亞柏杉注射劑
(Abraxane for Injectable Suspension) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書 -藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Abraxane 成分 paclitaxel
建議者 賽基有限公司
藥品許可證持有商 賽基有限公司
含量規格劑型 100 mg / vial
主管機關許可適應症 Abraxane 合併 gemcitabine，做為轉移性胰臟癌患者之第一線治療 建 議 健 保 給 付 之 適 應
症內容
Abraxane 合併 gemcitabine，做為轉移性胰臟癌患者之第一線治療
建議健保給付條件 ■無
□有，
建議療程 28 天治療週期內，第 1、8 及第 15 天給藥 125 mg/m2 因此換算成每日劑量：13.4 mg/m2
125 mg/m2 x 3/28 = 13.4 mg/m2 建 議 者 自 評 是 否 屬 突
破創新新藥
□突破創新新藥
■非突破創新新藥 健 保 是 否 還 有 給 付 其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
賽基有限公司建議Abraxane 合併 gemcitabine 做為轉移性胰臟癌患者之第一線治 療。一、 參考品： tegafur/gimeracil/oteracil potassium（TS-1）複方製劑之治療地位與本品相近，
或可作為本品之核價參考品，惟該複方製劑為口服製劑，與本品注射劑臨床治療方式差異 較大，需審慎考量。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：請參見表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）： 相對療效：
主要的療效評估依據是基於一個隨機、開放之多中心研究(CA046)。此試驗納入 861 位先 前未治療及其KPS ≥70.1 之轉移性胰臟癌病患，隨機分佈至 paclitaxel albumin plus
gemcitabine (n=431) or gemcitabine alone (n=430)組。藥物劑量：28 天療程中，第一、八及 第十五天，注射paclitaxel albumin 125mg/m2 及 gemcitabine 1000mg/m2；gemcitabine 組是 在28 天療程中，第一、八及第十五天，注射 gemcitabine 1000mg/m2，治療持續到疾病進 展或發生不可接受的毒性。主要療效指標為整體存活期(overall survival, OS)及無惡化存活 期(progression free survival, PFS)。
在ITT 治療群組，整體存活期（OS）在 paclitaxel albumin plus gemcitabine 組相較於 gemcitabine alone 組有統計顯著之 1.8 個月的改善(8.5 versus 6.7 months) [HR] 0.72, 95%
[CI]: 0.62 to 0.83, p<0.001)。除了年齡 75 歲以上及 CA19-9 基礎值正常之二個次族群於二 治療組未顯示具統計顯著之差異外，多數次群組的治療效果也偏好paclitaxel albumin plus gemcitabine 組。次要療效指標中位無惡化存活期（PFS）在 paclitaxel albumin plus
gemcitabine 組相較於 gemcitabine 單獨治療組延長了 1.8 個月(5.5 versus 3.7 months
respectively, HR 0.69 [95% CI: 0.58 to 0.82 p<0.001])。PFS 的治療結果除了≥75 歲的病患，
一致偏好paclitaxel albumin plus gemcitabine 組。
試驗中75 歲以上病患發生嚴重不良反應及不良反應的比率較高，停藥的發生率亦較高，
pERC 會中曾針對≥75 歲病患是否適宜接受 nab-paclitaxel plus gemcitabine 進行討論，最終 結論不限制治療。
KPS 70 to 80 的次群組病患大約佔 ITT 人數的 40％，其中接受 paclitaxel albumin plus gemcitabine 者（N = 179）相較於接受 gemcitabine alone 者 (n=161)之中位整體存活期分別 為7.6 個月與 4.3 個月(HR 0.68 [95% CI: 0.56 to 0.82], p<0.0001)。NICE 委員會認為，基於 生物性和臨床上的合理性，以及次群組療效證據的強度，無法排除Karnofsky 體能狀態在 90 或 100 之病患在此議題之考量，因此無法做出 nab-paclitaxel plus gemcitabine 在
Karnofsky 體能狀態(Karnofsky performance status)在 70 或 80 之轉移性胰臟癌病患次群組 的的建議。
試驗期間未收集生活品質相關資料，因此無法評估藥物毒性和不良事件是否可能抵消生存 的效益。
相對安全性：
nab-paclitaxel 治療相關的不良事件，包括嗜中性白血球低下、疲勞、週邊神經病變、骨髓 毒性、敗血症、肺炎血小板減少、關節痛、肌痛、胃腸道疾病和貧血等均有較高的發生率。
樞紐試驗中，因不良事件導致死亡的病患在二個治療組均約4％，敗血症和肺炎是paclitaxel albumin plus gemcitabine 組死亡的常見原因。
在全球約182,439 位病患已暴露於 nab-paclitaxel 藥品治療之下的近期定期安全性更新報告 顯示：nab-paclitaxel 藥品有包括骨髓抑制、神經毒性、胃腸道事件、肌痛和關節痛、過敏 反應、顱神經麻痺、心臟毒性、Stevens-Johnson 症候群及毒性表皮溶解症(toxic epidermal necrolysis)等持續發現的風險。
PBAC 認為臨床試驗數據可充分支持 nab-paclitaxel plus gemcitabine 在療效方面優於 gemcitabine monotherapy，但在相對安全性上則無充分支持。SMC 則認為 paclitaxel albumin
plus gemcitabine 治療導致之不良事件一般而言可以減少劑量，延遲或停止治療及/或施予 支持療法進行管理。
四、 醫療倫理：無相關資料可供參考。
五、 成本效益：廠商分析結果顯示，nab-paclitaxel, gemcitabine 合併治療與 gemcitabine 單 一治療及cisplatin, gemcitabine 合併治療相比，ICER 值分別約為新台幣 300 萬元/QALY 及 新台幣600 萬元/QALY。查驗中心認為廠商報告雖有幾項疑義(詳內文)，但整體而言可堪 參考。
六、 財務衝擊：廠商認為本品與gemcitabine 合併使用，將取代其他轉移性胰臟癌病人的 第一線治療組合，包括gemcitabine 單一治療、TS-1 單一治療、gemcitabine, TS-1 合併治 療、gemcitabine, cisplatin 合併治療、gemcitabine, erlotinib 合併治療、5-FU 等。廠商預估 本品納入給付後第一年至第五年間約有100 人至 500 人接受本品治療，藥費約為 2,600 萬 元至近2.3 億元，若考量本品納入給付後各種藥品組合改變所產生的整體藥費影響，預估 第一年至第五年間藥費約2,800 萬元至 2.3 億元，若再考慮其他衍生醫療費用（如注射費 及藥事費等），則預估本品納入健保給付後將為健保帶來約2,800 萬至 2.4 億元的醫療支出。
查驗中心認為廠商之財務影響分析應為低估，假設第一線治療後約有50%仍持續惡化而須 本品治療，則接受本品治療的人數在第五年時可能較廠商預估增加近百人，本品之第一年 至第五年藥費預估約為3,500 萬元至 3.5 億元，若考量本品納入給付後各種藥品組合改變 所產生的整體藥費影響，則預估第一年至第五年間將為健保帶來約3,800 萬元至 3.6 億元 的藥費支出，若再考慮其他衍生的醫療費用（如注射費及藥事費等），則預估本品納入健 保給付後將為健保帶來約3,800 萬至 3.7 億元的醫療支出。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1
商品名 Abraxane TS-1
主成分/含量 Paclitaxel 100 mg / vial
tegafur 20mg gimeracil 5.8mg oteracil potassium 19.6 劑型/包裝 凍晶注射劑/ 100 mg 膠囊/ 20mg, 25mg WHO/ATC 碼 L01CD01 L01BC53 主管機關許可
適應症
Abraxane 合併
gemcitabine，做為轉移 性胰臟癌患者之第一線 治療
胃癌術後輔助性化療，用於罹患TNM STAGE II (排除 TI)，IIIA 或 IIIB 胃癌且 接受過胃癌根除性手術的成年患者。治療 無法切除的晚期胃癌。適用於治療局部晚 期或轉移性胰臟癌病人。
健保給付條件 審議中 適用於治療局部晚期或轉移性胰臟癌病
人。
健保給付價 審議中 20 mg: 193 元; 25 mg: 217 元 仿單建議劑量
與用法
28 天治療週期內，第 1、
8 及第 15 天給藥 125 mg/m2
依據體表面積之成人初始劑量，一般劑量 80-120mg/天。
療程 28 天 給藥28 天，停藥 14 天 每療程
花費
審議中 每42 天療程 32,424 元†
參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗
（head-to-head comparison）
具間接比較
（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量最多的藥 品
目前臨床治療指引建議的首選
其他考量因素，請說明：治療地位相同
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
†依體表面積 1.6 m2進行計算。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
PBAC（澳洲） 2014 年 3 月
僅給付用於轉移性胰臟癌(Stage IV)病患之一線治療。適用的病 患群體為ECOG 小於 2，且先前未曾接受過 PBS 給付之治療的 病患，治療必須與gemcitabine 合併使用。治療至疾病惡化即終 止，不能用於輔助治療。總投藥四個週期。
建議病患最大身體表面積2.2 平方米（相當於 120 公斤）的最大 劑量為275 mg。
在是否可能有浪費方面的考量，由於 nab-paclitaxel 有 100mg 小 瓶裝，PBAC 建議只給付 100 mg vial 包裝之 nab-paclitaxel。
CADTH/pCODR
（加拿大）
2014 年 9 月
關鍵樞紐試驗中雖排除局部晚期胰臟癌病患，但pERC 認為局 部晚期不可切除或轉移性胰臟癌的典型治療很類似，最終結論 治療不限定於轉移性胰臟癌病患，同意給付nabpaclitaxel (Abraxane) plus gemcitabine 作為局部晚期不可切除或轉移性胰 臟癌的一線治療，但pCODR 建議須待 nab-paclitaxel, gemcitabine 合併療法的成本效益改善至可接受的程度後，才給付於日常體 能狀態介於Kanosky 氏量表（Kanosky scale, KPS）100-70 之間 或ECOG 分數介於 0-2 分之病人。
NICE（英國） 2014 年 12 月
Nab-paclitaxel plus gemcitabine 相較於 gemcitabine alone 雖有較 佳的臨床效果，但nab-paclitaxel plus gemcitabine 與 grade 3 或 4 不良事件的發生率較高具相關性。而交錯治療比較顯示，
Nab-paclitaxel plus gemcitabine 與 gemcitabine plus capecitabine 有類似的無惡化存活期與整體存活期臨床益處，且
FOLFIRINOX 可能較 nab-paclitaxel plus gemcitabine 有更佳的臨 床效果。此外，NICE 委員認為此合併療法符合臨終條款，但其 ICER 值仍遠高於可接受的範圍，因此 NICE 不建議 Paclitaxel albumin-bound nanoparticles 併用 gemcitabine 於先前未治療之成 人轉移性胰臟癌。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2014 年 4 月併入CADTH；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【亞柏杉注射劑】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 104 年 9 月7 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。唯報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況
[1-7]胰臟癌好發於中老年人[1]，男性罹病率約為女性之2倍，在美國與西歐每 100,000人口當中，每年之發生率約為9至10例[2]。在美國，胰臟癌死亡率為全世 界之冠， 所有的癌症死亡者中有5 %是胰臟癌，它在所有癌症死亡原因排名為第 四位(僅次於肺癌、大腸直腸癌，與乳癌)，而且其發生率有增加之趨勢[2]。根據 Krain之統計，1970年美國的胰臟癌發生率較1930年增加了3倍[2]；日本同時段時 間內胰臟癌之發生率也增加了4倍之多[2]。在台灣，根據衛生福利部所發布之十 大癌症死因中，胰臟癌在男性與女性皆位居第八位，其年齡標準化死亡率分別為 每10萬人口有5.26人與3.56人，且其發生率與死亡率也有增加之趨勢[2]。
致病原因
胰臟癌之發生原因至今仍然不明[1]。根據流行病學的統計顯示：年齡增加、
抽菸、男性、慢性胰臟炎(chronic pancreatitis) 、胰臟癌家族史以及某些基因變異
(如K-ras-activating mutations, BRCA2 mutation) 是胰臟癌之確定危險因子[1]。而 有關基因的分子標記，國內學者於2013年11月發表於Gastroenterology期刊[3]，
該研究團隊利用獨創的組織工程技術結合生物及臨床資訊分析，發現人類胰臟癌 中存在一6個基因的分子標記，可以反應腫瘤幹細胞的活性並可預估胰臟癌病人 手術後的預後[3]。
實驗室檢查及診斷
一般而言，胰臟癌的確診無法單獨由實驗室檢查結果判讀[1, 2]。在胰臟癌之 各種腫瘤標記之中，以CA 19-9之敏感性及特異性較高，配合超音波檢查可以診 斷80 %以上之胰臟癌，然而這些癌症都屬於較晚期之癌症[2]。真正屬於早期及 小型之胰臟癌，不論檢查血清之CA 19-9或CEA都很少發現異常，因此早期診斷 胰臟癌仍十分困難[2]。在影像學診斷部分，腹部超音波是一種用來診斷的傳統 影像工具[2]。電腦斷層掃描則是用來評估疾病侵犯程度與是否可以切除
(resectability) 的最好方法之一[2]。其他方法包括，磁振共振(magnetic resonance
imaging
，MRI)、膽道胰管磁振造影術（magnetic resonancecholangiopancreatography，MRCP）、正子放射掃描(positron emission tomography)、內視鏡逆行性膽胰攝影(endoscopic retrograde
cholangiopancreatography
，ERCP)、胰管鏡(pancreatoscopy)、內視鏡超音波 (endoscopic ultrasound，EUS)及腫瘤標記(tumor markers)等[2]。治療
若胰臟癌尚能完全手術切除時，應以手術療法為優先[1]，但幾乎80%至90%
以上的胰臟癌，發現時都已無法手術治療，五年的存活率都低於5％ [2, 4, 5]。
研究指出，對於轉移性的胰臟癌，存活的時間中位數約為6個月[6]，只有不到3%
的病人可以存活5年以上[7]。對於胰頭部癌，手術方式較複雜，通常是採用胰十 二指腸切除術(或稱輝普氏手術Whipple's operation ) [1, 2]。如果是胰體部或尾部 癌，通常採取部分或全部胰切除術[2]。至於膽管與腸道阻塞之併發症則一般進 行繞道手術，改善生活品質[2]。近年來有許多不必開刀的方法也能用來疏通受 阻塞之膽管與腸道，包括經皮穿肝膽道引流術(percutaneous transhepatic
cholangiography and drainage，PTC-D)、內視鏡逆行性膽導引流(endoscopic retrograde biliary drainage ，ERBD)及用於膽管與腸道之可擴張金屬支架
(self-expandable metal stent) 等[2]。目前的標準治療在手術後會給予輔助性化學 治療(adjuvant chemotherapy)以及合併或不合併化學放射治療法
(chemoradiation)。至於診斷時巳無法完全切除之患者，則以5-FU 或gemcitabine 之單獨化學治療或合併化學放射治療(chemoradiation)為治療選擇[6]。而台大研究 團隊於2013年10 月發表於Lancet Oncol [8] 針對巳手術切除之胰臟癌患者，其術 後的不同輔助療法(adjuvant treatments) 之間進行療效比較，其中，比較項目包
括：gemcitabine、fluorouracil、gemcitabine 合併放射治療、fluorouracil合併放射 治療等6 種治療，作者以系統性文獻回顧及貝氏網絡統合分析進行相互間的療效 比較[8]。結果發現，化學治療合併化學放射治療對於病人的存活率沒有助益且 產生的毒性大於單獨的化學治療[8]。
Gemcitabine 為晚期胰臟癌的標準療法，其整體存活時間（overall survival，
OS）優於fluorouracil [4, 9, 10]。儘管過往研究已對多種含gemcitabine的組合療法 進行評估，但目前僅有erlotinib + gemcitabine組合療法展現出優於gemcitabine 的 存活效益，且效益幅度也不大[1, 11, 12]。Fluorouracil/leucovorin+irinotecan+
oxaliplatin（FOLFIRINOX）是一種不含gemcitabine的組合療法；在體能狀態為0 到1分的轉移性胰臟癌患者身上，近期研究已證實使用FOLFIRINOX療法時的整 體存活期中位數為11.1個月，優於gemcitabine 整體存活期中位數的6.8個月[13]。
不過，由於FOLFIRINOX 的使用會伴隨顯著的毒性反應，因此這項療法僅適用 於體能狀態良好的病人，而且必須施行嚴密的監測[14]。在台灣，erlotiniba、 oxaliplatinb和irinotecanc等藥品無使用於胰臟癌的適應症[15]。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
[15-18]paclitaxel於國內已有多項同成分藥品上市並獲健保給付，給付項目包括晚期 卵巢癌、轉移性乳癌、非小細胞肺癌、晚期卵巢癌、愛滋病相關卡波西氏肉瘤之 第二線療法等[15]，但本案申請藥品paclitaxel為結合白蛋白形式。
與本申請藥品paclitaxel同屬為Antineoplastic and Immunomodulating agents/
Antineoplastic agents/ Plant Alkaloids and other Natural products/Taxanes類別 (L01CD)，且已於健保給付的品項除本案paclitaxel(L01CD01)外，另有
docetaxel(L01CD02)，給付項目包括乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、頭頸癌、
胃腺癌。[15,16]
另查詢衛生福利部食品藥物管理署，藥品許可證暨相關資料查詢作業，於適 應症(藥品)部分以關鍵字「胰臟癌」查詢，共有12個未註銷藥品品項。另藥品之 主成分包括：fluorouracil、gemcitabine及Tegafur+gemeracil+oteracil potassium複方 口服製劑，摘要如下表。
表四與本案藥品具有相近治療地位之藥品：我國上市與健保給付狀況[15-18]
ATC 分類碼 成分名
我國許可適應症 劑型 單位含量 健保現行
給付條件
L01BC02 結腸癌、直腸癌、乳癌、胃癌、 注射劑 50mg/mL 查無給付
Fluorouracil (Fluracil injection)
胰臟癌、不可以手術之胃腸道乳 部惡性腫瘤的姑息療法
規範
L01BC05 Gemcitabine
1.非小細胞肺癌 2.胰臟癌 3.膀胱 癌 4.Gemcitabine 與paclitaxel 併 用，可使用於曾經使用過
anthracycline 之局部復發且無法 手術切除或轉移性之乳癌患者。
5.用於曾經使用含鉑類藥物 (PLATINUM-BASED)治療後復發 且間隔至少6 個月之卵巢癌，作 為第二線治療。
注射劑 或凍晶 注射劑
38 至40 mg/ml (注 射劑)，或 228mg/vial (凍晶注射 劑)
限用於晚 期或無法 手術切除 之非小細 胞肺癌及 胰臟癌病 人。
Tegafur Gimeracil oteracil potassium
(一)胃癌: 1、胃癌術後輔助性化 療,TS-1用於罹患TNM STAGE II (排除TI),IIIA或IIIB胃癌且接受過 胃癌根除性手術之成年患者。
2、TS-1適用於治療無法切除之晚 期胃癌。(二)胰臟癌:TS-1適用於治 療局部晚期或轉移性胰臟癌患 者。(三)大腸直腸癌:TS-1與 Irinotecan 合併使用於已使用含 有Oxaliplatin化學療法失敗之轉 移性大腸直腸癌患者。
膠囊劑 Tegafur 20mg，
Gimeracil 5.8mg，
oteracil potassium 19.6mg/ 20 mg
查無給付 規範
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
PBAC（澳洲） 2014 年 3 月
CADTH/pCODR（加拿大） 2014 年 9 月
NICE（英國） 2014 年 12 月
其他實證資料 SMC 2015 年 1 月
Cochrane/ Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一) PBAC（澳洲）[19]
澳洲 PBAC 在 2014 年 3 月發布對於｢PACLITAXEL-NANOPARTICLE ALBUMIN BOUND｣(Specialised Therapeutics Australia Pty Ltd)之評估報告。
PBAC 同意 Abraxane 與 gemcitabine 併用於局部晚期之無法切除或轉移之胰 臟癌的一線治療。
PBAC指出，在胰臟癌的治療劑量則為在28天治療週期內，第1、8及第15天 給藥125 mg/m2。PBAC建議病患最大身體表面積2.2平方米（相當於120公斤）的 最大劑量為275 mg。而基於與臨床試驗中3.9個月治療期具一致性，PBAC同意總 投藥四個週期。
由於澳洲衛生部(TGA)所核准的適應症僅限於轉移性疾病，因此PBAC建議
nab
-paclitaxel僅給付用於轉移性胰臟癌(Stage IV)病患之一線治療。適用的病患群 體為ECOG小於2，且先前未曾接受過PBS給付之治療的病患，治療必須與 gemcitabine合併使用。治療至疾病惡化即終止，不能用於輔助治療。在包裝是否可能有浪費方面的考量，PBAC指出，nab-paclitaxel有100mg小瓶 裝，因此應不會發生250mg瓶裝之可能浪費情形，PBAC建議只給付100 mg vial 包裝之nab-paclitaxel。
而在療效參考品的考量上，申請案中以gemcitabine monotherapy為主要比較 品，申請商認為gemcitabine monotherapy為PBS目前列出之局部晚期或轉移性胰 臟癌唯一治療。PBAC同意gemcitabine monotherapy治療為適當的比較品。但 PBAC認為FOLFIRINOX (folinic acid, fluorouracil, irinotecan and oxaliplatin)也可 以是一個潛在的比較品，但FOLFIRINOX治療方案未獲得PBS給付，且有顯著副 作用。
主要的療效評估依據是基於一個隨機、開放標籤之多中心研究(CA046)。此 試驗納入861位局部晚期無法切除或轉移的胰臟癌病患，隨機分布至
Nab
-paclitaxel+gemcitabine組或gemcitabine monotherapy組，試驗期24個月，主要 療效指標為整體存活期(overall survival, OS)及無惡化存活期(progression freesurvival, PFS)。試驗結果摘要如下表：
nab
-paclitaxel/gemcitabine n=431
Gemcitabine n=430
Absolute difference
RD
HR (95% CI) P valuea
Overall Survival ITT
Events n (%)
333/431 (77) 359/430 (83) 6
Censored n (%)
98/431 (23) 71/430 (17) 6
Median, months (95% CI)
8.5 (7.89, 9.53)
6.7 (6.01, 7.23)
1.8 0.72 (0.617, 0.835)
<0.001
75th Percentile
14.8 (13.6, 15.7)
11.4 (10.1, 12.6)
3.4
Updated ITT Events n (%)
380/431 (88) 394/430 (92) 4
Median, months (95% CI)
8.7 6.6 2.1 0.72
(0.620, 0.825)
<0.0001
Progression free Survival ITT
Events n (%)
277/431 (64) 265/430 (62) 2
Censored n (%)
154/431 (36) 165/430 (38) 2
Median, months (95% CI)
5.5 (4.47, 5.95) 3.7 (3.61, 4.04) 2.2 0.69(0.581, 0.821)
<0.001
PBAC表示該試驗品質良好，整體存活期及無惡化存活期的數據也充足。在 3.9個月的試驗期間，ITT治療群組之整體存活期（OS），在paclitaxel albumin plus gemcitabine組相較於gemcitabine alone組，有統計顯著之1.8個月的改善。更新的 數據更顯示整體存活期（OS）達到2.1個月的改善(8.7 vs. 6.6 months)。
但試驗期間未收集生活品質相關資料，因此無法評估藥物毒性和不良事件是否可
能抵消生存的效益。
相對安全性方面，PBAC認為nab-paclitaxel有不同於gemcitabine的安全性，3 級治療相關的不良事件，包括嗜中性白血球低下，疲勞，週邊神經病變，血小板 減少和貧血等有較高的發生率（≥10％的差異）。因不良事件導致死亡的病患在 二個治療組則無差異。
最近一次的定期安全性更新報告顯示全球約有182,439位病患已暴露於 nab-paclitaxel藥品治療之下。PBAC注意到有包括骨髓抑制、神經毒性、胃腸道 事件、肌痛和關節痛、過敏反應、顱神經麻痺、心臟毒性、Stevens-Johnson症候 群及毒性表皮溶解症(toxic epidermal necrolysis)等持續發現的風險。
PBAC 認為臨床試驗數據可充分支持 nab-paclitaxel plus gemcitabine 在療效方 面優於gemcitabine monotherapy，但在相對安全性上則無充分支持。
(二) CADTH
/pCODR（加拿大） [20]
加拿大pCODR 在 2014 年 9 月發布對於 Nab-paclitaxel(Abraxane)用於胰臟癌 的評估報告。
pCODR的專家審議委員會（PERC）基於其令人滿意的整體淨臨床獲益，包 括對於病患價值和可控管的毒性，同意給付nabpaclitaxel (Abraxane) plus
gemcitabine作為局部晚期不可切除或轉移性胰臟癌的一線治療。病患健康狀況 KPS 100-70（或ECOG PS 0-2）為符合可接受的成本效益。
有關局部晚期不可切除或轉移性胰臟癌的相關疾病負擔，pERC表示病患於 確診後病情常快速惡化且很快死亡，而病患因為需顯著的對症療法及支持治療以 控制症狀，並穩定或改善生活品質，因此也面臨疾病治療的高負擔。pERC指出，
局部晚期不可切除或轉移性胰臟癌的典型治療很類似，年輕及沒有共病的適合病 患，可以更密集的使用三藥併用療法--FOLFIRINOX處理。但FOLFIRINOX治療 方案具有高毒性，多數胰臟癌病患都預期無法適應FOLFIRINOX而較易接收 gemcitabine monotherapy。因此pERC認為更有效及更能耐受的全身治療在此治療 選擇極少的病患族群是需要的。
pCODR的主要療效證據為一個隨機、開放標籤的臨床研究(Von Hoff Z013)，
評估nab'paclitaxel plus gemcitabine相較於gemcitabine alone在previously untreated metastatic adenocarcinoma of the pancreas病患群體的臨床效益。pERC結論認為 nab'paclitaxel plus gemcitabine相較於gemcitabine monotherapy有統計學顯著的整
體存活率改善(1.8 months, HR 0.72 95%CI 0.62 to 0.83)。pERC表示，對於面臨病 情急速惡化、壽命短且治療選擇很少的病患，1.8個月總存活率的改善被認為是 具有臨床意義的。
此外，pERC指出，無惡化存活期(progression free survival)和病患的一年期 (35% vs 22%)與二年期(9% vs. 4%)存活比例也有統計顯著改善。pERC指出，試 驗中大多數患者的KPS狀態為100，90或80，少數為70，因此pERC同意
nab'paclitaxel plus gemcitabine治療方案適用此病患群體。但pERC也指出，此試驗 中排除局部晚期胰臟癌病患，委員會在討論中承認在證據上有此部分的差距，也 討論局部晚期胰臟癌的病患是否納入給付。最終pERC結論治療不限定於轉移性 胰臟癌病患，而擴展到局部晚期不可切除的胰臟癌。
在毒性方面，nab-paclitaxet plus gemcitabine相較於gemcitabine monotherapy 有更多的3級和4級不良事件(89% vs. 75%)，二組的死亡人數則為類似（各約4
％）。整體而言，pERC認為與nab'paclitaxel及gemcitabine相關的毒性是可預期及 可管理的。但pERC也注意到，試驗中75歲以上病患發生嚴重的不良反應及不良 反應的比率較高，停藥的發生率亦較高，因此pERC會中針對≥ 75歲病患是否適 宜接受nab'paclitaxet plus gemcitabine進行討論，pERC最終結論不限制治療，但提 醒腫瘤治療專家對於≥75歲病患考慮是否給予ab'paclitaxet plus gemcitabine治療 時應謹慎評估病患的整體健康情形。
而試驗中未測量生活品質相關數據，因此pERC無法確定nab-paclitaxel plus gemcitabine對病患生活品質的影響。
(三) NICE（英國）[21]
英國NICE 在 2014 年 12 月發布對於 albumin-bound-paclitaxel 併用 gemcitabine 用於先前未治療之轉移性胰臟癌的評估報告。
NICE的評估結論認為Nab-paclitaxel plus gemcitabine相較於gemcitabine alone 有較佳的臨床效果，但也與grade 3以上之更多的不良反應具相關性。
Nab-paclitaxel plus gemcitabine及gemcitabine plus capecitabine顯示有類似的無惡 化存活期與整體存活期的臨床益處，但nab-paclitaxel plus gemcitabine也與grade 3 或4不良事件的發生率較高具相關性。FOLFIRINOX可能較nab-paclitaxel plus gemcitabine有更佳的臨床效果。因此NICE不建議Paclitaxel albumin-bound nanoparticles併用gemcitabine於先前未治療之成人轉移性胰臟癌。
相關層面的考量摘述如下：
在病患的臨床需求，包括替代療法的可用性方面，NICE的專家表示，先前未 治療之轉移性胰臟癌的預後很差：很多病患在早期未被診斷出罹患胰臟癌直到癌 症已轉移，且先前未曾接受過治療，此類病患的生存期可能只有2〜6個月。目前 治療選擇的療效有限或毒性顯著。因此，此治療選擇在此領域有其價值。
技術優點方面，包括此新藥於醫療照護是否具有顯著利益和實質影響潛力之 考量，NICE委員會理解nab-paclitaxel是paclitaxel的一種新穎劑型，且此疾病領域 有未被滿足的醫療需求。但NICE委員會認為健康相關益處應以QALY於模型中 適當獲取，NICE委員會認為nab-paclitaxel未提供轉移性胰臟癌治療的跨躍變化。
就治療定位而言，NICE委員會認為，nab-paclitaxel plus gemcitabine可考慮用 於能夠容忍相關不良事件之病患。
有關nab-paclitaxel於臨床實務之相關性及相關證據的可用性及品質，NICE委 員會表示，申請商提供之療效證據來自CA046臨床研究。CA046臨床研究是一項 III期國際多中心的開放標籤隨機分派研究，比較nab-paclitaxel plus gemcitabine相 較於gemcitabine alone用於先前未治療，且其Karnofsky體能狀態量表(KPS)在70 以上的之轉移性胰臟癌病患的療效。相較於英國臨床實務中所治療的病患，參與 CA046臨床研究的受試病患較年輕；此外，沒有英國的治療中心參與該研究。
在不良反應方面，臨床專家表示：nab-paclitaxel plus gemcitabine的不利影響 雖然嚴重的，但可以管理。而NICE委員會在審查CA046試驗及Conroy試驗，二 個有關nab-paclitaxel plus gemcitabine及FOLFIRINOX二治療方案之毒性不良事 件資料時，其間不良事件資料之差異無法可靠地確定資料的可用性。而
nab-paclitaxel最常見的臨床顯著不良反應為嗜中性白血球低下（Neutropenia），周 圍神經病變(peripheral neuropathy)，關節痛/肌痛及胃腸道疾病。
證據的不確定性方面，NICE委員會表示，沒有比較nab-paclitaxel plus gemcitabine與FOLFIRINOX或gemcitabine plus capecitabine的head-to-head試驗數 據。此外，CA046研究中沒有收集健康相關的生活品質數據，因此委員會認為很 難判斷病患對nab-paclitaxel plus gemcitabine對於毒性的可接受性。而臨床有效性 的估算，包括支持性證據的強度等方面，CA046試驗顯示，nab-paclitaxel plus gemcitabine相較於gemcitabine alone具統計顯著之延長整體存活期(median gain of 2.1 months)和無惡化存活期(median gain of 1.8 months)，以及有更高反應率 (relative risk of 3.19 to 3.81)。交錯治療比較顯示，nab-paclitaxel plus gemcitabine 相較於FOLFIRINOX可能與較短的整體存活期和無惡化存活期具相關性，而相較 於gemcitabine plus capecitabine則有相似的整體存活期和無惡化存活期。
至於是否有任何臨床相關次群組有療效差異之證據的考量，申請商提出一份 Karnofsky 體能狀態(Karnofsky performance status)在 70 或 80 之轉移性胰臟癌病 患次群組的分析。NICE 委員會經評估後結論認為，基於生物性和臨床上的合理
性，以及次群組療效證據的強度，無法排除Karnofsky 體能狀態在 90 或 100 之 病患在此議題之考量，因此無法做出nab-paclitaxel plus gemcitabine 在 Karnofsky 體能狀態(Karnofsky performance status)在 70 或 80 之轉移性胰臟癌病患次群組的 的建議。
在有關生命臨終的考量及平等性的考量與社會價值判斷等層面，
Nab-paclitaxel plus gemcitabine 當與 FOLFIRINOX 或 gemcitabine plus capecitabine 等療法相較，不適用extension-to-life 的準則，委員會會議中也沒有關於平等性 考量的議題被提出。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[22]
蘇 格 蘭 SMC 在 2015 年 1 月 發 布 對 於 albumin-bound-paclitaxel (Abraxane)(Celgene Ltd.)用於胰臟癌的評估報告。
蘇格蘭SMC審理此案是依據生命臨終及孤兒藥審議流程。
NHS Scotland接受paclitaxel albumin (Abraxane®)與gemcitabine併用於成人轉 移性胰臟癌之第一線治療。
主要的療效評估依據是基於一項III期、開放標籤的隨機分派研究(CA046)，
paclitaxel albumin plus gemcitabine治療方案相較於gemcitabine alone可改善中位 整體存活期1.8個月。相對療效證據摘要如下：
CA046 研究之主旨在於比較 paclitaxel albumin plus gemcitabine 與 gemcitabine alone 用於先前未治療及其 KPS ≥ 70.1 之轉移性胰臟癌病患，病患依 KPS score (70 to 80 versus 90 to 100)、是否肝轉移及地理區域(Australia versus Eastern Europe versus Western Europe versus North America)以 1:1 比例分層隨機分佈至 paclitaxel albumin plus gemcitabine (n=431) or gemcitabine alone (n=430)組。paclitaxel albumin plus gemcitabine 組的病患接受的藥物劑量為 28 天療程中，第一、八及第 十五天，30 至 40 分鐘內靜脈注射 paclitaxel albumin 125mg/m2，接著在超過30 分鐘的速度下靜脈注射gemcitabine 1000mg/m2；gemcitabine 組的病患則是在 28 天療程中，第一、八及第十五天，在超過30 分鐘的速度下靜脈注射 gemcitabine 1000mg/m2，治療持續到疾病進展或發生不可接受的毒性。
在ITT治療群組之主要的試驗結果，整體存活期（OS）定義為自隨機分派日
期起之各種原因導致死亡的時間，paclitaxel albumin plus gemcitabine組相較於 gemcitabine alone組有統計顯著之1.8個月的改善(8.5 versus 6.7 months) (hazard ratio [HR] 0.72, 95% confidence interval [CI]: 0.62 to 0.83, p<0.001)。除了年齡75歲 以上及carbohydrate antigen基礎值19-9 (CA19-9)二次族群在二治療組未顯示具統 計顯著之差異外，多數次群組的治療效果也偏好paclitaxel albumin plus
gemcitabine組。
次要療效指標中位無惡化存活期（PFS）paclitaxel albumin plus gemcitabine 組相較於gemcitabine單獨治療組延長了1.8個月(5.5 versus 3.7 months respectively, HR 0.69 [95% CI: 0.58 to 0.82 p<0.001])。PFS的治療結果除了≥ 75歲的病患，一致 偏好paclitaxel albumin plus gemcitabine組。
截止2013年5月的療效更新數據顯示整體存活期（OS）在paclitaxel albumin plus gemcitabine組相較於gemcitabine alone組有統計顯著之2.1個月的改善(8.7 vs.
6.6 months) (HR 0.72 [95% CI: 0.62 to 0.82, p<0.0001])。
各組病患接受後續抗癌治療的比例相似，paclitaxel albumin plus gemcitabine 組為38％，gemcitabine 單獨治療組為 42％。
KPS 70 to 80 的次群組病患大約佔 40％的 ITT 人數，其中接受 paclitaxel albumin plus gemcitabine 者（N = 179）相較於接受 gemcitabine alone 者 (n=161) 之中位整體存活期分別為7.6 個月與 4.3 個月(HR 0.68 [95% CI: 0.56 to 0.82], p<0.0001)。
但研究報告中未進行生活品質的評估。
相對安全性證據摘要：
CA046 研究中，nab'paclitaxet plus gemcitabine 相較於 gemcitabine monotherapy 與更多不良事件相關。安全性數據顯示，與gemcitabine monotherapy 相較，
paclitaxel albumin plus gemcitabine 雖有療效但會增加毒性，特別是骨髓毒性，敗 血症，肺炎和周圍神經病變。
幾乎所有在CA046 研究中治療的病患都有報告不良事件。三級以上且 paclitaxel albumin plus gemcitabine 組相較於 gemcitabine 組差異達 5％以上之治療 相關不良事件包括嗜中性白血球低下(33% versus 21%)、疲勞(17% versus 7%)、
白血球減少(9% versus 4%)，週邊感覺神經疾病(peripheral sensory neuropathy)(8%
versus 0%)及週邊神經疾病(peripheral neuropathy) (8% versus 0%)。因不良事件導 致死亡的病患在二個治療組均約4％;敗血症(sepsis)和肺炎(pneumonitis)是
paclitaxel albumin plus gemcitabine 組死亡的常見原因。
相關臨床有效性議題之討論彙整如下：
胰臟癌在蘇格蘭是男性及婦女因癌症死亡的第五大原因。在蘇格蘭，轉移性 胰臟癌的5年中位整體存活期小於6個月。胰臟癌目前的治療選擇很有限。
Gemcitabine單藥治療為現行標準的一線化療。非常適合的病患可提供oxaliplatin, irinotecan, disodium folinate and fluorouracil (FOLFIRINOX)以off-label的方式進行 治療。但此些選項的療效（gemcitabine）和耐受性（FOLFIRINOX）都有其限制。
因此，在化療方面的療效和耐受性二方面都存在未被滿足的需求。
納入研究之病患的KPS指數均在70以上，在CA046研究中，paclitaxel albumin plus gemcitabine組相較於gemcitabine組具統計顯著的1.8個月生存利益(median OS, 8.5 versus 6.7 months respectively)。在KPS指數70~80的次群組分析，中位整 體存活期的生存利益更高達3.3個月。
CA046研究為開放標籤研究設計，此為腫瘤研究之標準做法。在統計分析及 放射性檢閱中都有盲樣的獨立審查，因此研究的開放標籤設計應不至於影響到療 效結果;但是，其可能影響到不良事件的報告。在paclitaxel albumin plus
gemcitabine及gemcitabine組分別有17%與12%的違反計畫書事件。最常見的違反 計畫書事件為不符合計畫書之納入和排除標準（兩組各為7％），其餘為給藥劑 量錯誤。研究非於英國進行的，但有納入西歐的病患。
75歲以上病患的次群組(paclitaxel albumin plus gemcitabine組及gemcitabine 組分別為41人及49人)，耐受性較差，並且整體存活期較偏好gemcitabine單藥治 療。次群組分析也顯示，paclitaxel albumin plus gemcitabine治療在CA19-9值正常 的病患，治療好處是不確定的。
此外，接受paclitaxel albumin plus gemcitabine治療的病患發生不良事件的頻 率較高，由於此些病患接受治療已是生命的最後幾個月，基於paclitaxel albumin plus gemcitabine治療所大幅增加的毒性，此治療僅針對狀態良好的病患為可行，
但paclitaxel albumin plus gemcitabine治療導致之不良事件一般而言可以減少劑 量，延遲或停止治療及/或施予支持療法進行管理。此外，研究中並未測量病患 的生活品質量。
一個交錯治療比較（Mixed Treatment Comparison, MTC）被用以評估 paclitaxel albumin plus gemcitabine 相較於 gemcitabine plus capecitabine (GEMCAP)與
FOLFIRINOX 的臨床療效。但本案申請公司指出，這些比較都沒有基礎案例方 面的分析，包括在經濟部分的情境分析。SMC 諮詢臨床專家，臨床專家建議 gemcitabine 是最合適的比較品。
臨床專家強調paclitaxel albumin plus gemcitabine 的生存效益較現有治療及 gemcitabine monotherapy 佳。其認為，aclitaxel albumin plus gemcitabine 的治療定 位可與gemcitabine monotherapy 相同定位，或對於 FOLFIRINOX 無法耐受或有 禁忌之病患。
病患代表和臨床專家參與會議（PACE）所提出之觀點如下：
1. Paclitaxel albumin 併用 gemcitabine 可增加此預後極差及治療方式有限疾病 的治療選擇
2. Paclitaxel albumin 在有限的剩餘幾個月之疾病背景下所提供的整體存活期改 善對病患及其家屬具有特別意義。
相較於gemcitabine monotherapy，Paclitaxel albumin的加入在疾病穩定度方面 有更好及更延長的幫助，而在與FOLFIRINOX治療方案相較則提升了病患對於治 療的耐受性。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋Cochrane/ Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
P
opulation 納入條件：adenocarcinoma of the pancreas 排除條件：未設限I
ntervention paclitaxel albuminC
omparator 未設限O
utcome 未設限S
tudy design RCT 或 Systematic Review依照上述之PICOS，透過 Cochrane/ Embase 等文獻資料庫，於 2015 年 8 月 6 日，以[paclitaxel albumin]做為關鍵字進行搜尋。Embase 資料庫之資料搜尋策 略如下：
Embase 資料庫之搜尋策略：
#2 #1 AND ('controlled clinical trial'/de OR 'phase 3 clinical trial (topic)'/de OR 'retrospective study'/de) AND 'pancreas cancer'/de AND ('albumin'/de OR 'paclitaxel'/de)
#1 'paclitaxel'/exp OR paclitaxel AND ('albumin'/exp OR albumin)
(2) 搜尋結果
以paclitaxel albumin作為關鍵搜索字，於Cochrane資料庫中搜尋，至2015年8 月6日止僅查獲一篇Von Hoff於2013年發表之”Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine”[23]，此篇臨床研究文獻亦為NICE、
PBAC、CADTH及SMC等各國醫療科技評估單位據以做為療效證據參考的 CA046關鍵樞紐試驗，已於前述章節摘要報告過，此處不再贅述。
Embase資料庫中有關paclitaxel albumin用於胰臟癌治療之文獻，排除一篇無 摘要之文獻，共查獲22篇相關文獻。但閱讀相關文獻摘要後，再排除一篇胰臟 癌治療有關生物標記物於未來治療發展之生物學和分子方面的探討[24]、一篇 白蛋白結合的紫杉醇（Abraxane®）於黑素瘤，肺癌，膀胱癌，食道癌，胰臟 癌，乳腺癌等與carboplatin組合之最大耐受劑量（MTD）探討[25]，一篇針對晚 期癌症治療發生靜脈血栓栓塞（VTE）的發病率和風險因素之探討[26]，一篇 難治性胰臟癌治療之CA19-9變化於早期評估之PFS和OS預測[27]及十一篇關於 藥物輸送載體之奈米技術探討的文獻 [28-38]外，有三篇探討Nab-紫杉醇合併 gemcitabine作為成人胰臟癌一線治療，與gemcitabine單獨治療相比，nab-紫杉 醇+gemcitabine可顯著延長中位總生存期之回顧性文章[39-41]；有一篇回顧2013 年ASCO年會（摘要＃4005，＃4058和＃4059）提出的結果，並比較了2011年 FOLFIRINOX數據的文章[42]；有一篇總結2013年美國臨床腫瘤學會胃腸道癌 症研討會4摘要（＃148，＃233，＃158，＃291）的文章[43]；以及二篇nabpaclitaxel 第三期臨床試驗的文獻[44-45]。未有超越澳洲PBAC、英國NICE、加拿大pCODR 及蘇格蘭SMC評估報告之相關臨床試驗。
(五) 建議者提供之資料
本案申請者於申請資料中檢附澳洲PBAC、英國 NICE 及加拿大 pCODR 評 估報告、經濟效益文獻及財務影響估算等資料，但未檢附本案藥品之療效相關文 獻，也無本案藥品於國內實施種族特異性及安全性臨床試驗資料。
四、 療效評估結論
1. 參考品：
paclitaxel 於國內已有多項同成分藥品上市並獲健保給付，給付項目包括 晚期卵巢癌、轉移性乳癌、非小細胞肺癌、晚期卵巢癌、愛滋病相關卡 波西氏肉瘤之第二線療法等，未給付於胰臟癌，且本案申請藥品paclitaxel 為結合白蛋白形式。
經查詢衛生福利部食品藥物管理署，藥品許可證暨相關資料查詢網頁，
核准用於「胰臟癌」適應症之藥品主成分包括：fluorouracil、gemcitabine 及Tegafur+gemeracil+oteracil potassium 複方口服製劑。Gemcitabine 為現 行晚期胰臟癌的標準療法。
PBAC 同意 gemcitabine monotherapy 治療為適當的療效比較品。但 PBAC 認為FOLFIRINOX (folinic acid, fluorouracil, irinotecan and oxaliplatin)也 可以是一個潛在的比較品，但在台灣，erlotiniba、oxaliplatinb 和 irinotecanc 等藥品無使用於胰臟癌的適應症。
由於本案藥品為與gemcitabine 合併使用，因此無適當的核價參考品。
2. 主要醫療科技評估組織之給付建議：
澳洲PBAC 2014 年 3 月
僅給付用於轉移性胰臟癌(Stage IV)病患之一線治 療。適用的病患群體為ECOG 小於 2，且先前未曾 接受過PBS 給付之治療的病患，治療必須與
gemcitabine 合併使用。治療至疾病惡化即終止，不 能用於輔助治療。總投藥四個週期。
建議病患最大身體表面積2.2 平方米（相當於 120 公斤）的最大劑量為275 mg。
在是否可能有浪費方面的考量，由於 nab-paclitaxel 有100mg 小瓶裝，PBAC 建議只給付 100 mg vial 包 裝之 nab-paclitaxel。
加拿大pCODR 2014 年 9 月
關鍵樞紐試驗中雖排除局部晚期胰臟癌病患，但 pERC 認為局部晚期不可切除或轉移性胰臟癌的典 型治療很類似，最終結論治療不限定於轉移性胰臟 癌病患，同意給付nabpaclitaxel (Abraxane) plus gemcitabine 作為局部晚期不可切除或轉移性胰臟癌 的一線治療。病患健康狀況KPS 100-70（或 ECOG PS 0-2）為符合可接受的成本效益。
英國NICE 2014 年 12 月
Nab-paclitaxel plus gemcitabine 相較於 gemcitabine alone 雖有較佳的臨床效果，但 nab-paclitaxel plus gemcitabine 與 grade 3 或 4 不良事件的發生率較高具
相關性。而交錯治療比較顯示，Nab-paclitaxel plus gemcitabine 與 gemcitabine plus capecitabine 有類似的 無惡化存活期與整體存活期臨床益處，且
FOLFIRINOX 可能較 nab-paclitaxel plus gemcitabine 有更佳的臨床效果。因此NICE 不建議 Paclitaxel albumin-bound nanoparticles 併用 gemcitabine 於先前 未治療之成人轉移性胰臟癌。
蘇格蘭SMC 2015 年 1 月
審理此案是依據生命臨終及孤兒藥審議流程。
NHS Scotland 接受 paclitaxel albumin (Abraxane®)與 gemcitabine 併用於成人轉移性胰臟癌之第一線治 療。
3. 相對療效與安全性（人體健康）：
相對療效：
主 要 的 療 效 評 估 依 據 是 基 於 一 個 隨 機 、 開 放 標 籤 之 多 中 心 研 究 (CA046)。此試驗納入 861 位先前未治療及其 KPS ≥ 70.1 之轉移性胰臟 癌病患，隨機分佈至 paclitaxel albumin plus gemcitabine (n=431) or gemcitabine alone (n=430)組。藥物劑量：28 天療程中，第一、八及第十 五天，30 至 40 分鐘內靜脈注射 paclitaxel albumin 125mg/m2，接著在超 過30 分鐘的速度下靜脈注射 gemcitabine 1000mg/m2；gemcitabine 組的 病患則是在28 天療程中，第一、八及第十五天，在超過 30 分鐘的速度 下靜脈注射gemcitabine 1000mg/m2，治療持續到疾病進展或發生不可接 受的毒性。主要療效指標為整體存活期(overall survival, OS)及無惡化存 活期(progression free survival, PFS)。
在 ITT 治療群組之主要的試驗結果，整體存活期（OS）在 paclitaxel albumin plus gemcitabine 組相較於 gemcitabine alone 組有統計顯著之 1.8 個月的改善(8.5 versus 6.7 months) [HR] 0.72, 95% [CI]: 0.62 to 0.83, p<0.001)。除了年齡 75 歲以上及 CA19-9 基礎值正常之二個次族群在二 治療組未顯示具統計顯著之差異外，多數次群組的治療效果也偏好 paclitaxel albumin plus gemcitabine 組。次要療效指標中位無惡化存活期
（PFS）在 paclitaxel albumin plus gemcitabine 組相較於 gemcitabine 單獨 治療組延長了1.8 個月(5.5 versus 3.7 months respectively, HR 0.69 [95%
CI: 0.58 to 0.82 p<0.001])。PFS 的治療結果除了≥ 75 歲的病患，一致偏 好paclitaxel albumin plus gemcitabine 組。
試驗中75 歲以上病患發生嚴重的不良反應及不良反應的比率較高，停
藥的 發生 率亦 較高 ，pERC 會中曾針對≥ 75 歲病患是否適宜接受 nab'paclitaxet plus gemcitabine 進行討論，最終結論不限制治療。
KPS 70 to 80 的次群組病患大約佔 40％的 ITT 人數，其中接受 paclitaxel albumin plus gemcitabine 者（N = 179）相較於接受 gemcitabine alone 者 (n=161)之中位整體存活期分別為 7.6 個月與 4.3 個月(HR 0.68 [95% CI:
0.56 to 0.82], p<0.0001)。NICE 委員會認為，基於生物性和臨床上的合 理性，以及次群組療效證據的強度，無法排除Karnofsky 體能狀態在 90 或 100 之病患在此議題之考量，因此無法做出 nab-paclitaxel plus gemcitabine 在 Karnofsky 體能狀態(Karnofsky performance status)在 70 或80 之轉移性胰臟癌病患次群組的的建議。
試驗期間未收集生活品質相關資料，因此無法評估藥物毒性和不良事件 是否可能抵消生存的效益。
相對安全性：
nab
-paclitaxel 治療相關的不良事件，包括嗜中性白血球低下、疲勞、週 邊神經病變、骨髓毒性、敗血症、肺炎血小板減少、關節痛、肌痛、胃 腸道疾病和貧血等均有較高的發生率。關鍵樞紐試驗中，因不良事件導 致死亡的病患在二個治療組均約 4％，敗血症和肺炎是 paclitaxel albumin plus gemcitabine 組死亡的常見原因。在全球約182,439 位病患已暴露於 nab-paclitaxel 藥品治療之下的近期定 期安全性更新報告顯示：nab-paclitaxel 藥品有包括骨髓抑制、神經毒 性、胃腸道事件、肌痛和關節痛、過敏反應、顱神經麻痺、心臟毒性、
Stevens-Johnson 症候群及毒性表皮溶解症(toxic epidermal necrolysis)等 持續發現的風險。
PBAC 認為臨床試驗數據可充分支持 nab-paclitaxel plus gemcitabine 在 療效方面優於gemcitabine monotherapy，但在相對安全性上則無充分支 持。SMC 則認為 paclitaxel albumin plus gemcitabine 治療導致之不良事 件一般而言可以減少劑量，延遲或停止治療及/或施予支持療法進行管 理。
五、成本效益評估
(一) 建議者提出之國內藥物經濟學研究
1. 建議者提出之報告內容摘要
建議者提出一份本土的藥物經濟學報告，採中央健康保險署觀點（簡稱健保 署）來探討nab-paclitaxel 用於轉移性胰腺癌病人第一線治療之成本效益。分析 方式為成本效果分析(cost-effectiveness analysis) 以及成本效用分析(cost-utility analysis），評估期間以終生（10年）為基準，但由於轉移性胰臟癌病人預期壽 命短，故以十年做為終生的時間。此模型採用之介入策略為以28天為一個周期，
每第1、8、15天進行125mg/m2nab-paclitaxel, 1000 mg/m2gemcitabine合併治療。
比較策略包括：
(1) Gemcitabine單一治療:1000 mg/m2gemcitabine 每週一次持續七週，之後每28 天為一周期，每第1、8、15天進行1000 mg/m2gemcitabine治療。
(2) Cisplatin, gemcitabine合併治療，然廠商並未於報告中載明詳細治療的流程。
此分析應用馬可夫模型（Markov model）模擬病人的健康結果與醫療成本，
分析對象係以MPACT試驗的收案條件為基礎，然該報告未說明我國轉移性胰腺 癌病人之年齡、性別與病徵(疾病惡化前、疾病惡化後等)分布，以及模擬病人群 的起始年齡。模型以一週為循環週期，並依疾病進行的過程，進行治療的規劃，
架構出5個健康狀態：疾病惡化前進行第一線治療、疾病惡化前停止第一線治療、
疾病惡化後、死亡前四週、以及死亡(death)。其中「疾病惡化前停止第一線治療」
以及「死亡前四週」並非以病人臨床上症狀定義之，前者係指病人疾病並未惡化 但由於化療的毒性或是病人健康狀況不佳，故醫生停止其第一線治療；後者則是 考慮到病人通常在死亡前四週會接受密集的緩和照護(palliative care)，故會有額 外的緩和照護花費。另病人進入疾病惡化的健康狀態後，假設病人皆會採取第二 線治療方式，意即以TS-1治療。此模型的成本及效果的年折現率皆為3%。成本 主要包括化療藥物費用、藥事服務費、監測病情費用、緩和照護費用以及治療不 良反應的花費。藥物費用主要根據平均人體體表面積與仿單劑量相乘得到。與胰 腺癌治療相關之所有費用皆來自於衛生福利部中央健康保險署數據，治療不良反 應的花費資訊來自於衛生福利部以及專家意見。另外緩和照護可能造成之不良反 應成本皆視為已納入緩和照護之花費中。效用參數取自國外文獻。
廠商的分析結果顯示，nab-paclitaxel, gemcitabine合併治療相較於gemcitabine 單一治療的ICER值約為新台幣300萬元/QALY（增加0.151 QALY，增加成本約 新台幣48萬元）；相較於cisplatin, gemcitabine合併治療，nab-paclitaxel, gemcitabine
合併治療的ICER值約為新台幣600萬元/QALY（增加0.079 QALY，增加成本約 新台幣51萬元）。
相較於gemcitabine單一治療及cisplatin, gemcitabine合併治療，nab-paclitaxel, gemcitabine合併治療的療效皆較佳。與gemcitabine單一治療相比，nab-paclitaxel, gemcitabine合併治療平均每人約增加0.199生命年(Life years, LYs)及0.151經健康 生活品質校正生命年(Quality-adjusted life years, QALYs)；與cisplatin, gemcitabine 合併治療相比，nab-paclitaxel, gemcitabine合併治療平均每人約增加0.115LYs 或 0.079QALYs。然而，與兩種介入策略比較，nab-paclitaxel, gemcitabine合併治療 成本較高（較gemcitabine治療，平均每人多花費新台幣484,839元，ICER值約為 新台幣300萬元/QALY；較cisplatin, gemcitabine合併治療，ICER值約為新台幣600 萬元/QALY。
廠商進行情境敏感度分析以考量效用數據來源、藥品共用比例、病人體表面 積等因素的不確定性，結果顯示出廠商所提及之上述因素的確會影響成本效益分 析之結果，尤其是效用數據的來源以及由於體表面積增大而需要多輸注藥品造成 額外的藥事服務費。廠商也應用單因子敏感度分析，檢視相關參數對於分析結果 的影響。分析結果呈現當比較nab-paclitaxel, gemcitabine合併治療及gemcitabine 單一治療時，病情惡化前及病情惡化後所使用之效用參數對於分析結果有最顯著 的影響。而當比較nab-paclitaxel, gemcitabine合併治療及cisplatin,gemcitabine合併 治療時，生存模型中的參數對分析結果有明顯的影響，ICER值介於新台幣-400 萬元/QALY~260萬元/QALY。
2. 查驗中心評論
對於廠商所提出的經濟評估報告，查驗中心認為該報告的研究主題與研究設 計與擬申請藥品給付範圍相符，研究架構嚴謹，對於方法、結果與限制皆有完整 呈現，模型所採用的假設與參數之來源及推算過程多有清楚說明，惟有以下幾項 較有疑義之處，但整體而言其提供資訊之參考程度尚稱充分：
i. 療效與不良事件之發生比例援引國外研究，惟未針對該數據是否能適切反應 我國胰臟癌流行病學進行說明與討論，如國內外胰臟癌病人惡化或死亡發生 率、不良事件發生頻率是否相近等；
ii. 報告中對治療及監測計畫的使用頻率參數依據來源並未加以描述，使其合理 性之驗證較為困難；
iii. 報告中以1.6 m2作為體表面積之基礎情境，惟在此情境下本品每次的使用量 恰為2小瓶，在此情境下並不會有剩餘藥品可與他人共用，但在廠商的分析 報告中卻仍可看到藥品共用比例之單一因子敏感度分析對ICER值產生影 響，較難以理解；但因廠商並未提供模型（如Excel試算表）使查驗中心無法 進一步驗證其分析結果之正確性。
(二) 其他經濟評估報告
本報告主要參考CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議者提供之資料，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前成本效益研究 結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
於2014 年 9 月 23 日公告。
PBAC（澳洲） 於2014 年 3 月公告。
NICE（英國） 於2004 年 12 月公告
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）於 2014 年 5 月 9 日公告。
SMC（蘇格蘭）於 2015 年 1 月 9 日公告。
電子資料庫 PubMed、Embase 以及 Cochrane 查尋到 2 篇國外研究。
建議者提供之資料 提供一篇與生活品質調整之存活期相關研究。
1. CADTH/pCODR（加拿大）[20]
加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 評 估 組 織(Pan-Canadian Oncology Drug Review, pCODR)於 2014 年 9 月公佈 pCODR 專家審查會議最終建議報告。報告中建議給 付Abraxane® （nab-paclitaxel）合併 gemcitabine 作為局部晚期無法切除或是轉 移的胰腺癌第一線藥物。但pCODR 建議須待 nab-paclitaxel, gemcitabine 合併療 法的成本效果改善至可接受的程度後，才給付於日常體能狀態介於Kanosky 氏量 表（Kanosky scale, KPS）100-70 之間或 ECOG 分數介於 0-2 分之病人。委員認 為nab-paclitaxel, gemcitabine 合併治療的確有顯著臨床效益，然而根據經濟指導 小組（Economic Guidance Panel, EGP）以廠商所提供之保密藥價所得之最適預估 遞增成本效果比值（Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER），nab-paclitaxel, gemcitabine 合併治療與 gemcitabine 單一療法相較並不符合成本效益。
廠商向 pCODR 提出一個成本效用分析以及一個成本效果分析的經濟模 型，將 nab-paclitaxel, gemcitabine 合併療法分別與 gemcitabine 單一療法及 FOLFIRINOX 單 一 療 法 進 行 比 較 。 nab-paclitaxel, gemcitabine 合 併 療 法 與 gemcitabine 單一療法間的療效比較數據係來自於 MPACT 試驗（Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Clinical Trial ） 中 的 直 接 比 較 ； nab-paclitaxel, gemcitabine 合併療法與 FOLFIRINOX 單一療法的療效比較數據則以 naïve 間接 比較法（naïve indirect comparison），將比較 FOLFIRINOX 與 gemcitabine 單一療 法的 PRODIGE 4/ACCORD 試驗中之 FOLFIRINOX 單一療法療效結果當作與
nab-paclitaxel, gemcitabine 合併療法來自同一個隨機分派試驗般納入。模型包含 的成本參數包括治療成本、行政成本、第二線治療成本、以及不良反應之治療成 本。考慮的治療效果包括整體存活期（overall survival, OS）、無惡化存活期 (progression-free survival, PFS)、治療期間（time on treatment）、不良事件發生率 以及效用值（utility）。
pCODR 的專家審查委員會(pERC)就廠商所進行的經濟模型作出以下幾點 討論：
(1) Nab-paclitaxel 目前僅有 100mg 之單次使用小瓶包裝，且由於 nab-paclitaxel 一旦進行調配後便無法長期保存，而臨床上也不易將一瓶藥品同時給予多個 病人使用，故可能會有藥物浪費的額外成本。廠商雖在所提供之財務影響分 析中納入藥物浪費的成本，並認為藥物浪費的影響微乎其微，但pERC 認為 各省在進行考量時，應注意此臨床使用上的潛在藥物浪費會使藥物成本增 加。
(2) pERC 分別檢視廠商及 EGP 的經濟評估結果， EGP 的分析結果中 nab- paclitaxel, gemcitabine 合併治療較廠商所提供的經濟模型結果更加不符合成 本效益，推定可能的原因主要是廠商並未考量上述的藥物浪費造成的衝擊，
此外，廠商也未考慮配製藥品衍生的其他支出。EGP 進一步調整模擬期間 的長短、進行第二線治療的病人比例、以及取自文獻的效用值等參數，重新 分析可能的遞增成本效果比值（Incremental Cost-Effectiveness Ratio,
ICER），供 pERC 參考。由於前述分析皆基於廠商所提出的保密價格，因 此pERC 最終建議加拿大各省份須注意 nab-paclitaxel 成本改變對於遞增成 本效果比值可能具有極大的影響。pERC 最後接受 EGP 的評估結果，並做出 在廠商所提供之保密藥價下，nab-paclitaxel, gemcitabine 合併療法並不符合 成本效益的結論。
(3) pERC 同時也檢視廠商所提供比較 FOLFIRINOX 以及 nab-paclitaxel 的成本 效果分析，pERC 認為由於二者的療效比較來自於較不穩健的間接比較分 析，故所得到之結果具有高度不確定性且高度不可信賴。
pERC 對 nab-paclitaxel 日後在臨床使用上可能帶來的影響進行以下幾項討 論：
(1) Nab-paclitaxel 一經調配後穩定期短，而 nab-paclitaxel 投藥劑量是根據體表 面積來決定，若無法將一瓶藥品同時給予多個病人使用的情況下，例如在小 型治療中心，便可能會有藥物浪費的額外成本產生。pERC 注意到廠商所提 供之分析中顯示藥物浪費造成的財務影響較其他因素（如藥價）來的小。
(2) pERC 也注意到 nab-paclitaxel 配製不易，各省進行決策時需要考慮調配藥物 可能衍生的其他資源耗用。
(3) 由於此合併治療除了原來輸注 gemcitabine 外須再施打 nab-paclitaxel，故各 省需考慮病人可能因此增加的每次化療治療時間，以及由於 nab-paclitaxel 僅能在病人到達後才開始配製，造成病人需在診所多停留的時間。
pERC 亦討論了 pCODR 各省主導團體（Provincial Advisory Group）要求提 供 nab-paclitaxel, gemcitabine 合併療法使用於局部晚期病人的臨床指引。pERC 注意到在MPACT 臨床試驗中排除了局部晚期的病人的問題，並作出如下討論：
在討論目前治療模式時，pERC 注意到無法切除的局部晚期以及轉移性胰腺癌的 病人通常以相似的全身性治療。此外，pERC 也注意到病人由局部晚期階段轉變 到轉移胰腺癌的過程可能非常迅速。因此，pERC 同意 nab-paclitaxel, gemcitabine 合併療法不應侷限於治療轉移性胰腺癌病人，而應擴充到適用於局部晚期胰腺癌 病人。不過，pERC 也考慮到擴充病人族群可能造成的財務衝擊，pERC 提醒增 加病人族群可能增加可觀的成本。
pERC 也討論了 nab-paclitaxel, gemcitabine 合併療法運用於輔助治療的情境 以及後續的治療安排。pERC 做出結論指出將 nab-paclitaxel, gemcitabine 合併療 法用於早期治療的效果仍未知，也沒有證據去評估將 nab-paclitaxel, gemcitabine 合併療法於FOLFIRINOX 治療失敗或是病人在 nab-paclitaxel, gemcitabine 合併療 法治療後體能狀態好轉，改以FOLFIRINOX 治療的效果。
pERC 討論了 pCODR 各省主導團體（Provincial Advisory Group）要求評估 增加生長因子做為支持性療法可能增加的成本。pERC 指出在臨床試驗中病人接 受生長因子的情況在加拿大實際臨床上是不常見的。
在2014 年 10 月 8 日 pCODR 公佈各省給付決定的概要。目前有八個省份仍 在與廠商進行協議中。而卑詩省則已在2014 年 11 月 8 日將其納入給付，給付規 定如下：
(1) 給付病人對象為在輔助治療情境下，ECOG 分數介於 0-2 分，年齡介於 18 到75 歲，未受過治療之無法切除的局部晚期或是轉移性胰腺癌之病人。
(2) 卑詩省癌症機構(BC Cancer Agency, BCCA)的恩慈治療要求每位病人需在治 療前先得到許可。
2. PBAC（澳洲）[19]
澳洲PBAC 於 2014 年 3 月公布 Abraxane® （nab-paclitaxel）合併 gemcitabine 的評估報告，建議將nab-paclitaxel 100 mg 小瓶納入給付，與 gemcitabine 併用作 為轉移性胰腺癌第一線治療藥物，唯僅適用於 Section 100 Efficient Funding of Chemotherapy 下的特殊情形。
廠商對PBAC 提出一個以臨床試驗為基礎（trial-based）的經濟評估分析，
比較治療為gemcitabine 單一療法。廠商以拯救之生命年數 (life year saved, LYS) 為此模型主要的指標，評估時間根據臨床試驗結果訂為試驗組186 週(3.58 年)，
比較組150 週(2.88 年)。在模型主要的影響因子為整體存活期以及治療花費。廠 商之基礎分析結果顯示遞增成本效果比值為每拯救單一病人一個生命年所需的 花費為澳幣$4,500~ $7,500。在該試驗進行三年內，90%的病人已死亡（在試驗 進行第三年，試驗組中病人存活率為4%）。
整體而言，PBAC 認為廠商的經濟模型是合乎邏輯的。然而在模型中，廠 商僅使用拯救生命年數，而未以經健康生活品質校正生命年(quality-adjusted life year , QALY)為指標，PBAC 認為這一點是一個很大的隱憂。PBAC 進一步提出 幾點意見：
(1) 經濟評估次委員會(Economic Sub-Committee, ESC)的意見中，提出若考慮到 效用值並以QALY 進行計算會使 ICER 值增加。舉例來說，根據 Tufts 成本 效益分析登錄系統（Cost-Effectiveness Analysis Registry）之資料，晚期胰臟 癌病人的效用值為0.5，以此換算所計算出的 ICER 值便會超過澳幣$100,000/
QALY，雖此估計值僅為其中之一的可能值，但由此可見效用值的不同對於 ICER 值的影響十分大，故在模型中僅考慮拯救之生命年數而不考慮生活品 質校正是十分不恰當的。
(2) PBAC 特別指出在 2008 年 11 月廠商申請使用 nab-paclitaxel 為治療乳癌的藥 物時提出的模型亦僅以拯救生命年為單位計算ICER 值，當時 PBAC 以治療 效益以及成本效益的不確定性否決該申請案，故僅考慮拯救之生命年數而不 考慮生活品質校正是十分不恰當的。PBAC 強烈建議廠商應使用標準方法考 慮健康生活品質校正才能有效的了解藥品不良反應、副作用以及藥品毒性對 病人的生活品質的衝擊。
(3) PBAC 認為以廠商所提的建議藥價所求出的 ICER 值結果--介於澳幣
$45,000/LYS~$75,000/LYS 之間，並不符合成本效益。PBAC 參考近期其他 同樣應用在高臨床治療需求的藥品，若nab-paclitaxel, gemcitabine 治療方式 相較於gemcitabine 單一療法的 ICER 值介於澳幣$50,000/QALY~$90,000/
QALY 之間，即可將 nab-paclitaxel, gemcitabine 合併療法視為具成本效益的 治療方式。由於廠商的分析僅提供以拯救生命年為單位的ICER 值，PBAC 認為若考慮拯救生命年並未調整生活品質，則ICER 值須介於澳幣$15,000/
LYS~$45,000/LYS 時約可視為符合成本效益。
財務影響分析方面，廠商預估第五年使用本品的病人人數約少於 10,000 人，而為藥物給付計畫 (Pharmaceutical Benefic Scheme, PBS) 年帶來的支出約為 澳幣一千萬到三千萬之間。PBAC 認為廠商高估病人數目，因為他們將胰臟癌第 三期的病人也估算進去了。除此之外的財務衝擊考慮都是合理的。PBAC 也提及
