第三章 生物相似性藥品概論
第三節 我國生物相似性藥品研發廠商發展概況
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因此我國參考了 EMA 於 2012 年 12 月 1 日公告之指導方針，於 2013 年增訂了
《藥品查驗登記審查準則－生物相似性單株抗體藥品查驗登記基準》，藉以因應未 來生物相似性單株抗體藥物之上市審查。
根據 2014 生技產業白皮書的研究調查，全球目前已有 22 個國家與組織頒佈 生物相似性藥品的審查準則（汪嘉林等，2014），除了前述提及的歐盟、美國以及 我國之外，其他尚有像是日本、澳洲、加拿大、韓國、新加坡、馬來西亞、印度、
哥倫比亞……等（Amgen, Inc., 2014）。也因各國法規漸趨完善，使得各生技製藥 廠商紛紛投入生物相似性藥品的研發。近年較為重要的里程碑為 2013 年歐盟 EMA 核准了第一個生物相似性單株抗體藥品，其參考藥品為 Janssen Biotech, Inc.所研發 的 Remicade，主成分為可辨認腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的單株抗體 infliximab，
用以治療類風濕關節炎、潰瘍性結腸炎等發炎症狀。該生物相似性單株抗體藥品 係由南韓的生技公司 Celltrion Healthcare Co., Ltd.以及美國背景的學名藥廠 Hospira UK Ltd.所合作開發，兩家公司分別將該產品命名為 Remsima 與 Inflectra。而該項 產品也在南韓、日本、哥倫比亞取得上市許可（GaBI Online, 2014）。
第三節 我國生物相似性藥品研發廠商發展概況
近年來，由於許多生物藥品專利期限陸續屆滿，使得生物相似性藥品市場競 爭愈來愈激烈。目前在全球市場上投入生物相似性藥品研發者，大多為國際大型 學名藥廠，像是：Novaritis/Sandoz、Stada/Bioceuticals、Teva/Ratiopharm、Mylan 及 Hospira 等。另有一些利基藥廠和生技公司亦參與競爭，像是美國的 Momenta Pharmaceuticals、瑞士的 Merck/BioPartners、中國大陸的上海中信中國及瀋陽三生 製藥、韓國的 Celltrion 及印度的 BioCon 等公司。
我國相關製藥企業與生技廠商也注意到生物相似性藥品市場這塊大餅，亦有 不少廠商投入其中。舉例而言：永昕生物醫藥股份有限公司正在開發 TuNEX，其 為美國 Amgen 公司上市產品 Enbrel（Etanercept）之生物相似性藥品，目前開發進 度係已通過我國食品藥物管理署（TFDA）核准進入第三期人體臨床試驗。該公司 除了開發生物相似性藥品外，亦接受國際委託開發案。中天生技集團旗下的泉盛 生物科技股份有限公司，開發之生物相似藥品品項為 FB317 ，其參考藥品為 Roche
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的 Xolair（Omalizumab），是用於治療氣喘和過敏的抗體藥物。目前規劃在中國進 行人體臨床試驗、新藥申請、生產與銷售。聯亞生技開發股份有限公司利用自有 的蛋白質/抗體藥品技術平台，目前開發的生物相似性藥品包括正在進行臨床試驗 的紅血球生成素（EPO）以及長效型蛋白質藥品等。
雖然我國生技藥廠投入不少心力在發展生物相似性藥品上，亦看似有不錯的 進展，然而事實上，我國廠商仍有不少挑戰需要克服。以下將簡單分析我國生物 藥品研發之優勢因素與其所面臨之困境，藉以了解我國生物相似性藥品研發廠商 之發展現況。
壹、 優勢因素
一、 政策鼓勵
為推動我國生技產業的發展，我國行政院自 1982 年起將生物技術列為國內八 大重點科技產業之一，並陸續頒佈「加強生物技術產業推動方案」、「臺灣生技起 飛鑽石行動方案」及「臺灣生技產業起飛行動方案」等政策（中華民國經濟部工業 局，2014）。
同時，我國亦推動《生技新藥產業發展條例》，透過提供技術、人才以及資金 等方面的租稅優惠政策，鼓勵廠商投入生技藥品的研發。
二、 研發人才充足
我國高等教育發達，生技人才培育充足。根據教育部資料統計，截至 2014 年
（103 學年度）止，台灣大學院校總計有 156 所，其中設立生物相關系所（含生命 科學類學門、醫藥學門、農業學門等）的大學院校（含一般、技職）總共有 79 所，
超過一半以上；台灣大學院校生技相關科系（所）總計有 469 個，其中生技相關 研究所有 378 所。（楊傑名，2015）。
三、 藥廠符合 PIC/S GMP 生產規範
我國自 2015 年 1 月 1 日起，所有西藥製劑製造工廠已全面升級，全部皆採行
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更加嚴謹的國際 PIC/S GMP 製藥標準。截至 2015 年 1 月底止，通過 PIC/S GMP 評鑑之藥廠包括西藥製劑廠 99 家及醫用氣體廠 35 家。前述曾提及的廠商，如永 昕、聯亞等，有實際在生產蛋白質藥物的藥廠，皆已通過該規範。
貳、 發展困境
由於我國生技廠商大多為中小企業，且目前生技產業鏈並無完整分工，同時，
產業資源有限，在發展方面比較不容易打入國際市場，主要的困境說明如下。
一、 製程技術門檻高
對於本領域的廠商而言，在開發過程中最困難、同時也是最關鍵的步驟，就 是將實驗室研發出的治療性蛋白質，轉化為可大規模生產、兼具安全性及有效性 的藥物。這個過程需要高度的專業知識、重複試驗以及在品質方面的不斷投資。
在製造過程中所需面臨的挑戰是，如何控制各種變因，以確保每一次生產之產品 符合品質標準，使每個患者可以使用品質一致的藥品。
下圖為巨分子藥物及小分子藥物的生產步驟對照圖，可知生產巨分子藥物除 了步驟繁複外，亦須遵守更多的 GMP 規範。
圖 3-7 巨分子藥物及小分子藥物之生產步驟對照圖
資料來源：Biologics and Biosimilars: An Overview（p.32-33）, by Amgen Inc., 2014.
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對於大多數的生物藥品來說，其研發、生產過程須要使用到經遺傳修飾的細 胞。一旦科學家經過設計並選擇出一種能生產具藥用價值之蛋白質的細胞，它們 會被建立成一個細胞系。而每個廠商所擁有的細胞系可能是獨一無二的。因此，
生物相似性藥品廠商幾乎不可能複製參考藥品或其蛋白質產物之活性成分的製程。
目前較常見的、以細胞為生產媒介的製程主要包括以下步驟：
將被選擇的細胞利用基因工程進行遺傳修飾。
將經修飾的細胞培養成細胞系。
使細胞系於生物反應器（bioreactors）當中大量生長，並以適當的培養條件，
使細胞生產所需的藥用蛋白質。
從細胞當中分離蛋白質後進行純化。
另有非以細胞為媒介的生產方式，例如：由 Sutro Biopharma, Inc.所研發的無 細胞生產平台。該技術之特點在於，使用細胞的萃取物，加上適當的培養條件，便 能將選定的 DNA 序列經轉錄、轉譯生成所需之蛋白質。該技術的優勢在於蛋白質 生成的反應時間快、產物的同質性高。該公司分別於 2012 及 2014 年獲得 Celgene Corporation 的注資，同時，Merck & Co., Inc.亦是該公司的股東之一。目 前該公司透過無細胞生產平台技術，致力於抗體藥物複合體（ antibody drug conjugates, ADCs）及多特異性抗體藥物（multispecific antibodies）的研究（Ratner, 2014）。
但無論以何種製程技術來製造生物相似性藥品，最重要的是要能符合主管機 關對於藥效及品質的要求。除了必須嚴格遵守國際 GMP 之規範外，由於可能無法 完全知悉生物藥品原開發廠的製程技術，或者即使可透過專利、學術論文等公開 文獻一窺究竟，卻因專利的排他性或無法將各片段資訊整合、勾勒出完整的技術 內容而不能直接應用，所以在研發生產的過程中會遭遇到許多技術性問題，這也 都需要生物相似性藥品研發廠商一一克服。因此，技術障礙以及相關法律規範是 生物相似性藥品研發廠商必須面對與解決的兩項關鍵挑戰。
二、 投資成本高
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由於生物相似性藥品研發廠商必須投資在臨床試驗、藥品製造以及上市後安 全監測等計劃，因此需要鉅額的資金以支持計劃的順利進行。以諾華集團 Sandoz 藥廠為例，發展一項小分子化學學名藥，約需花費兩、三百萬美元，而生物相似性 藥品從研發過程發展到上市審查階段，則需花費七千五百萬到兩億五千萬美元不 等 ， 主 要 用 於 證 明 生 物 相 似 性 （ biosimilarity ） 所 需 的 臨 床 研 究 和 可 比 較 性
（comparability）試驗（Amgen, Inc., 2014）。
另外，如同先前所述，目前較為普遍的生物相似性藥品生產技術仍以細胞作 為生產媒介，因此製造過程需要使用到生物反應器，而生物反應器造價不菲，即 使生物相似性藥品已順利通過主管機關所要求的上市審查程序，但是廠商能否生 產足夠因應市場需求的產品數量進而獲取相當的收益，還須考量其生物反應器大 小。因此，生物反應器的建設，也是欲投入此領域的廠商需要謹慎考量的投資計 劃。
三、 生產規模不足
我國目前最大的生物反應器規模為 2,000 公升，而以韓國 Celltrion 為例，其 生物反應器規模可達 15,000 公升。此外，中國的上海中信國健藥業股份有限公司
（以下簡稱，中信國健）目前已有 3 條 750 公升、2 條 3,000 公升的生物反應器之 生產線，而於 2016 年，尚會有 6 條 5,000 公升（合計 3 萬公升）的生物反應器投 入使用（程昊紅，2015）。由此顯見我國廠商目前生產規模不足，國際競爭力尚待 加強。
四、 內需市場小
前三項發展困境，皆有機會透過向外尋求資金來解決。但我國藥品內需市場 小卻是一個大問題。因此，我國廠商在研發生物相似性藥品時，大多會依循國際 相關生產製造規範來進行，以便未來有機會能將產品外銷至其它藥品市場。
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第四節 本章小結
在全球生物相似性藥品市場蓬勃的發展下，促使我國相關生技製藥廠商亦陸 續投入此研發領域，然而我國藥品內需市場規模小，但此生物相似性藥品前期投 入的研發成本卻是相當地高，在此情況下，選擇將產品外銷至海外市場便是相當 直覺的想法。
基於生物相似性藥品在法律上的定義，生物相似性藥品研發廠商自始就處於 後進者的位置。在進入海外市場所需面臨的第一關就是該國市場的制度性進入障
基於生物相似性藥品在法律上的定義，生物相似性藥品研發廠商自始就處於 後進者的位置。在進入海外市場所需面臨的第一關就是該國市場的制度性進入障