人類乳突病毒 HPV 疫苗

一、人類乳突病毒 HPV 之人體免疫反應：

在人類乳突病毒自然感染過程中，約有 1/2 至 2/3 受人類乳突病毒感 染的女性會產生抗體(Tyring, 2000)，但由於人類乳突病毒的感染僅侷限 於上皮細胞層(epithelium)中，較無法引起有效的免疫反應，因此通常其 血清抗體陽性轉換率較差且抗體生成反應不佳。人體內被測定出來多為 針對HPV 病毒的外殼 L1 蛋白的抗體。這些抗體能夠中和人類乳突病毒 顆粒，進而抑制上皮基底膜的早期感染。因此以抗體為主的體液性免疫 是預防人類乳突病毒感染的關鍵因素。人類乳突病毒的L1 抗體具有專 一性，因此曾經受某一型HPV 感染而產生的抗體，並不一定能有效預 防它型別HPV 的感染(Nakagawa et al., 2002; 葉樹人、陳慧祺、黃立民，

2007)。

二、人類乳突病毒 HPV 疫苗的分類：

一個成功的HPV 疫苗必須要能夠有效地保護人體不受 HPV 感染，

並減低因 HPV 所引起的疾病負擔。目前有兩種子宮頸癌疫苗策略被發 展 出 來(Mahdavi & Monk, 2005)，分別是預防性疫苗（ prophylactic vaccines）與治療性疫苗（therapeutic vaccines）兩大類。預防性疫苗主 要是重新組合晚發性病毒外殼蛋白質L1，誘發體內中和抗體以保護身體 免於病毒感染；治療性疫苗則是以具有致癌性的早發性蛋白E6 及 E7 為 基礎成份，以誘導細胞免疫調節反應，消除已經癌化的細胞。在實驗的 發展進度上，治療性疫苗較預防性疫苗落後，大多都還在第一或第二階 段。

三、預防性人類乳突病毒 HPV 疫苗

現階段的預防性人類乳突病毒 HPV 疫苗，都是將晚期病毒外殼

蛋白 L1 基因藉由特定載體（vector）植入真核細胞 DNA 中，形成具有 重組（recombinant）DNA 之細胞，重組基因所製成的 L1 蛋白會自行組 合成一種“類病毒顆粒＂（virus-like particles; VLPs）(Kirnbauer, Booy, Cheng, Lowy, & Schiller, 1992; Roden & Wu, 2003)，其結構與人類乳突病 毒類似，因此能有效產生免疫反應誘發抗體，抵抗真正的病毒，使宿主 免於感染。但因 VLP 中不含病毒 DNA，因此不會感染宿主細胞致病。

這些基因重組疫苗所產生的抗體值會隨著不同的病毒種類、抗原的濃度 及疫苗種類的不同而有所差異，但大體上相較於自然感染 HPV 所產生 的抗體其濃度可高達約10 至 80 倍(Adams, Jasani, & Fiander, 2007)，因 此可以極為有效的中和疫苗株病毒，提供接種者相當良好的保護。目前 已知至少有五年以上的持續保護力(Villa et al., 2005)。臨床試驗的結果顯 示對16 及 18 型的病毒所引起的病毒持續性感染或是「子宮頸癌前病變」

( CIN1 或 CIN2)，其預防率接近 100%的效果，因此被宣稱是可以「預 防子宮頸癌的疫苗」。

目前有兩種人類乳突病毒預防性疫苗已完成臨床試驗。第一種是 Merck and Co.公司利用酵母菌基因重組技術的四價(第6, 11, 16及18型) 疫苗（Gardasil），這個疫苗除了預防具有高致癌性的第16及18型病毒之 外，Gardasil還可以有效預防約佔90%生殖器疣感染的第6及11型乳突病 毒，這是它的一大特色。此外有臨床試驗支持在9-15歲的男性亦可以施 打此疫苗，研究顯示如在男性也施打疫苗可以更有效阻斷人類乳突病毒 的傳染，降低人類乳突病毒感染之盛行率。另一種是Glaxo Smith Kline 公司使用桿狀病毒(baculovirus) 基因重組技術的兩價(第16 及18型)疫 苗(Cervarix)，它的特色是使用特殊的佐劑(adjuvant)：AS04 (Al(OH)3+

MPLTM)。疫苗中添加佐劑的目的在於強化人體對疫苗的免疫反應、增 強施打疫苗後所產生的抗體濃度及體液免疫反應的持續性。ASO4 被認

為能夠引發不同的免疫反應，包括體液性(B 淋巴球)免疫反應和細胞性 (T 淋巴球)免疫反應，能夠誘發較高濃度的抗體(Giannini et al., 2006)。

國內衛生署已於2006年10月16日核准，Merck and Co.公司四價HPV

（第6、11、16 、18型）基因重組疫苗Gardasil在台灣上市，並使台灣成 為亞洲第一個上市的地區，健保不給付完全自費，總費用約為新台幣一 萬二千元。兩價（第16及18型）疫苗Cervarix也在2008年四月通過衛生 署核准，但在本研究調查進行前尚未上市，因此本研究調查的問卷介紹 是以四價HPV疫苗Gardasil為基礎。

四、人類乳突病毒HPV疫苗的效用

有效的HPV疫苗應該至少要能抑制重度子宮頸癌前病變(CIN 2 / 3) 或子宮頸原位腺癌(AIS)，才能確定為對子宮頸癌有預防的效果(Franco &

Harper, 2005; Pagliusi & Teresa Aguado, 2004)。根據上市較早的四價HPV 疫苗其大規模的臨床試驗研究結果顯示疫苗組有效地降低了90%疫苗株 人類乳突病毒的持續感染，對於疫苗保護型別HPV-6, 11, 16,18引起的子 宮頸癌前病變(CIN 2 / 3) 則有100%的保護效力，對疫苗保護型別引起的 生殖器病變及癌前病變(包括子宮頸癌、陰道癌與外陰癌之癌前病變)，

亦有將近100%的預防效益，而此實驗後續追蹤已經確定效益至少可維持 5年以上(Frazer & Cox, 2006; Frazer et al., 2006)。另一種兩價（第16及18 型）疫苗Cervarix的臨床試驗結果顯示99.8% 的疫苗接種者體內能有效 的產生疫苗株病毒型抗體：疫苗所誘導出的18 型抗體，比自然感染的 情況高出80 倍，而第16 型抗體則高出101 倍。預防16 及18 型病毒個 別感染的效果達96.9%，到六及十二個月時的持續預防效果分別可達 94.3%與100% (Villa et al., 2005)。對於HPV-16 及18型的混合感染，則有 86 % 的預防效果。此外，Cervarix 疫苗可對與第16 和18 型關係相近 的第31、45 及52 型人類乳突病毒的偶發性感染產生交叉保護作用，其

六個月的持續感染抵抗力分別為36%，60%及31%(Harper et al., 2006)，可 使其對子宮頸癌的預防效果提高到約75-80%(Adams et al., 2007)。在5.5 年的追蹤報告中, 接受Cervarix 的婦女仍有100%血清抗體陽性

（seropositivity）以及持續HPV16/18 高抗體濃度(至少比自然感染高11 倍)，以及100%保護子宮頸癌前期病變，表示疫苗效果至少維持5.5 年 (Paavonen et al., 2007)。

五、人類乳突病毒 HPV 疫苗的安全性

美國FDA 已經證實四價 HPV 疫苗是有效且安全的，此疫苗上市前 已經在超過 11,000 位來自全球各地年齡介於 9~26 歲的女性測試過，四 價 HPV 疫苗的耐受性頗高，接種疫苗後的不良反應並不常見。大部分 的不良反應為輕至中度的注射部位疼痛、紅腫、搔癢、流血與發燒等。

自 2006 年 6 月四價 HPV 疫苗上市後至 2008 年為止，在全球 100 個國 家地區已經有近一千萬名婦女接種過四價HPV 疫苗，接種者對 HPV 疫 苗的耐受性頗高，接種疫苗後不良反應的比例與其他常見疫苗相同。與 HPV 疫苗接種相關的局部副作用會大多在接種後數小時內出現，常見的 局部不適，包括有疼痛、發紅、發腫及搔癢；另外，也可能在接種疫苗 後 1~2 個禮拜出現發燒的情況，副作用的發生與否因人而異，多數的 症狀都不嚴重(葉樹人 et al.，2007)。隨著疫苗上市後使用的推廣，接種 者可能發生的副作用也會增加，因此美國FDA 以及 CDC 仍在持續監控 此疫苗的安全性。

六、預防性四價 HPV 疫苗之施打對象及準則

HPV 疫苗主要施打對象以 9~26 歲女性為主，預防性 HPV 疫苗宜 在發生第一次性行為，開始暴露在 HPV 感染的可能之前，完成三劑接 種，以得到最好的保護效果。目前台灣第一次發生性行為的平均年齡為 18.6 歲，且此年齡數據有往下的趨勢(Chen et al., 2007)。

美國「疾病管制局顧問小組」（ACIP）的疫苗接種諮詢委員會於 2006/6/29 針對四價 HPV 疫苗做出以下接種準則與建議：

1. 四價 HPV 疫苗為 11~12 歲女童常規接種之疫苗，並允許最小年 齡到 9 歲以上之女童接受接種。

2. 建議未曾接受過預防接種的 13~26 歲女性也應接種。

3. 基於「疾病管制局顧問小組」的建議， 美國「疾病管制局」（CDC）

決定將四價 HPV 疫苗列入兒童預防接種計畫(Vaccines for Children; VFC) 中，即符合規定的 11~12 歲女童可免費接種。

臺灣婦產科醫學會、兒科醫學會與家庭醫學科醫學會所組成的 HPV 疫苗諮詢委員會，也針對四價 HPV 疫苗共同做出以下接種準則與建 議：

1. 為預防子宮頸癌，HPV 疫苗為 12 至 26 歲 (含) 的女性建議接 種之疫苗。

2. 9~11 歲女童由醫師父母討論後決定是否需要接受注射。

3. 懷孕婦女與已經罹患子宮頸癌的婦女不要施打。

4. 沒有性行為的女性接種前不需要進行子宮頸抹片檢查。

5. 已有性行為的女性必須依據子宮頸抹片臨床指引，定期接受子宮 頸抹片檢查以及追蹤。

6. 無論子宮頸抹片檢查是否曾經有過異常、HPV DNA 測試結果是 否為陽性；以及是否有或曾經患有生殖器疣，都可以施打。

7. 此疫苗乃用於預防而非治療。

七、四價HPV疫苗臨床施打方式與相關注意事項

現有的人類乳突病毒HPV疫苗共需接種三劑，理想施打方式為 6 個 月之內接種完畢，於決定接種的當天施打第一劑，之後的第 2 個月施 打第二劑、第 6 個月施打第三劑。施打部位為上臂或大腿的肌肉注射。

疫苗接種的絕對禁忌症為急性感染及對疫苗成份(酵母菌)過敏。若在接 受疫苗接種時有發燒症狀，應由醫師診視，依症狀的嚴重性及造成症狀 的原因，考量是否需延後疫苗接種。而於注射完疫苗後應至少觀察十五 分鐘以免接種者發生需處理之副作用(葉樹人 et al.，2007)。

八、人類乳突病毒 HPV 疫苗之成本效益研究

成本效益研究可以模擬疫苗施打所帶來的效益，以做為公衛政策擬 定時的參考依據。HPV疫苗的成本效益會受到許多因素的影響，如疫苗 的效果、疫苗涵蓋的型別、接受子宮頸抹片檢查的頻率、篩檢或施打疫 苗族群的年齡與性別、疫苗效用持續時間、施打後HPV自然感染史的變 化，以及感染篩檢之成本等，因此使用的評估模式不同，所得到的結果 也會有所差異。調整後的生活品質人年數（quality adjusted life year;

QALY），常用於評估疾病與生活品質相關性的指標，是指一個人在接 受某一特定醫療措施後，能夠使其在完全健康的狀態下存活一年，此指 標不只評估存活年數的長短，也將生活品質納入考慮。相關研究文獻顯 示(Goldie et al., 2004; Sanders & Taira, 2003; Taira, Neukermans, &

Sanders, 2004)，雖然疫苗施打確實會增加醫療花費，但疫苗接種可以減 少62%子宮頸癌的發生風險，與 HPV-16 及 18 相關之子宮頸癌更可減 少達 95%，若將疫苗所帶來的保護作用納入評估中，每 QALY 的費用

Sanders, 2004)，雖然疫苗施打確實會增加醫療花費，但疫苗接種可以減 少62%子宮頸癌的發生風險，與 HPV-16 及 18 相關之子宮頸癌更可減 少達 95%，若將疫苗所帶來的保護作用納入評估中，每 QALY 的費用