ZBRK1直接抑制基質金屬蛋白酵素-9(MMP9)表現而扮演子宮頸癌轉移抑制者角色

成大研發快訊 - 文摘 成大研發快訊 第二十卷 第十期 - 2011年十二月二十三日 [ http://research.ncku.edu.tw/re/articles/c/20111223/3.html ]

ZBRK1

直接抑制基質金屬蛋白酵素-9(MMP9)表現而扮

演子宮頸癌轉移抑制者角色

王育民

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、林麗芳

國立成功大學生物科學與科技學院生物訊息傳遞研究所 [email protected] Cancer Research 2010, 1;70(1):192-201

癌

轉移是造成癌症病人死亡最大的原因。 雖然大致上已知其係由數種參與在癌細 胞與宿主細胞間聯結作用的蛋白表現的轉換所造成，但是詳細關於基因調控如何參與 在這種癌細胞轉移與侵入間轉換的分子機轉仍不清楚，其中的問題包括:負向控制癌細 胞轉移/侵入的轉錄因子，如何控制癌細胞使其開始具有轉移能力的機制研究。 過去利用已知參與在抑癌作用的BRCA1蛋白質透過酵母菌雙雜合系統找尋其交互作用 蛋白時，發現一具有KRAB功能區的鋅手指蛋白可以與BRCA1有交互作用產生，因此 將此新穎蛋白命名為帶有KRAB功能區且能與BRCA1有交互作用的鋅手指蛋白質(簡稱為 ZBRK1)，並且進 一步地研究發現到BRCA1與KRAB交互作用蛋白-1(KAP1)都可以透過ZBRK1而影響DNA損害反應作用的基 因表現。先前已知的報導指出ZBRK1可以受到CtIP/BRCA1複合體作用而抑制血管新生因子angiopoietin-1 (ANG1)的表現，此一發現也同時顯示出ZBRK1可能具有腫瘤抑制者角色，不過ZBRK1還有透過其他路徑 扮演腫瘤抑制者角色則仍未被解答過，例如癌症形成的癌轉移過程。 我們的最新研究結果發現，在與正常子宮頸組織比較下，ZBRK1表現降低的情形與子宮頸癌細胞株的高度 癌化有正相關性。而在子宮頸癌細胞反向增加ZBRK1表現時，則呈現抑制該細胞株的增生現象。因此我們 認為ZBRK1表現量降低會促使癌細胞容易增長，同時我們也藉由體內及體外實驗來證實ZBRK1確實具備抑 癌因子的功能。 有趣的是，當我們進一步利用全基因型表現分析，來找出ZBRK1可以透過哪些基因來影響 癌細胞生長時，意外地發現到當ZBRK1表現增加時，會抑制一群可促進癌細胞移動的基因表現。更進一步 地，在子宮頸癌細胞中增加ZBRK1表現，除了會抑制該癌細胞的移動外，也抑制住一個促進細胞移動的重 要基因-MMP9的表達。同時，過去研究結果對MMP9的基因調控往往較著重於正向調控因子的分析，因此 這個意外發現成為第一個直接證明ZBRK1為控制MMP9基因表達的負向因子。當然我們也利用臨床病人檢 體來驗證我們的分子作用機轉的存在可能性。總結而言，這些研究結果顯示ZBRK1的失去對子宮頸癌的演 變過程扮演一定重要功能性，尤其是透過調控一些參與細胞移動的重要基因而影響的癌轉移部分。 摘要本論文之重要發現： (A)ZBRK1的增加會抑制癌細胞的生長，而被證實具有抑癌因子的功能、 (B) 透 過系統分析方式，而首次發現ZBRK1參與在癌細胞的轉移與侵入過程中、 (C) ZBRK1可以透過與MMP9基 因啟動區的直接結合，而抑制該基因表達並抑制細胞轉移。這些重要結果顯示，ZBRK1有潛力成為一個臨 床治療的標的基因，尤其是應用於控制癌細胞生長與轉移方面。 1 of 1