第四章 美國生物相似性藥品市場進入策略之決策分析
第二節 美國生物相似性藥品市場之制度性進入障礙
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HWA 在美國實施多年後，過去因專利連結制度產生的一些問題，大都已經透 過美國國會修法或是經由法院判決予以解決。目前整套運作機制已相當成熟，在 加速化學學名藥上市也有不錯的成效。有關 HWA 的立法沿革以及相關法律爭議 問題，過去國內外學者已有許多研究（鄭耀誠，2009；陳蔚奇，2010；黃秋蓉，
2013；楊敏玲，2014；陳璸如，2015），本研究不多贅述。不過，在生物相似性藥 品這部分，則是在 PPACA 法案公告之後，方有明確的法源規範。
第二節 美國生物相似性藥品市場之制度性進入障礙
本節首先從與生物相似性藥品息息相關的生物藥品價格競爭與創新法案介紹 開始，之後歸納出關鍵的制度性進入障礙因素以利後續討論。
壹、 生物藥品價格競爭與創新法案
誠如前述所提及的，生物相似性藥品相關審查規範的明確法源制定，相較於 中國、歐盟、日本等其他大型藥品市場而言，美國發展的比較晚。在 PPACA 當中 標題七─改善創新醫療之近用部分（Title VII. Improving Access to Innovative Medical Therapies ） 的 Subtitle A 即 為 生 物 藥 品 價 格 競 爭 與 創 新 法 （ Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009，以下簡稱 BPCIA）。
BPCIA 之條文主要是針對美國審查及規範生物藥品的法源，公共健康服務法
（Public Health Service Act） 42 U.S.C. §262 “Regulation of biological products”之增 訂。增訂的部分，包含：項次（k）“Licensure of biological products as biosimilar or interchangeable”，該項主要說明了具備生物相似性或可替代性之生物製劑在申請 藥品許可證方面的相關規定；項次（l）“Patent”，該項提出如何解決專利爭端之規 則；以及項次（m）“Pediatric studies”，該項規定在何種情形下，參考藥品之廠商 可依據項次（k）之規定，進行小兒科臨床研究進而延長資料專屬保護期間以及市 場專屬銷售期間。
基本上，BPCIA 的設計概念與其所使用的誘因工具 HWA 有其相似之處。HWA 使用的誘因工具包括：
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提供簡易新藥上市程序，大幅縮短了化學學名藥之上市時程。
提供參考藥品研發藥廠資料專屬期間之保護。
由 FDA 建立橘皮書資料庫，藉以揭露與參考藥品直接相關的專利清單。該清 單係由參考藥品研發藥廠於申請藥品許可證時所提報，而後如有新的相關專 利經美國專利商標局（United States Patent and Trademark Office，以下簡稱 USPTO）核准，亦須通知 FDA 新增表列於橘皮書資料庫內。
在學名藥上市前，以獨特的處理機制解決專利爭端，加速學名藥上市時程。
BPCIA 根據生物相似性藥品的特性，針對 HWA 的四大機制進行了調整。
BPCIA 內容重點說明如下：
首先，若一種新開發出的生物藥品能證明其與已取得美國 FDA 核准的特定生 物藥品（即參考藥品）之間具有高度生物相似性（biosimilarity）或可替代性
（interchangeability），則可認定該生物藥品為參考藥品之生物相似性藥品，可依法 經簡易程序申請上市審查。
所謂生物相似性，依據 42 U.S.C. §262（i）（2）之規定，生物相似性係指：（A）
該生物藥品應與參考藥品間高度相似，但允許些微無臨床活性成分的差異；以及
（B）該生物藥品與參考藥品之間在安全性、純度以及藥效方面，不具有臨床意義 上的差異。
所謂可替代性，依據 42 U.S.C. §262（i）（3）之規定，可替代性係指該生物藥 品可直接替代參考藥品。意即，該藥品不但具有生物相似性，且任一病患使用後 之臨床試驗結果資料亦與其參考藥品相同，而經病患多次服用後，就安全性與有 效性方面的風險考量，替換成該藥品的風險，不會比維持使用原參考藥品的風險 來得更高。被認定符合可替代性者，該生物相似性藥品的活性成分（active ingredient）
就會被認為與其參考藥品一樣，從而兩者之間具有可替代，可由藥師直接開藥11（黃 慧嫺，2011）。
其次，為鼓勵生物相似性藥品儘速加入市場競爭，以及持續給予生物藥品研 發上的誘因，BPCIA 援用 HWA 創設的資料專屬（data exclusivity）保護機制，並
11 美國為醫藥分家，由醫生開處方籤，藥師依處方配藥時可決定使用原廠藥或學名藥。
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加以調整。
所謂資料專屬保護機制，係指為了申請新生物藥品的上市審查（即日後生物 相似性藥品上市時之參考藥品），參考藥品開發廠（以下簡稱原廠）須進行許多必 要的臨床試驗並產出試驗資料，為防止生物相似性藥品申請人直接援引參考藥品 的試驗資料，以搭便車的方式申請上市審查，主管機關會給與原廠一段資料專屬 保護期間，而資料專屬保護可帶來市場專屬銷售的效果。
為了鼓勵研發新的生物藥品，依據 42 U.S.C. §262（k）（7），針對參考藥品，
BPCIA 給予 12 年的資料專屬保護期間，其他藥廠如欲申請生物相似性藥品之上 市審查，最早僅能於參考藥品獲得上市許可日起，4 年後方得提出申請，但仍須待 參考藥品的資料專屬保護期間屆滿後，才能拿到藥品許可證及上市販售。
若是該生物藥品為孤兒藥12（Orphan Drug）者，則依美國孤兒藥法案（Orphan Drug Act）規定，專屬保護期間為 7 年13。主管機關應在 BPCIA 的 12 年或孤兒藥 的 7 年資料專屬保護期間兩者之中較晚屆期者屆期後，方得核准其生物相似性藥 品上市。也就是說，若是生物藥品取得藥品許可證並上市之後，另申請並獲得 FDA 之孤兒藥認定，將有機會延長原有 12 年的資料專屬保護期間（於取得藥證五年之 後方取得孤兒藥認定者）。
若原廠依主管機關要求進行小兒科臨床研究並依限完成，產出合乎標準的報 告者，則該生物藥品可列為小兒科用藥（Pediatric Drug），依據 42 U.S.C. §262（m）
之規定，可自上述資料專屬保護 期間屆滿日起另外延長 6 個月的 Pediatric exclusivity。意即，主管機關須於 4.5 年方可接受申請，於 7.5 或 12.5 年資料專屬 保護期間之中較晚屆期者之後，才能核准生物相似性藥品上市。
有關原廠市場專屬銷售期間以及生物相似性藥品申請上市時程，可參考下方 示意圖。
12 每年發生少於 20 萬例之疾病為罕見疾病，治療該類疾病之藥品為孤兒藥。
13 21 U.S. Code § 360cc. “Protection for drugs for rare diseases or conditions”
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圖 4-3 原廠市場專屬銷售期間與生物相似性藥品申請上市時程示意圖 資料來源：本研究繪製。
另外，為了促使生物相似性藥品儘早進入市場，如同 HWA 一般，BPCIA 亦 給與第一家申請可替代性之生物相似性藥品並成功取得上市許可的申請人，一段 法定的市場專屬銷售期間。根據 42 U.S.C. §262（k）（6）之規定，市場專屬銷售期 間有下列四種算法：
（1）自該生物相似性藥品銷售首日起算一年。
（2）自以生物相似性藥品申請人為當事人的相關專利訴訟獲得終局判決或是 裁定駁回時起算 18 個月。
（3）若生物相似性藥品獲得上市許可後 42 個月期間內前述訴訟仍持續進行 者，則生物相似性藥品的市場專屬銷售期間自獲得上市許可（即取得藥品許可證）
時起算 42 個月。亦即，若無法在取得上市核准後 42 個月內擺脫專利侵權訴訟，
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則實質上可能會享受不到專屬期，因為 FDA 可以開始核准第二家、第三家藥廠的 生物相似性藥品了。
（4）若是申請人沒有因為生物相似性藥品申請上市而被起訴，則市場專屬銷 售期間自獲得上市許可時起算 18 個月。前述四種市場專屬期的算法，以較早到期 的算法為準。
最後，與 HWA 不同的是，BPCIA 並未要求 FDA 須建立生物藥品的橘皮書資 料庫。HWA 要求化學新藥申請人於申請上市審查時，必須揭露專利資訊，以供大 眾參考。但在生物藥品方面，則是採取競爭者之間的資訊分享、機密資訊交換機 制。
42 U.S.C. §262（l）詳細的規定了資訊交換處理時程。當 FDA 正式收到生物 相似性藥品上市審查申請案後，生物相似性藥品申請人（以下簡稱申請人）及原 廠（通常是專利權人）依法應展開有關該參考藥品與生物相似性藥品所涉及之專 利清單、各專利之權利狀態，以及專利授權等事項之交涉。
一、 機密資訊揭露
當 FDA 收到生物相似性藥品上市審查申請案後 20 天內，申請人應將生物相 似性藥品所有申請文件之影本提供給原廠。
由於若欲取得上市許可，生物相似性藥品必須被證明與參考藥品相比具有生 物相似性或可替代性，為證明具備生物相似性，依據 42 U.S.C. §262（K）（2）及 FDA 於 2015 年最新公佈的指南（證明與參考藥品相比具有生物相似性之科學考 量因素），須進行之試驗以及須繳交的證明文件包含（FDA, 2015）：
分析性試驗結果：
此用以顯示該生物藥品與參考藥品為高度相似，儘管在臨床上無活性的成分 當中存在些許差異。分析試驗主要可分為結構分析（Structural Analysis）和功能性 分析（Functional Assays）。
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在結構分析方面，FDA 指南當中說明，申請人應該以適當的分析方法（該方 法對於辨別蛋白質的結構特徵應有足夠的靈敏度及特異度）進行分析，通常這樣 的測試應該包含下列所述之比較：
一、初級結構，如氨基酸序列；
二、高階結構，包含二級、三級與四級結構（包含蛋白質聚合體，aggregation）
三、酵素催化之轉譯後修飾，如醣基化與磷酸化；
四、其他可能的變化，如蛋白質之去胺基化（deamidation）及氧化（oxidation）；
五、蓄意造成之化學修飾，如定點聚乙二醇修飾（PEGylation site）。
在功能性分析方面，FDA 指南表示，蛋白質產物的藥理活性應通過體外和/或 體內之功能性試驗來評估。在體外試驗可包括但不限於：生物試驗（biological assays），結合試驗（binding assays）以及酵素動力學試驗（enzyme kinetics）。體內 試驗則可包括使用患病之動物模型（表現出疾病狀態或症狀的模型），以評估在藥 效動力學之標記或療效指標方面所呈現之功能性效果。功能性分析結果可作為一
在功能性分析方面，FDA 指南表示，蛋白質產物的藥理活性應通過體外和/或 體內之功能性試驗來評估。在體外試驗可包括但不限於：生物試驗（biological assays），結合試驗（binding assays）以及酵素動力學試驗（enzyme kinetics）。體內 試驗則可包括使用患病之動物模型（表現出疾病狀態或症狀的模型），以評估在藥 效動力學之標記或療效指標方面所呈現之功能性效果。功能性分析結果可作為一