人類乳突病毒 HPV

一、人類乳突病毒 HPV 之概論

人類乳突病毒（Human Papillomavirus；HPV）的感染已經被證實與 女性生殖道器官病變息息相關，人類乳突病毒盛行於世界各地，醫學界 目前發現約有100 種病毒型會感染人類，其中又約有三、四十種可引起 肛門及生殖道(anogenital tract)感染(Cates, 1999; Schiffman & Castle, 2003)。感染生殖道的 HPV 可以依其致病傾向區分為兩大類型，一為與 侵襲性子宮頸癌、外生殖器癌相關的高危險性病毒型，約15 至 20 種；

另一為導致生殖器疣及良性子宮頸病變的低危險性病毒型，約 10 至 15 種(Frazer et al., 2006)（詳見表 2-1）。

表2-1、常見高、低危險性 HPV 分型

致癌風險 HPV病毒型別

高致癌性 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82

低致癌性 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81

二、人類乳突病毒 HPV 簡介及致癌機轉

HPV 在分類上屬 papovavirus，是一種 DNA 病毒，外殼是由 L1 及L2 兩種外殼蛋白(capsid protein)所構成，內含環狀的病毒 DNA 而形 成一個完整具感染力的病毒顆粒(圖 2-1)(Munger et al., 2004)。以 HPV-16 型為例，它的結構可分為兩個功能區，一個為晚期蛋白(late protein)，包 含 L1、L2 兩種，是 HPV 外殼的主要成分，另ㄧ個為早期蛋白 (early protein)，由 6 個已知功能的基因片段(E1, E2, E4, E5,E6 及 E7)所組成，

它們負責調控病毒的複製、轉錄及細胞的癌化(圖 2-2)(Munger et al., 2004)。正常子宮頸上皮細胞受到病毒感染之後，病毒會進入的基底細胞

中，並脫去病毒外鞘蛋白，將 DNA 移至宿主細胞的細胞核中，利用病 毒的早期蛋白(early protein，E1 及 E2)隨著宿主 DNA 一同進行複製。而 病毒DNA 中其他的早期病毒蛋白，如 E5, E6 及 E7 等，則會促進受感 染的細胞發生異常增殖。隨著基底細胞的分裂，帶有病毒的細胞會逐漸 上移離開基底層，被擠入表皮組織的中層之後，此時病毒的晚期蛋白基 因(late protein，L1 及 L2 )會開始作用，製造病毒結構性蛋白並組成病毒 外鞘，隨後將人類乳突病毒 DNA 包裹起來，最後隨著表皮的自然剝落 被釋放到體外感染新的宿主細胞(Doorbar, 2005; Frazer, 2004)。

多數受到 HPV 感染的人不會出現症狀，且身體能夠自行廓清排出 HPV 病毒，有些人則會發展出病灶，少部份患者甚至會演變成為惡性病 變。合併感染不同型別的HPV、病毒複製量龐大或是患者本身的免疫能 力缺損及其他環境條件 (吸菸、使用口服避孕藥)等因素，皆會使 HPV 感 染的發展傾向惡化。受到 HPV 感染 3~6 個月後，部份患者可能會發生 外生殖器疣以及子宮頸之輕度癌前病變(CIN 1)。若受高風險型病毒 (如 HPV-16, 18)持續感染達 4~5 年，便可能形成子宮頸重度癌前病變 (CIN 2/3)，子宮頸重度癌前病變癌化傾向高，若未治療，約 9~15 年後，部分 病變會惡化成為侵襲性鱗狀上皮癌(Hildesheim et al., 1994; Kobayashi et al., 2004)。

人體在受到病毒感染後會在3 到 6 個月之內產生細胞免疫反應，約 70%的宿主於受感染的一年之內即可有效廓清病毒，而約 90%的受感染 者會在兩年內將病毒廓清排出，但仍有少數患者會呈現持續感染

(persistent infection)之狀態(Doorbar, 2005)。一旦進入這種情形，由於細 胞中病毒的E6 及 E7 抗原的產物會持續抑制人類腫瘤抑制基因 p53 及 Rb 的功能，導致細胞週期(cell cycle)調控異常、染色體突變及阻斷「細 胞凋零」(apotosis)的機制，較有機會導致宿主細胞發生「癌化」

(metaplasia)，進而導致癌症的發生(Molano et al., 2003)。因此，HPV 持 續性感染是形成癌症的重要前驅期。而這種持續感染狀態的機會大小和 患者受感染的年齡以及HPV 病毒的種類有關。

圖2-1 人類乳突病毒 HPV 病毒顆粒示意圖

圖2-2 人類乳突病毒 HPV 之基因結構 資料來源：Münger K, Baldwin A, Edwards KM, et al.

J Virol. 2004：11451–11460

三、人類乳突病毒 HPV 的流行病學

HPV 主要是經由性行為散佈傳染，HPV 感染在有性行為的人口中很 常見，最常見的感染族群為十幾歲至二十幾歲的年輕男女性。在美國 HPV 感染盛行率為 15%，約有近兩千萬人口受到 HPV 感染，每年會出

L1 L2

現五百五十萬個新的HPV 感染病例(Cates, 1999)。在台灣 HPV 的女性感 染盛行率約為15~20%(曾志仁，2005a)，21~65 歲的 HPV 感染盛行率約 為19.85%，若是性行為較活躍的 21~30 歲族群，感染盛行率則高達 29%。

HPV-16 與 HPV-18 是最常見的高風險型病毒，其盛行率在全球子宮頸癌 病例中高達70%(Clifford, Smith, Plummer, Munoz, & Franceschi, 2003;

Munoz et al., 2003)，在臺灣地區為 62.8%(曾志仁，2005a)；而 HPV-6 與HPV-11 則是最常見的低風險型病毒，約有 90% 的生殖器疣(俗稱菜 花)與之有關(Jansen & Shaw, 2004)。

年輕族群較易受HPV感染，開始有性行為第一次暴露於HPV時，生 殖器HPV感染的發生率與盛行率特別高。依據一份針對美國大學生的研 究結果發現，這些進入研究時仍未有性行為的年輕女性，在她們第一次 性行為後的4年內，超過50%以上的人都得到HPV感染(Winer et al., 2003)。之後會隨著年齡的增長而減少，主要是因為受感染的個體會產生 免疫保護作用，以及隨年齡增長，性行為的頻率漸減所致(Burk et al., 1996)。根據研究報告，半數以上有性行為的人口，在一生中都曾染過 HPV(Winer et al., 2003)。