第一章 药物结构与生物活性
药物从给药到产生药效的过程
药物各类剂型 吸收，分布
转运，排泄 代谢
作用部位
（受体）
药剂相 药动相 药效相
产生 药理作用
药物的结构对每一相都产生重要影响，理想的药物 应该具有安全性、有效性和可控性，而这些特性与 药物的化学结构密切相关。
药物化学结构及各种关系
p
当化合物这些结构性质与物理的环境作用时，表现出其理化性质，研究药物化学结构与药物理化性质之间关系的为“构-性关系（
Structure-Properties Relationships, SPR）”；
p
当化合物的这些结构性质与体内生物大分子作用时就产生了生物化 学性质，研究药物化学结构与生物活性之间关系的为“构-效关系（Structure-Activities Relationships, SAR）”；
p
当化合物的理化性质、生物化学性质与活生物体相互作用时，就会 产生清除、半衰期、生物利用度、药物-药物相互作用、LD50等性质，这些性质成为药代动力学和毒理学性质，研究药物化学结构与药 物代谢之间关系的为“构-代关系（Structure-Metabolics
Relationships, SMR）”和研究药物化学结构与药物毒性之间关系 的为“构-毒关系（Structure-Toxicities Relationships, STR）”。
药物类药性
p
“药物类药性（Drug-like）”是指一个化 合物具有充分可接受的ADME性质和充分 可接受的毒性特性，并能通过I期临床试 验。p
因此，新药的研究不仅要找到具有活性的 化合物，更要通过对药物化学结构的修饰 认识药物的理化性质，认识该药物在体内 的药效动力学、药代动力学、安全性和药一、药物理化性质对药物
活性的影响
Role of Five
p
类药性的“五规则（Role of five
）”,
又称“
Lipinski
五规则”。p
类药性五规则是指当化合物结构具有以下特点 时，其口服吸收较差或透膜性较差：p
> 5 个氢键供体（指所有OH和NH的总和）p
分子量>500p
logP> 5p
>10个氢键受体(指所有的N和O原子的总和)Lipinski五规则中氢键的计算原则
官能团 氢键供体 氢键受体
羟基 1 (OH) 1 (O)
羧基 1 (OH) 2 (2 O)
N双取代酰胺 –C(O)-N-R2
0 2 (N, O)
伯胺 2 (NH2) 1 (N)
仲胺 1 (NH) 1 (N)
醛 0 1 (O)
酯 0 2 (O)
醚 0 1 (O)
氰基 0 1 (N)
计算实例
分子量 Log P pKa HBD HBA PSA 可旋转键 347 0.65 4.5 4 7 138 4
氢键对化合物性质的影响
p
在化合物分子中，氢键的存在会增加水溶 性，化合物要穿过双脂质的生物膜，必需 先破坏氢键。因此氢键数目的增加必然会 降低化合物经被动扩散的形式透过双脂质 生物膜的比例。分子量对药物活性的影响
p
化合物的分子量是化合物的大小和尺寸的体现；p
化合物结构增大必然需要更多的水分子对其进行 水合化以增加其溶解度，因此随着化合物分子量 的加大，化合物的溶解度将会降低；p
化合物分子量的增加，将会降低在肠上皮细胞表 面的浓度，直接影响其的吸收；p
化合物分子量的增加接近磷脂分子量时，对化合 物穿越磷脂双脂质层在能量上是不利的，将影响 化合物的透模性和跨膜吸收。药物的亲脂性对药物活性的影响
p
药物的亲脂性（Lipophilic）是指化合物 分配进入非极性脂质层和水相层中的趋势，影响药物在吸收过程中通过各种生物膜 和在体内转运的状态；
p
药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药 效产生不利的影响。Log P
p
Log P是指在中性pH 条件下，化合物在有机相（如，正辛醇）和水相（如，缓冲液）中的分 配系数，又称脂水分配系数（Lipo-hydro
partition coefficient）。
p
对口服药物，最适Log P 值在0-3之间。Log D
p
Log D是指化合物在特定pH (x)条件下，化合物在有机相（如，正辛醇）和水相（
如，缓冲液）中的分配系数。
p
在生物体内的大多数情况下pH通常为7.4，Log D
7.4
数值更能体现药物的各种理化 性质和药物的类药性质。药物的解离程度与药物活性关系
p
化合物的解离常数(Dissociation constant，pKa)，表示化合物可离子化能力，是 化合物在水溶液中具有一定离解度的溶质 的极性参数；
p
由于体内不同部位，pH的情况不同，会 影响药物的解离程度，使解离形式和未解 离形式药物的比例发生变化，这种比例的 变化与药物的解离常数（pKa
）和体液介pK a 的计算
pKa ] pH
HB [
] B
log [
+= -
酸性药物： HA = H+ + A
碱性药物： HB+ = H+ + B
根据药物的解离常数（pK
a
）可以决定药物在胃 和肠道中的吸收情况，同时还可以计算出药物 在胃液和肠液中离子型和分子型的比率。药物溶解度与药物活性
p
溶解度（Solubility
）是指化合物在溶剂介质中与固态的药物达到平衡时的最大浓度；
p
影响化合物溶解度的因素：化合物的结构、化合 物的物理形态、溶剂的组成和物理条件、测定方 法。p
影响溶解度的化合物结构信息：亲脂性、结构大 小、pKa
、晶格能。p
常见药物溶解度：pH 7.4的缓冲液、模拟肠液、血液、用于生物测试含有1%DMF的溶液。
药物的亲脂性和晶格能对药物的水溶性的影响
p
可通过下面公式进行预估：Log S = 0.8 – LogP
ow
– 0.01(MP-25)p
S：药物的水溶解度；Log Pow：药物在正辛醇/水中的脂水分配系数，是 药物的亲脂性；MP：化合物的熔点，是药物晶格能的体现。p
当化合物的Log P增加1个单位，或化合 物的熔点增加100℃，则化合物的水溶性 就会降低至1/10。特定 pH情况下药物的溶解度
p
特定pH情况下药物的溶解度 = 药物分子 在溶液中中性物种部分 + 药物分子在溶 液中带电荷物种部分。p
S = S0
(1 + 10( pH - pKa)
) （酸类化合物）p
S = S0
(1 + 10( pKa - pH)
) （碱类化合物）p
S0
为内在溶解度（intrinsic solubility）：药物分子在溶液中中性物种的溶解度；
生物药剂学分类
p
生物药剂学分类系统根据药物溶解性和透膜性的不同组 合将药物分为四类：p
第I类是高水溶解性、高透膜性的两亲性分子药物，其 体内吸收取决于溶出速率，这类药物对口服吸收是最理 想的。p
第II类是低水溶解性、高透膜性的亲脂性分子药物，其 体内吸收取决于溶解速率。p
第III类是是高水溶解性、低透膜性的水溶性分子药物，其体内吸收取决于溶解速率。
p
第IV类是低水溶解性、低透膜性的疏水性分子药物，其药物结构与药物透膜性
p
透膜性（permeability）是药物通过生物膜屏障的速度，这里的生物膜屏障主要有：血液-器官的屏障、细胞 膜的屏障、通过肝脏、肾脏进行消除的屏障等。
p
药物透过生物屏障的机理主要分为：被动扩散，主动吸 收，内吞作用，外排作用和细胞旁路形式；被动扩散 主动吸收 内吞作用 外排 细胞旁路作用
药物分子的极性表面积
p
药物分子的极性表面积（polar surfacearea，PSA）：是指药物分子中极性原子表面的总和, 极性原子是指氧、氮和与之相连的氢原子。
p
PSA可作为对药物透膜性的评价指标。p
如果化合物的PSA大于140 Å2
，该化合物难以 透过细胞膜，口服吸收较差；如果化合物的 PSA大于90Å2
，该化合物难以透过血脑屏障。二、药物的结构对药物活
性的影响
药物的化学结构
p
药物的化学结构都是由一个核心的主要骨 架结构（又称母核）和与之相连接的基团 或片段（又称为药效团）组成。p
母核主要起到连接作用，将各种基团或结 构片段组合在一起形成一个药物结构；p
各种基团或结构片段起到与药物作用靶标 相结合的作用。药物与受体的键合作用
p
药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。p
药物与受体以共价键结合时，形成不可逆复合物，往往 产生很强的活性。p
在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆的，药物与 受体可逆的结合方式主要是：离子键、氢键、离子偶极、偶极－偶极、范德华力、电荷转移复合物和疏水作用 等。
-O C O
OH O C C R R C
A 共价键 B 离子键
C 氢键 D 疏水键
- d + d
受体 受体
受体 受体
N H
O
药物 药物 N+
药物 药物
氨苄西林与青霉素结合蛋白作用示意图
HN N S
H CH
3CH
3O
-O
O
NH
2酶 O O 共价键
离子键 偶极－偶极键
疏水键
氢键
药物的各官能团对药效的影响
p
烃基：在药物分子中引入烃基，可以增加药物与受体的疏 水结合。p
卤素：卤素有较强的电负性，会产生电性诱导效应，在药 物分子中引入卤素，可影响药物分子的电荷分布，从而增 强与受体的电性结合作用。p
羟基、巯基、磺酸基和羧基：引入羟基、巯基和羧基可增 加药物分子的水溶性，也会影响药物分子与生物大分子的 作用能力。p
醚键：醚分子中氧原子具有一定亲水性，碳原子具有亲脂 性，使化合物易于通过生物膜，故有利于药物的转运。p
氨基和酰胺：含氨基和酰胺的药物能与生物大分子形成氢 键，易与受体结合。药物电荷分布对药效的影响
p
药物的电性性质使其与受体可产生电性结 合，与生物活性有密切关系。如果电荷密 度分布正好和其特定受体相匹配，使药物 与受体相互接近，相互作用增加，药物与 受体容易形成复合物而增加活性。药物的立体异构体对药效的影响
p
药物基团间的距离对药效的影响雌二醇 反式己烯雌酚 顺式己烯雌酚
p
几何异构对药效的影响HO
OH
HO
OH 1.45nm 0.72nm
HO
1.45nm OH
p
对映异构体对活性的影响p
（1）一种对映异构体有活性，而另一种对映异构体则没 有活性。如氯霉素；p
（2）不同的对映异构体具有同类型的活性，但活性强度 有显著差别。如：D(－)-异丙肾上腺素的支气管扩张作用 为L(＋)-异构体的50～800倍；p
（3）不同对映异构体可显示出不同类型的生物活性。如：氯胺酮S(+) 具有麻醉作用，而其异构体R(－)则产生恶 梦的幻觉副作用。
p
（4）两个对映异构体显示出相同和相等的生物活性。如 抗疟药氯喹（chloroquine）；p
（5）两种对映异构体产生相反的作用。如多巴酚丁胺 (dobutamine)的左旋体可以激动α1受体，产生血管收缩副p
p
药物分子与受体相互作用时，药物与受体互补并结 合的构象，称为药效构象（Pharmacophoricconformation）。药效构象不一定是药物的优势构 象。
p
药物异构体与受体的作用可分为以下三种：p
（1）相同的一种结构，因具有不同构象，可作用 于不同受体，产生不同性质的活性。p
（2）只有特异性的优势构象才产生最大活性。p
（3）等效构象（Conformational equivalence）。又称构象的等效性，是指药物没有相同的骨架，但 有相同的药效团，并有相同的药理作用和最广义的 相似构象。
三、药物结构对药物转运
的影响
药物化学结构对膜转运的影响
p
各种物质通过生物膜（或细胞膜）的现象称 为膜转运。p
药物的跨膜转运方式大致可分为三种：被动 转运、载体媒介转运和膜动转运。其中，载 体媒介转运需要借助生物膜上的转运蛋白的 作用，使药物透过生物膜而被吸收。p
许多组织的生物膜存在特殊的跨膜转运蛋白 系统称为转运体(Transporter)。在胃肠系统存在的与药物吸收相关的转运体
吸收转运体 外排转运体
寡肽转运体（PEPT1，PEPT2） P-糖蛋白（Pgp,MDR1）
有机阴离子转运体（OATP1，OAT1，
OAT3）
乳腺癌耐药蛋白（BCRP）
有机阳离子转运体（OCT1）
胆酸转运体（NTCP）
核苷转运体 维生素转运体
葡萄糖转运体（GLUT1）
当药物的结构片段与转运体天然底物相类似时，转运体就可以 将药物进行转运；若当药物的结构片段能与转运体的广泛底物
通过结构修饰的方法增加转运体对药物的转运
将阿昔洛韦用L-缬氨酸酯化得到伐昔洛韦，通过PEPT1可使 药物的吸收增加3-5倍，而D-缬氨酸不被PEPT1识别和转运
。伐昔洛韦进入体内后经酶水解得到阿昔洛韦，再经磷酸化 为三磷酸阿昔洛韦发挥抗病毒作用。
阿昔洛韦 伐昔洛韦
药物化学结构对血脑屏障透过性的影响
p
血脑屏障(Blood-Brain Barrier)是指脑毛细血管 壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的 屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏 障。p
血脑屏障对药物的研发和使用来讲有二层重要 的意义，一方面利用血脑屏障阻止药物进入脑 组织，减少药物对大脑的损伤，保护大脑；另 一方面，对于中枢神经系统和脑部疾病的治疗 药物，则希望药物能较多地透过血脑屏障进入化学物质透过血脑屏障几种方式
p
跨细胞的被动扩散、内流转运（如，氨基 酸、多肽）和脑部向血液的外排转运。p
和正常的细胞转运相比，血脑屏障的转运 有较高的吸收转运和外排转运，但在被动 扩散转运中被转运物质受到严格的理化特 性限制；缺少旁路转运、胞饮或内吞转运。
透过血脑屏障药物的理化性质原则
Pardrige
原则：p1）氢键（供体和受体的总和）< 8-10；
p2）分子量< 400-500；
p3）没有羧酸基团；
Clark
和Lobell
规律：p1）N + O < 6；
p2）极性表面积（PSA）< 60-70 Å2；
p3）分子量< 450 p4）Log D = 1-3
p5）Clog P – (N + O)> 0
四、药物结构对药物毒副
作用的影响
药物对细胞色素 450 的作用
p
细胞色素 P450（CYP）是一组结构和功能相 关的超家族基因编码的同工酶。主要分布于肝 脏, 在小肠、肺、肾、脑中也依次有少量分布。p
90% 以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细 胞色素P450。p
参与药物代谢的细胞色素P450亚型,主7 P450 酶:CYP1A2(占总P450代谢药物的4%)，CYP2A6(2%)，CYP2C9(10%)，
CYP2C19(2%)，CYP2D6(30%)，
药物对细胞色素 450 的抑制作用
p
CYP抑制剂大致可分为三种类型：可逆 性抑制剂（reversible inhibitors）、不可 逆性抑制剂（irreversible inhibitors）和 类不可逆性抑制剂（quasi-irreversible inhibitors）。对CYP有抑制作用的结构片段
可逆性抑制剂 不可逆性抑制剂 类不可逆性抑制剂
咪唑环吡啶环 烯烃炔烃
R-NHNH2 呋喃或噻吩肼类
苯并环二噁烷
胺类化合物
药物对细胞色素 450 的诱导作用
p
对CYP诱导作用的机制比较复杂。大多 情况下，CYP的代谢会产生亲电性的活 性代谢物，这些活性代谢物可与CYP形 成共价键的相互作用，也可与体内的富电 子的物体，如谷胱甘肽发生共价结合，产 生毒性。当CYP活性诱导增加后，产生 的亲电性的活性代谢物会增加较多，引起 的毒性就会增加。药物对心脏快速延迟整流钾离子通 道（ hERG ）的影响
p
hERG基因所编码的快速延迟整流钾电流IKr的 α亚基，产生快速延迟整流钾电流在心肌动作 电位复极化过程中发挥着重要作用。近年来发 现一些化学结构不同的药物因阻断该通道引起 QT间期延长甚至诱发尖端扭转型室性心动过速（TdP）而撤出市场。
