出國報告(出國類別:研究)

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出國報告(出國類別:研究)

轉移性黑色素瘤於加馬刀合併 Ipilimumab 治療之結果分析

服務機關:臺中榮民總醫院

姓名職稱:施涵薰醫師

派赴國家:美國

出國期間:一年

報告日期:105 年 1 月 15 日

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摘要 :

美國維及尼亞大學加馬刀中心在美國享負盛名,為最具加馬刀治療經驗之一的醫 學中心。本次赴美共參與其五項研究計畫, 並有一研究計畫為主要研究者,已完 成論文並投稿中。其他計畫陸續投稿中。這期間親身體驗美國醫師的研究方法及 實事求是的精神,並且受到其盛行的研究氣氛所感染。期間發現美國研究團隊係 統完整且是團隊合作是促成其研究成果豐富且源源不絕的主要原因。期待回國後 能將國外所見所學在院內推廣。

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目次

目的‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 4

過程‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 4

心得‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 5

建議事項‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐17

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目的 :

本人在本院服務十年期間,發現本科醫學研究風氣始終無法盛行,許多同 仁其實有心想投入研究,卻礙於臨床工作量大且無有效率的研究團隊為其後盾,

更重要的是有研究經歷背景的人員非常少,因此在醫師養成過程中在研究方法方 面少有完整的學習訓練,本人甚至在修習完醫學研究所後依然深感在研究能力上 嚴重不足,身為醫學中心的執業醫師卻無法在研究領域有貢獻,於是興起了到先 進國家知名醫學中心學習臨床研究及資料分析方法的念頭,期待能提昇本科醫學 研究水準,使其能與國際知名醫學中心並駕齊驅。

過程 :

本人很幸運在103 年底獲得此出國進修機會,當時因為一般外科彭正明醫 師臨時決定無法出國,此進修機會需要有人頂替,否則年底將被取消,那時只剩 下三個月時間,我寫信給美國、澳洲、加拿大、紐西蘭各大醫學中心,希望能前 往學習臨床麻醉研究,但得到的回應是所有的醫學中心都需要在一年半前提出申 請。我知道如果要在這麼短時間內找到進修地點一定要有人推薦。當時感謝心臟 科王國陽主任不斷協助尋找到國外學習心臟超音波的機會及麻醉部主任洪至仁 的全力支持,最後神經外科潘宏川醫師協助找到美國維吉尼亞大學(UVA)神經

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我和女兒急忙找一個落腳的地方,就在離UVA 約十五分鐘車程的 Crozet,找到 了我們的公寓,並立刻準備考駕照才能買車。在當地台灣人的協助下約三週後生 活才開始漸入狀況。

初到 UVA 時,我的老闆曾經嘗試要協助我到麻醉科,但是當時因為 ISIS 掘 起對美國的威脅,使得所有外國人在美國得活動都受到嚴格的管制,我也不例 外,但是在確定無法去麻醉科後,Dr. Jason 囑咐我在加碼刀實驗室協助一位中 國籍的許志遠醫師做動物實驗及臨床資料分析。剛開始並不順利,許醫師認為我 是麻醉醫師背景,許多臨床問題無法有效掌握,並且無法獨立判讀腦部電腦斷 層,雖然我積極的想要參與研究計畫,不斷的追著他希望能有機會協助部分計 畫,卻屢遭挫敗。我知道我絕對不能空手而回,於是開始詢問其他醫師如何擁有 屬於我自己的計畫,當時有一位以色列籍醫師Dr. Or 就熱心的告訴我一些細節,

後來又提供想法供我參考,終於我有自己的研究計畫了。從那時起就開始了我忙 碌的研究工作,雖然因為非我專長,做起來加倍困難,但是至少有了目標也充滿 希望。

收集資料的過程臨床知識有不懂的地方,Dr. Or 都會熱心的告訴我,就這樣 一點一點建立我的資料檔案。接下來開始資料分析時遭遇許多困難,這才發現許 多問題在資料收集時就必須注意到,否則無法分析。我只好重新收集部分資料,

重新分析,這樣的過程反覆好多次,而且用英文溝通更是倍感挑戰,所以我有時 候下班會打電話回台灣問本科賴慧卿醫師有關統計分析的問題,感謝賴醫師熱心 提供意見。到了此時加馬刀實驗室的許醫師終於看到我的決心,開始提供統計分 析上的意見,果然我的實驗結果就漸漸有了雛形,而且許醫師還告知Professor Jason 說我的結果很好,可以投稿好的雜誌。之後 Professor Jason 開始注意我 的研究並提供許多幫忙,中間換了無數次的分析方式,有時很興奮,有時又發現 一場空,在這過程中親身目睹先進國家研究的技巧,終於在九月份完成論文,待 105 年 1 月 IRB 通過後就可投稿。在這之後同仁知道我可以幫忙做一些研究工 作,許多同仁開始邀我加入他們的研究計畫,我又陸續參與四項研究計畫,有一 篇已在去年11 月被接受,其他將陸續投稿中。雖然其他計畫我只是共同作者,

但在其中還是受益良多。

心得:

在美國從考駕照開始,我發現美國人是很務實的民族,所有的考試都直接 和其應用有關,而且考得很仔細,一定要你把一些開車必備的習慣建立後才有可 能給你駕照,連筆試都是狀況題,讓你遇到實際狀況時有所依據。厚厚的一本交

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通規則如果沒有認真讀兩遍還真的不可能過,不像台灣的交通規則只說要禮讓,

卻沒說誰要讓誰,路權分不清。其實這樣容易產生問題,常常會有車禍及糾紛。

在醫院方面也一樣,權則分的很清楚但是也會互相幫忙,各種情況都有標準作業 流程,重點是美國人就是目標很清楚,所以如果你有論文他們就看得起你,如果 你沒有論文即使你跟大家都相處愉快,他們還是知道你是沒有貢獻的人。我想是 這樣的文化造就了強大的國家,所有人都把真正有生產力的事當成第一要務,這 個國家如何不強大?他們並不在意你幾點上班幾點下班,他們在意的是有沒有完 成論文,病人有沒有改善。

當時指導教授有安排讓我到開刀房看一下與台中榮總有何不同整理如下:

麻機的配置基本上與我們差不多, 但麻單已經電子化,全部記錄在電腦裡,給藥 時間及vital sign 都自動擷取。基於保護病人隱私考量,所以無法照出全部麻機 螢幕。

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開刀前幫病人姿勢都很用心,這個病人光擺姿勢就花了約一個半小時的時間。同 時為了防止病人低體溫,給病人用如照片中藍色泡綿,全身都包的很溫暖。

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這是他們的點滴注射藥物,基本上iv的Ample 及針筒是一體成型,所以不用 另外抽藥,比較無菌,也更安全。

UVA 研究風氣非常盛,很多病人都有進入 study protocol,所以大部分病人桌上 都有這樣的protocol,住院醫師就照著流程記錄並施作計畫中步驟。

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麻車上物品的擺置一目了然,使用上方便也增加效率。

每間開刀房牆上都有這張,check in check out and time out 所有要檢查的細項。

清楚又簡單。Time out 時也都有確實唱名非常嚴謹。

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這是他們消毒使用的消毒棒,塑膠棒內有消毒液,把側支握緊裡面斷開消毒液就 會流出來。無菌操作很確實,不虧是一流的醫學中心。

經過一年得學術研究洗禮,我對做回溯性研究的心得整理如下:

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Beginning of a pr oj ect

Mela noma br a in met a st a ses, ga mma Knife t r ea t ment , I pilimuma b

Gone t hr ough a ll mela noma br a in met a st a ses t o pick up a ll t he pa t ient s you wa nt

I f t he pa t ient s number is a dequa t e- - go a hea d I f t he pa t ient s number is not a dequa t e-

a ba ndon it , a nd find somet hing else t o do

開始一個新計劃要先評估你掌握的病人數夠不夠。

Design a spr ea dsheet

Discuss wit h a ll t he t ea ma t es t o decide wha t kind of da t a you will collect

Clea r ly define ever y column

Ma ke sur e ever yone in your t ea m knows t he definit ion of ever y column

Define t he endpoint s 1.spr ea dsheet

首先設計要收集資料的 spreadsheet,必須確定計畫所有成員知道每

一各項目的定義,及該研究的 endpoints.

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D efine every colum n clearly

每個項目都要清楚的定義好。

Gr oup t he da t a in differ ent

wa y (befor e,dur ing, a ft er )

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M ay need another spreadsheet

找到一些關係後可能會需要收集另一組 spreadsheet,更深入找到有

影響的因子。

Find out the relations

分析找出有關係的因子。

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中間常需要調整資料呈現的形式。

Better survival in Before group

After checking one very long survial patiet from survival plot and correct the m istake , no body pay attention to the younger age in before group.

The survival in before group is very close to significantly better– collect the data to 2015, and survival from diagnosis

M y boss was very excited ----- we started to do a lot of literature review to explain why it was so ------ vaccine effect Finally we found the age is also younger in Before group

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Redo the analysis in com plication and local recurrence free duration ------ Before group have better local control and m ore com plication rate

A bout the survival --- chose the non-significant one to avoid the age problem

Finally we regroup the patient as before/within ipi and after ipi , before/within group have better local control and m ore com plication ------- final result

最後發現Gamma knife 在 Iplimumab 使用前就照的病人結果較好。

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The wa y t o pr esent r esult

Survival after SRS

O verall m edian survival was 13.4 m onths (range 1.2-43.2) (Figure 1a). M edian survival for group A was 13.8 m onths (range 2.7-43.2 m onths) and 6.4 m onths for group-B (range 1.2-24.5). The 3, 6, 12, 18, and 24 m onths actuarial survival rates for G roup-A were 96.9% , 81.3% , 59.2% , 41.8% , and 31.3% respectively.

The 3, 6, 12, 18, and 24 m onths actuarial survival rates for G roup-B were 85.7% , 57.1% , 33.3% , 25% , and 16.7% respectively. This difference did not reach statistical significance (p=0.118).

呈現結果的方式用多角度且較詳細的描述方式可以讓讀者有更清楚的慨念。

How t o wr it e discussion

Review the sim ilar literatures from pubm ed, and com pare the result with yours

Tell people your theory ( like Th cell been killed in the brain lesion terriroty if G am m a Knife was done after Ipilim um ab)- - - - poor local control and fewer reaction effect.

C om pare with our paper’s result and explanin why they have different result.

討論的部份主要是闡述你的理論及和其他類似研究的比較。

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建議事項 :

1. 在 UVA 所有的員工都有一個醫院的電子信箱帳號,院內發佈任何消息都透過 該電子信箱,所以基本上沒有所謂的公文,當然也就沒有送公文的人,這電 子信箱在你離職時就會立刻取消以防止機密外洩,你可根據科別單位或名字 找到任何員工的信箱地址。我的指導教授在告訴我一些研究重點時會把信件 同時寄副本給所有參與該研究的人,使得整個團隊即使不是負責該部分的人 也都知道我們的計畫進行到什麼程度,遇到什麼問題,進而可以發表意見。

台中榮總也有院內電子信箱,但是鮮少有醫師在使用,因為有容量限制,有 時幾個資料檔就已經超過容量,因此大家都使用院外電子信箱,這種情況下 院內資訊流通就變得沒有效率。建議建構完善院內電子信箱以利溝通,也可 省下送公文的人力。

2. UVA 病歷中有一種叫 Letters, 舉凡醫師寫給醫師(會診),醫師寫給病人,

病人寫給醫師的電子郵件都會歸到Letters 檔案中,我認為這種病歷提供很 有用的資訊,在研究中也佔了很重要的地位,也可讓病人自己提供的訊息(如 外院的檢查結果及症狀的自我描述)納入病歷中。

3. 各科都有各自隨性質不同所建立的病人資料庫,比如麻醉科前訪中心就是建 立麻醉病人資料庫很好的地點,可以收集所有麻醉病人的資料,幾年後就可 以根據這資料庫挑出我的研究計畫想找的病人,並且一年申請一次IRB 囊括 資料庫所有研究,科內大家都可使用。當然還會有許多資料需要查詢病歷或 打電話給病人,這時可以用院內電子郵件公告徵招醫學系到本院實見習醫師 參與研究,讓學生查病歷或打電話並參與每週計畫主持人招開的會議,實質 參與並學習該科別的研究,也讓該科認識這位學生。將來論文發表對其申請 住院醫師也有幫助。

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5. 國外研究風氣非常盛,醫師間討論也多集中在研究主題上,論文是醫師們受 肯定的指標,學生及住院醫師在很早期就開始涉入研究工作。有研究經驗的 學生申請住院醫師會增加其分數,論文的Credit 對升遷及找工作非常重要。

有實質的必要性,無怪乎幾乎人人都在做研究。所以醫院若能讓論文有實質 的誘因,才可能帶動全院風氣。

豬的動物實驗

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我將回國時與指導教授餐敘,教授並贈予學校的紀念掛圖與校史。

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References

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