaioli, F.; Song,. M.-P.; Bartoli, G.; Melchiorre, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7200; (b) Wang, L.-L.; Peng, L.; Bai, J.-F.; Jia, L.-N.; Luo, X.-Y.; Huang, Q.-C.; Xu, X.-Y.; Wang, L.-X. Chemical Communications 2011, 47, 5593; (c) Wei, Q.; Gong, L.-Z. Org. Lett. 2010, 12, 1008. 4.. Lan, Y.-B.; Zhao, H.; Liu, Z.-M.; Liu, G.-G.; Tao, J.-C.; Wang, X.-W. Org. Lett.. 2011, 13, 4866. 5.. Schneider, C.; Reese, O. Chem. Eur. J. 2002, 8, 2585.. 6.. Grubbs, R. H.; Miller, S. J.; Fu, G. C. Acc. Chem. Res. 1995, 28, 446.. 7.. (a) Pellissier, H. Chem. Rev. 2012, 113, 442; (b) Tietze, L. F. Chem. Rev. 1996,. 96, 115. 8.. Enders, D.; Grondal, C.; Hüttl, M. R. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1570.. 9.. Bui, T.; Barbas Iii, C. F. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6951.. 10. Huang, Y.; Walji, A. M.; Larsen, C. H.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15051. 11. Yang, J. W.; Hechavarria Fonseca, M. T.; List, B. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15036. 12. Carlone, A.; Cabrera, S.; Marigo, M.; Jørgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1101. 13. Enders, D.; Hüttl, M. R. M.; Grondal, C.; Raabe, G. Nature 2006, 441. 14. Ramachary, D. B.; Reddy, Y. V.; Prakash, B. V. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 719. 15. Silvanus, A. C.; Groombridge, B. J.; Andrews, B. I.; Kociok-Köhn, G.; Carbery, D. R. J. Org. Chem. 2010, 75, 7491. 15.

(21) 16. De Fusco, C.; Lattanzi, A. Eur. J. Org. Chem. 2011, 2011, 3728. 17. Li, X.-m.; Wang, B.; Zhang, J.-m.; Yan, M. Org. Lett. 2010, 13, 374. 18. Halland, N.; Aburel, P. S.; Jørgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1272. 19. Zhou, R.; Wang, J.; Tian, J.; He, Z. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 773. 20. Hoashi, Y.; Yabuta, T.; Takemoto, Y. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9185. 21. He, P.; Liu, X.; Shi, J.; Lin, L.; Feng, X. Org. Lett. 2011, 13, 936. 22. (a) McGarraugh, P. G.; Jones, J. H.; Brenner-Moyer, S. E. J. Org. Chem. 2011, 76, 6309; (b) Zhu, M.-K.; Wei, Q.; Gong, L.-Z. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1281.. 16.

(22) 第二章利用有機不對稱催化連續性的二次 Michael 加成反應合成掌性的環己酮骨架之衍生物 2-1 前言在自然界中,許多生物活性分子是掌性 (chiral) 的，包含天然存在的氨基酸及糖類。對掌性分子為互為鏡像且不能重疊之化合物，例如我們的左右手互為鏡像，但卻無法重疊。一個碳原子連結四個不同取代基時，此碳原子及描述為”對掌中心” (chiral center)；然而幾乎所有的對掌異構物都含有對掌中心，換言之，含有對掌中心的分子大都為對掌異構物 (enantiomers) 。對掌異構物具有相同的物理及化學性質，而他們對平面偏極光偏轉的方向不同，當平面偏極光通過等量的 R 型及 S 型對掌異構物時，理論上偏轉的角度相同但方向卻完全相反。能使平面偏極光偏極面轉動者又稱為光學活性化合物。掌性分子也在人體中扮演非常重要的角色，具立體中心之藥物的鏡像異構物可能會呈現出截然不同的藥物活性。單一光學活性藥物的副作用通常會比非光學活性(racemic mixture) 藥物低。其中著名的鎮定劑沙利竇邁 (thalidomide) 是消旋藥物的例證， (R)-沙利竇邁用於孕婦身上有助於減少噁心嘔吐的症狀，但 (S)沙利竇邁卻具有毒性，孕婦服用後有造成畸形胎甚至基因突變等副作用 (圖十五)1。. 圖十五、掌性藥物 (R) 與 (S)-沙利竇邁的結構 17.

(23) 由上述的例子可以了解到單一掌性化合物對人體的影響，因此許多化學家早已致力於合成掌性分子的研究，以至於不對稱合成目前在藥物合成和天然物全合成中都佔有十分重要的地位。然而現在最完善的不對稱合成技術，要屬存在於生物體內的酶。能否實現像酶一樣高效的催化體系，是對人類智慧的挑戰。如何控制掌性的方法主要分為兩大類: 手性拆分 (chiral resolution) 及不對稱合成 (symmetric synthesis)，而不對稱合成分成三類，在掌性催化劑上目前可使用的有金屬配基 (metal-ligand catalysts) 、生物催化 (biocatalysts) 和有機催化劑 (organocatalysts) (圖十六)。不對稱催化發展初期以金屬催化為主。早期，Noyori 教授與 Sharpless 教授在金屬錯合物催化反應的貢獻使得過度金屬催化風靡一時，此外，Sharpless 教授在 2001 年更獲得了諾貝爾獎的肯定。到了 2000 左右，有一群化學家則是利用由生物體分離出的天然掌性酵素分子作為催化劑，憑藉其具有高度專一的特性，應用在有機不對稱催化上。由於地球暖化的問題日漸嚴重，而引發化學家對於綠色化學的重視，相較於前兩類催化劑，以有機小分子作為的催化劑擁有耐受性強、低毒性、合成方便、便宜…等優點，於是許多化學家紛紛投入此領域的研究，而有機催化劑主要分又為兩類 L-脯胺酸 (L-proline) 及其衍生物與金雞鈉鹼 (Cinchona alkaloids) 及其衍生物 2。. 圖十六、製備鏡像純化合物 (enantiopure compounds) 的策略 18.

(24) 參考 MacMillan 教授於 2008 年發表在 Nature 期刊的文獻中可得知，不對稱催化的歷史發展，以 2000 年為分水嶺，在 2000 之前主要是使用金屬催化劑，而 2000 年後有機催化劑則開始蓬勃發展 (圖十七)3 。而金雞鈉鹼 (Cinchona alkaloids) 類型的有機不對稱催化劑是本章的重點。近年來已有許多文獻發表，在後面章節中會詳細介紹此類型催化劑。. 圖十七、有機催化文獻發表與年份關係圖(摘錄自ISI Web of Knowledge in May 2008 for the keyword organocatalysis and its derivatives). 2-2 有機不對稱催化反應形式有機不對稱反應是透過建構鏡像異構物之碳-碳、碳-氧、碳-氮、碳-硫、碳磷、碳-鹵素鍵結，而得到一個或一個以上具有光學高光學純度之碳掌性中心 (chiral center) 。而不對稱催化反應又可分為共價催化 (convalent catalysis) 與非共價催化 (non-convalent catalysis)。其中，共價催化分為四種形式：烯胺催化 (enamine catalysis)、亞銨離子催化 (iminium-ion catalyst)、雙烯胺催化 (dienamine 19.

(25) catalysis)、SOMO-烯胺催化 (singly occupied molecular orbital-enamine catalyst)。而非共價催化則分為單氫鍵催化 (single hydrogen-bonding catalysis) 及雙氫鍵催化 (double hydrogen-bonding catalysis) 兩種4。(圖十八). 圖十八、有機化形式. 2-2-1 共價催化及其歷史共價催化是指反應機構中，有機催化劑的胺基與反應物形成共價鍵結，而產生烯胺或亞銨離子的過渡態，再分別與親電子試劑 (electrophile) 或親核試劑 (nucleophile) 進行反應，以下是四個共價形式的催化機構示意圖5。. (1) Enamine Catalysis. 20.

(26) (2) Iminium-ion Catalysis. (3) Dienamine Catalysis. (4) SOMO-emamine catalysis. 有機不對稱催化劑與金屬催化劑相較下是屬於小分子形式的催化劑。而早期是以胺基酸為主，最早利用 L-脯胺酸 26 催化烯胺 (enamine) 反應合成具掌性結構的分子是 Wiechert 教授6與 Hajos 教授7使用相同起始物 70 透過 L-脯胺酸在不同條件下進行 Aldol 反應分別得到產率 83% 及鏡像超越值 71% ee的產物 71 和產率高達 100% 及鏡像超越值 93% ee 的產物 72 (式十四)。. 21.

(27) 式十四、早期 L-脯胺酸催化. 2000 年 List 教授使用 L-脯胺酸 26 進行不對稱催化分子間 Aldol 反應，蔣丙酮與各種不同取代的醛類分子進行 Aldol 反應所得到產物的產率及鏡像選擇性上都有很好的表現。以丙酮 73 與異丁醛 74 做起始物，透過 L-脯胺酸 26 (30 mol%) 條件下進行不對稱 Aldol 反應，其得到產物 75 之產率高達 97%，鏡像超越值也高達 96% ee (式十五)8。除了應用在 Aldol 反應外，此催化效果應用於 Micheal 加成、Mannich 等反應上亦有不錯的效果，也因此重新開啟學者們對此領域熱烈研究的大門。. 式十五、以 L-脯胺酸催化分子間 Aldol 反應. 22.

(28) 2-2-2 非共價催化及其歷史除了共價催化外，還有另一類重要的催化形式，他的起始物與催化劑間並沒有共價鍵的生成，僅利用氫鍵的吸引力進行催化的方式，稱作非共價催化。氫鍵催化反應可分為單氫鍵的不忍斯特酸 (Bronsted acid)、雙氫鍵的尿素 (urea) 及硫尿素 (thiourea) 衍生物催化劑、雙官能基的金雞納樹生物鹼 (cinchona alkaloid)。其中尿素及硫尿素的氫鍵催化方式應用甚廣。起初，Curran 教授在 1994 年發表使用尿素 (urea) 硫尿素 (thiourea) 類型的催化劑進行 claisen 重排反應 (式十六) 的文獻9，利用尿素或硫尿素催化劑催化起始物 76 進行 claisen 重排反應得到產物 78 當加入催化劑 76a 或 76b 時，尿素或硫尿素部分可與起始物 77 中的氧原子產生氫鍵，以降低氧的最低為共用空價軌域 (LUMO) 能量，誘導電子共振以產生反應，且隨著催化劑當量的增加，其反應速率亦會隨之增長。在催化劑的設計概念中，在硫尿素旁的苯環上引入三氟甲基可增加其拉電子的能力，而設計長鏈狀官能基團主要是為了增加催化劑在有機溶劑中的溶解度。. 式十六、以雙氫鍵形式催化不對稱 Claisen 重排反應. 23.

(29) 2003 年，Takemoto 教授設計出硫尿素與三級胺之雙官能基的催化劑 46，以丙二酸二乙酯 (diethyl malonate) 29b 和硝基苯乙烯 (-nitrostyrene) 16 為起始物應用在 Micheal 加成反應上 (式十七)，可得到產率 86%，鏡像超越值 93% ee 的產物 79b。常見的硫尿素催化劑同時具有酸或鹼的官能基團，除了可利用硫尿素提供雙氫鍵的活化模式外，也可利用酸或鹼官能基的催化效果。Takemoto 教授推測的反應過渡態 (圖十七)，認為催化劑硫尿素的部分可與硝基苯乙烯 16 的硝基形成氫鍵，而三級胺的部分可與丙二酸二乙酯 29b 的烯醇形式產生氫鍵，由此推斷的過渡可得知此雙官能基可有效地控制兩個反應物的空間排列，也因此得到很好的鏡像選擇性10。. 式十七、以雙官能基催化不對稱 Micheal 加成反應. 圖十七、Takemoto 教授推測的 Michael 加成反應的過渡態 24.

(30) 2005 年，王教授使用硫尿素與三級胺製備雙官能基催化劑 80，將連接雙官能基的分子改成聯二苯膦 (binapthyl-derived) 衍生物，將 2,4- 戊二酮 (pentane-2,4-dione) 29c 及硝基苯乙烯 16 做為起始物，進行 Michael 加成反應，得到產物 79c，產率為 95%，鏡像超越值為 97% ee，催化劑中的硫尿素部分能提供氫鍵，而三級胺當作路易士鹼，可活化 2,4-戊二酮 29c 形成烯醇化物 (enolate)，經由雙官能基催化劑活化起始物，其反應性及鏡像選擇性皆極佳。(式十八)11. 式十八、以雙官能基催化劑 80 催化不對稱 Michael 加成反應. 同年，Connon 教授發表一系列有別於硫尿素衍生物的催化劑，以金雞鈉鹼與硫尿素結合的有機催化劑，可應用於 Micheal 加成反應上，篩選後得到最佳化的催化劑為 9-epi-DHQT 81 (圖十八)12，作者推測此催化劑具有多功能的特色： (1) 金雞鈉鹼的三級胺可做為路易士鹼 (Lewis base) 用來活化親核試劑；(2) 硫尿素部分所提供的氫鍵效應可活化親電子試劑；(3) C9為可控制位向的立體中心； (4) 在硫尿素的芳香環上引入拉電子基三氟甲基，使硫醯胺 (thioamide) 的酸性提升而更具提供氫鍵的能力。 25.

(31) 圖十八、金雞鈉鹼與硫尿素結合之有機催化劑. 將丙二酸二甲基和 -硝基苯乙烯做起使物，透過 9-epi-DHQT 81 (20 mol%) 的三級胺活化起始物 29a 形成烯醇化物 (enolate)，而硫尿素的部分提供雙氫鍵，使得起始物 16 更具親電性質，促使烯醇化物的2號碳攻打到 16 進行不對稱 Michael 加成反應得到掌性產物 79a 且鏡像超越值可高達 99% ee。 (式十九)12. 式十九、以金雞鈉鹼與硫尿素結合之催化劑進行不對稱 Michael 加成反應. 26.

(32) 2-2-3 金雞鈉鹼 (Cinchona alkaloids) 催化劑介紹金雞鈉鹼是從數種金雞鈉樹 (cinchona) 樹皮分跟離出的天然物。金雞鈉樹生長在非洲、拉丁美洲和印度尼西亞等熱帶區域。著名的金雞鈉鹼結構有奎寧 (quinine) 33 、奎寧丁 (quinidine) 83 、辛可寧丁 (cinchonidine) 82 、辛可寧 (cinchonine) 84 四種 (圖十九)。在十七世紀初金雞鈉鹼第一次被帶到歐洲後，被發現具有治療瘧疾的療效，此後的三百年金雞鈉鹼在醫學用藥上就佔了舉足輕重的角色。奎寧主要有抗癌、止痛的功效，而奎寧丁可做為肌肉鬆弛劑及抗心律失常的藥物。金雞鈉鹼類型之催化劑有幾個重要的特色：(1) 其結構含有喹啉酮 (quinolone) 及喹核碱 (quinuclidine) 兩種環，而這兩種環具有如剛性般掌性結構，使其具有鏡像選擇性；(2) 羥基上的碳與隔壁喹核碱上的碳，此碳-碳為單鍵可旋轉，因此創造動態的環境使反應中幾個不同類型的過渡態穩定構型；(3) 喹核碱之三級胺可做為路易士鹼以活化親核試劑；(4) 喹啉酮為平面芳香環，可提供電子給缺電子的化合物以形成多電子-缺電子之錯合物。(圖二十). 圖十九、金雞鈉鹼催化劑. 27.

(33) 圖二十、金雞鈉鹼及其衍生物之活化位置. 金雞鈉鹼催化劑至今已有很多類型的衍生物被開發。有 9 號碳上的修飾、喹啉酮平面芳香環上的修飾及喹核碱之三級胺的修飾等等。在 9 號碳上若接羥基 (OH group) 可提供單氫鍵效應，接氧或硫尿素可提供雙氫鍵效應 (在 2-2-3 節中的最後一個例子有提到)，但若是一級胺 (NH2 group) 除了也有提供氫鍵功能外則還可以進行烯胺催化、亞銨離子催化及雙烯胺催化等反應；在喹啉酮平面芳香環上的修飾是較少見的，可藉由改變喹啉酮之 6 號碳上接不同基團改變其立體障礙性質。這些金雞鈉鹼類型之催化劑在此節中會有詳細討論。早在 1981 年 Wynberg 教授已發表將未經修飾的金雞鈉鹼催化劑辛可寧丁 86 (1 mol%) 在化合物 85 的烯醇 (Thiols) 上做不對稱共軛加成反應。其接在 9 號碳上的羥基可與起始物 84 羰基的氧產生氫鍵鍵結，使其 位的碳更具 28.

(34) 親電子性質，而鹼性喹核碱上的氮可活化親核基，進行共軛加成得到產物 87 (式二十)13。. 式二十、辛可寧丁 (cinchonidine) 催化烯醇加成反應. 1984年 Graboswski 教授發表 N-alkyl 金雞鈉鹼的相轉移催化劑 89 可催化二氫茚酮 (indanone) 88 的 Michael 加成得到高產率 95% 及高鏡像超越值 99% ee 的烷基化產物 90。(式二十一)14. 29.

(35) 式二十一、以金雞鈉鹼的相轉移催化劑進行Michael 加成反應. 1995 年 Brunner 教授將金雞鈉鹼催化劑的羥基藉由 Mitsunobu 反應成功地將立體中心轉成一級胺得到催化劑 9415。2008 年呂教授將環己酮形式的起始物 91 和乙烯碸 (vinyl sulfone) 92 在一級胺催化劑催化下可得很好的鏡像超越值 Michael 加成產物 93，這是第一次使用金雞鈉鹼一級胺催化劑在環己酮上進行 Michael 加成反應的例子 (式二十二)16。. 式二十二、金雞鈉鹼一級胺催化劑 94 下進行 Michael 加成反應 30.

(36) 2006 年，李教授發表使用修飾過的奎寧丁催化劑 95 對烯基酮酸酯 (alkenyl -ketoesters) 97 與硝基甲烷 (nitromethane) 進行 nitroaldol 反應生成新的碳-碳鍵結得到產物 98，其鏡像超越值為 70~97% ee ，文中有提到在 9 號碳上做修飾可調控反應的鏡像超越值。(表七)17. 表七、將硝基甲烷透過 Nitroaldol 加成到 -酮酸酯上. 除了在金雞鈉鹼 9 號碳做修飾的探討外，2013 年，Cho 教授發表了之前鮮少在喹啉酮芳香環的 6 號碳上做修飾的討論，文獻以 α,β- 不飽和酮 (α,β-unsaturated ketones) 99 和具有α-酮酸酯取代的吡咯 100 做為起始物，經由在喹啉酮芳香環的 6 號碳上做過修飾的金雞鈉鹼一級胺催化劑 101c 可得到產率高達 92% 且有不錯的鏡像超越值 90-93% ee 之產物 102 (式二十三)，文獻中 31.

(37) 在篩選鏡像超越值的條件時有提到在喹啉酮芳香環的 6 號碳上做修飾，探討此取代基立體障礙對鏡像超越值的影響。催化劑 101a 之喹啉酮芳香環的 6 號碳上為羥基取代時，其產率為 33%，鏡像超越值為 74% ee；催化劑 101b 之喹啉酮芳香環的 6 號碳上為甲氧基取代時，其產率為 70%，鏡像超越值為 84% ee；催化劑 101c 之喹啉酮芳香環的 6 號碳上為新戊氧基取代時，其產率為 78%，鏡像超越值為 87% ee。由以上現象看來，當催化劑之喹啉酮芳香環的 6 號碳上取代基立體障礙越大，其產率及鏡像超越值都有逐漸提升趨勢 (表八)18。. 式二十三、以金雞納鹼一級胺催化 cascade aza-Michael-Aldol 反應. 32.

(38) 表八、金雞納鹼一級胺催化劑之喹啉酮芳香環的 6 號碳上取代基立體障礙對反應效率的影響. 2-3 研究動機有了以上的概念及在第一章中介紹的以不對稱催化合成環己酮文獻整理 (1-2)，且第一章在合成方面已有不錯的結果，且反應的非鏡像超越值大於 99% 可以說只有一個環己酮產物，所以接下來想引入不對稱的概念，期望得到更有價值的高鏡像超越值的掌性環己酮產物，我們目標是以 ,β-不飽和的 1,3-雙酮 (,β-unsaturated 1,3-diketones) 起始物之 2 號碳做為 Michael 提供者去攻打亞烷基丙二腈 (alkylidenemalononitriles) 起始物後，再回打到 ,β-unsaturated 1,3-diketones 的不飽和雙鍵末端，透過掌性催化劑控制反應建構具多官能基之六員環掌性產物。. 33.

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