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類鴉片mu和kappa受體調控痛覺與癢覺的行為神經機制 - 政大學術集成

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Academic year: 2021

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(1)國立政治大學生命科學研究所 碩士論文. 類鴉片 mu 和 kappa 受體調控痛覺與癢覺. 治. 政 的行為神經機制 大. 立. ‧ 國. 學. Neural mechanisms of mu and kappa opioid receptors in the modulation of pain and itch sensation. ‧. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i Un. v. 研究生:賴志斌 撰 指導教授:柯美全 博士. 中 華 民 國 九 十 八 年 七 月 二 十 一 日.

(2)

(3) 立. 政 治 大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i Un. v.

(4) 謝. 誌. 感謝口試委員陳景宗老師、廖瑞銘老師與柯美全老師的嚴謹的批評與指教, 才讓此篇論文能夠獲得更加完整充實。感謝柯美全老師兩年來不斷的督促和不辭 勞苦的教導,感謝昶名和京穎同學實驗上的幫忙與協助,感謝學長姐為我解惑, 感謝為我犧牲生命的大白鼠們,也感謝在這兩年帶給我歡笑和快樂的人們,感謝 這兩年來陪我走過的所有人,感謝所有為我加油打氣的妳(你)們,沒有妳(你)們我. 政 治 大. 無法能夠順利完成這篇碩士論文。或許我沒有向每一位有恩於我的人說聲謝謝,. 立. 但曾經對我的好,我會永遠記在心裡,直到永遠。. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. I. i Un. v.

(5) 中文摘要. 在臨床上,許多疾病或藥物的使用會讓病患產生癢覺,而癢覺症狀的產生讓 病患的日常生活品質下降,令人苦惱不已。因此,研究能夠抑制癢覺症狀的新藥 物,是目前迫切需要的。臨床的研究發現,脊髓腔內注射類鴉片 mu 受體致效劑 同時產生止痛與引發癢覺的功能。動物實驗也證明中樞給予類鴉片 mu 受體致效 劑能引發搔癢的行為反應,而類鴉片 kappa 受體致效劑則可以降低類鴉片 mu 受 體致效劑所引發的搔癢反應而不會干擾其止痛效果。本研究的目的,在於檢視類 鴉片 mu 和 kappa 受體對於大白鼠的痛覺與癢覺的調控能力。藉由建立 bombesin 引發搔癢反應的動物行為模式,用以檢測實驗性藥物其抑制癢覺反應的功效,來. 政 治 大. 比較類鴉片 kappa 受體致效劑、類鴉片 mu 受體拮抗劑以及組織胺受體拮抗劑對. 立. 於 bombesin 所引發之搔癢反應的抑制效果。此外,並測試各類藥物在其引發癢. ‧ 國. 學. 覺或抑制癢覺時是否改變痛覺閾閥。最後,再透過側腦室給予類鴉片 kappa 受體 拮抗劑來確認中樞神經系統裡類鴉片 kappa 受體在抗搔癢行為上的角色。研究結. ‧. 果得知兩項主要結論:(一)大白鼠的中樞類鴉片 mu 受體雖能抑制痛覺,但對. y. Nat. 於癢覺的傳遞或引發搔癢反應的功能有限。 (二)不同類型的類鴉片 kappa 受體. io. sit. 致效劑在無法抑制痛覺的低劑量範圍裡,都有抑制搔癢反應的效果。而且拮抗劑. a. er. 的使用,確認了中樞類鴉片 kappa 受體在抑制癢覺功能上的角色。相對於類鴉片. n. v ibombesin mu 受體拮抗劑及組織胺受體拮抗劑兩者都無法減緩 所引發的搔癢反 l Un. Ch. engchi 應,類鴉片 kappa 受體致效劑具有抑制不同根源的癢覺症狀的廣泛性。這些動物. 研究的發現有待進一步的臨床研究來確認類鴉片 kappa 受體致效劑作為新一代 止癢藥物的潛在療效。. 關鍵字:癢覺、搔癢反應、類鴉片 mu 受體、類鴉片 kappa 受體、致效劑、拮抗 劑. II.

(6) 英文摘要. Itch/pruritus is a symptom derived from several diseases or drug use that afflicts a large population of humans. It is important to study and develop novel drugs as antipruritics. Clinical studies have shown that intrathecal administration of mu opioid receptor agonists simultaneously produces analgesia and itch. Animal studies have also shown that centrally administered mu opioids can elicit itch/scratching responses and that kappa opioid receptor agonists can attenuate intrathecal morphine-induced scratching without interfering with antinociception. The aim of this study was to investigate the roles of mu and kappa opioid receptors in modulating pain and itch. 政 治 大. sensation in rats. Experiments were conducted to establish bombesin-induced. 立. scratching as an itch model to evaluate the antiscratching effectiveness of various. ‧ 國. 學. drugs. A thermal nociceptive assay was used to examine whether drugs eliciting or inhibiting scratching can change rat’s nociceptive threshold. In addition, antagonist. ‧. experiments were conducted to verify the receptor mechanism underlying the. y. Nat. antiscratching effects of kappa opioids. Findings from a series of experiments suggest. io. sit. that central mu opioid receptors in rats have limited functions in expressing scratching. er. responses. More importantly, kappa opioid receptor agonists, but not an opioid. aa l. n. iv histamine receptor antagonist, can attenuate n C U h e n g c h i effects of kappa opioids occur at bombesin-induced scratching. The antiscratching receptor. antagonist. or. low and non-antinociceptive doses and such effects can be reversed by a kappa opioid receptor antagonist. These findings warrant additional clinical studies to document effectiveness of kappa opioid receptor agonists as antipruritics in a broader context.. Key words: itch, pruritus, scratching, kappa opioid receptor, mu opioid receptor, agonist, antagonist.. III.

(7) 目. 錄. 目. 錄. IV. 圖. 次. VII. 縮寫對照表. VIII. 緒. 論. 01. 引言. 01. 一、臨床上常見的癢覺症狀. 立. 政 治 大. 02. 二、臨床上類鴉片藥物的使用及其副作用. 04. ‧ 國. 學. 三、中樞類鴉片 mu 受體對於癢覺的調控. sit. al. n. 一、受試者. 07. er. io. 材料與方法. 06. y. Nat. 五、類鴉片 kappa 受體調控癢覺的潛在功能. ‧. 四、類鴉片 mu 受體與類鴉片 kappa 受體相反的生理功能. 05. Ch. engchi. i Un. v. 11 11. 二、實驗儀器. 11. 三、藥物. 11. 四、側腦室埋管手術. 12. 五、側腦室內藥物注射. 12. 六、搔癢行為實驗的程序. 13. 七、溫水縮尾實驗的程序. 13. IV.

(8) 八、側腦室埋管的檢驗. 14. 九、實驗設計及步驟. 14. 十、統計方式. 16. 結 果. 17. 實驗一、類鴉片 mu 受體致效劑與 bombesin 受體致效劑調控癢覺與痛覺 的異同. 17. 實驗二、類鴉片 kappa 受體致效劑、類鴉片 mu 受體拮抗劑以及組織胺. 立. 政 治 大. 受體拮抗劑對於 bombesin 引發的搔癢反應其抑制效果的比較. 22. ‧ 國. 學. 27 31. io. sit. Nat. 討 論. ‧. 的阻斷. y. 實驗三、類鴉片 kappa 受體拮抗劑對於 kappa 受體致效劑的抗搔癢反應. n. al. er. 實驗一、類鴉片 mu 受體致效劑與 bombesin 受體致效劑調控癢覺與痛覺 的異同. Ch. engchi. i Un. v. 31. 實驗二、類鴉片 kappa 受體致效劑、類鴉片 mu 受體拮抗劑以及組織胺 受體拮抗劑對於 bombesin 引發的搔癢反應其抑制效果的比較. 35. 實驗三、類鴉片 kappa 受體拮抗劑對於 kappa 受體致效劑的抗搔癢反應 的阻斷. 38. 結 論. 41. 參考文獻. 42. V.

(9) 附 錄. IX. 附表一、各圖統計結果的 F 值. 立. IX. 政 治 大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. VI. i Un. v.

(10) 圖 次. 圖1. 類鴉片 mu 受體致效劑 DAMGO 在 52 ℃溫水縮尾實驗的效果. 18. 圖2. 類鴉片 mu 受體致效劑 DAMGO 在搔癢反應實驗的效果. 19. 圖3. Bombesin 受體致效劑 bombesin 在搔癢反應實驗的效果. 20. 圖4. Bombesin 受體致效劑 bombesin 在 52 ℃溫水縮尾實驗的效果. 21. 圖5. 類鴉片 kappa 受體致效劑 U-50488H 抑制 bombesin 所引發的搔癢 反應的效果. 圖6. 政 治 大. 類鴉片 kappa 受體致效劑 GR 89696 抑制 bombesin 所引發的搔癢. 立. 反應的效果. 25. ‧ 國. 學. 圖7. 24. 類鴉片 mu 受體拮抗劑 naltrexone 和組織胺受體拮抗劑. 圖8. ‧. diphenhydramine 抑制 bombesin 所引發的搔癢反應的效果. 中樞給予類鴉片 kappa 受體致效劑 U-50488H 抑制 bombesin 所引. y. Nat. io. sit. 發的搔癢反應的效果. 28. al. er. 中樞給予類鴉片 kappa 受體致效劑 U-50488H 在 52 ℃溫水縮尾實. n. 圖9. 26. 驗的效果. Ch. engchi. i Un. v. 29. 圖 10 類鴉片 kappa 受體拮抗劑 nor-binaltorphimine(nor-BNI)對於類鴉 片 kappa 受體致效劑抗搔癢功能的阻斷效果. VII. 30.

(11) 縮寫對照表. bombesin. pGlu-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-HisLeu-Met-NH2. DAMGO. [D-Ala2,N-Me-Phe4,Gly5-ol]-enkephalin. diphenhydramine 2-Diphenylmethoxy-N,N-dimethylethylamine hydrochloride GR 89696. 4-[(3,4-dichlorophenyl)acetyl]-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-. 政 治 大 (5a)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14立. 1-piperazinecarboxylic acid methyl ester naltrexone. ‧ 國. nor-BNI. 學. dihydromorphinan-6-one hydrochloride. nor-binaltorphimine, 17,17'-(Dicyclopropylmethyl)-. ‧. 6,6',7,7'-6,6'-imino- 7,7'-binorphinan-3,4',14,14'-tetrol dihydrochloride. y. Nat. io. cyclohexyl)-benzeneacetamide. n. al. Ch. engchi. VIII. sit. trans-(±)-3,4-dichloro-N-methyl-N-(2-[1-pyrrolidinyl-. er. U-50488H. i Un. v.

(12) 緒. 論. 引言 在臨床上,許多疾病或藥物的使用會引發癢覺,但是對於引發癢覺的神經受體和神 經生理機制至今尚未完全了解。不過從最近的研究文獻得知,在囓齒類及靈長類動物中 建立了不同的癢覺行為模式,並藉之探討實驗性藥物的止癢功能之潛在性(Ikoma et al., 2006)。舉例而言,在靈長類動物的中樞神經系統裡,兩種不同方式所引發的癢覺是分 別經由完全不同的感覺神經細胞所傳導(Davidson et al., 2007) 。在囓齒類動物實驗中 藉由行為藥物的研究方式,已初步得知癢覺的引發可經由不同的神經受體所傳導 (Togashi et al., 2002; Lee et al., 2003)。癢覺和痛覺是兩種不同的感官知覺,相對 於痛覺與止痛劑的大量研究,癢覺行為模式的建立及止癢藥物的研究都有很大的進展空 間。 臨床的研究發現,脊髓腔內(intrathecal)注射類鴉片 mu 受體致效劑(mu opioid receptor agonists)同時產生止痛和引發癢覺的功能(Bailey et al., 1993; Palmer et al., 1999)。而動物實驗也證明類鴉片 mu 受體致效劑注射至中樞神經系統,會引發搔癢的 行為反應(itch/scratching)(Tohda et al., 1997; Kuraishi et al., 2000; Lee et al., 2003) 。有趣的是類鴉片 kappa 受體致效劑(kappa opioid receptor agonist)可以降低 由類鴉片 mu 受體所引發的的搔癢反應,但不會干擾其止痛的效果(Ko et al., 2003a; Ko and Husbands, 2009) 。本研究運用行為藥理學的方法,嘗詴使用兩種不同的藥物在 大白鼠上建立引發癢覺的行為模式。這兩種藥物分別為屬於類鴉片 mu 受體致效劑的 DAMGO([D-Ala2,N-Me-Phe4,Gly5-ol]-enkephalin)和 bombesin 受體致效劑 (bombesin receptor agonist),bombesin(pGlu-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-AlaVal-Gly -His-Leu-Met-NH2)。並進一步探討類鴉片 kappa 受體致效劑是否能降低這兩 種藥物所引發的搔癢行為反應。同時也利用臨床上使用的止癢藥物,類鴉片 mu 受體拮 抗劑(mu opioid receptor antagonist)naltrexone((5a)-17-(Cyclopropylmethyl)1.

(13) 4,5-epoxy-3,14 -dihydromorphinan-6-one hydrochloride)以及組織胺受體拮抗劑 (histamine receptor antagonist)diphenhydramine(2-Diphenylmethoxy-N,Ndimethylethylamine hydrochloride),比較其在癢覺行為模式的效果。同時運用痛覺的 行為模式來檢測上述不同的藥物其引發癢覺或抑制癢覺時對於痛覺的調控。最後再使用 類鴉片 kappa 受體拮抗劑(kappa opioid receptor antagonist)來確認類鴉片 kappa 受 體在止癢功能上的角色。本研究運用不同的藥物和動物行為模式來進一步探討類鴉片 mu 和 kappa 受體調控痛覺與癢覺的功能。. 一、臨床上常見的癢覺症狀 癢覺,是臨床上常見的疾病症狀以及藥物的副作用現象之一。早在三百多年前,德 國的醫師 Samuel Hafenreffer 對癢覺下了如此的定義:「一種令人不舒服的感覺,同時 會引發想要抓癢的慾望。」而這般的定義,至今仍然是普遍被接受的(Ikoma et al., 2006)。在臨床中的觀察,許多不同皮膚病患者,例如:乾燥性皮膚(dry skin)、異位 性皮膚炎(atopic dermatitis) 、牛皮癬(psoriasis) 、蕁麻疹(urticaria)以及疥瘡(scabies) 等等的疾病,經常引發長期性且相當困擾的癢覺,以至於嚴重的影響病患的生活品質 (Ikoma et al., 2006) 。在罹患慢性肝臟疾病的病人,如膽汁鬱滯(cholestasis),也常 有令人苦惱的癢覺反應。而膽汁鬱滯所引發的癢覺,很可能是疾病本身造成了內生性類 鴉片胜肽(endogenous opioid peptides)的分泌失去平衡所致(Bergasa, 2008)。此 外,腎臟功能缺失的病患,如尿毒症(uremia)患者,因為尿酸的毒性以及身體內分泌 的失調,也常有令人困擾的癢覺症狀產生(Wikström et al., 2005; Manenti et al., 2009)。除此之外,在某些藥物的使用上也常會有癢覺症狀的副作用。譬如,用在治療 瘧疾的藥物 chloroquine 會讓使用者產生癢覺(Osifo, 1989) 。再者,脊椎注射類鴉片止 痛劑(spinal administration of opioid analgesics),其最常見的副作用是癢覺的產生 (Cousins and Mather, 1984; Chaney , 1995; Ganesh and Maxwell, 2007)。 從先前文獻得知,藉由皮內注射組織胺當成引發癢覺的一個模式可用來確認傳遞癢 覺的神經細胞(Ikoma et al., 2006) 。在人類的週邊神經系統對於組織胺所引發的癢覺 2.

(14) 有反應的神經細胞已被發現,這些神經細胞雖是屬於無髓鞘的 C 類纖維神經細胞 (unmyelinated C-fibers),但對於痛覺刺激沒有太大的反應(Schmelz et al., 1997)。 研究文獻對於在中樞神經系統裡確認癢覺的神經傳導路徑相當有限。先前一篇研究在貓 的脊髓視丘徑神經元(spinothalamic tract neuron)發現一小部分的神經細胞對於組織 胺的注射是有反應,但這類細胞對於其他的痛覺刺激也有反應(Andrew and Craig, 2001),顯示傳遞癢覺的專屬性細胞尚未被發現。此外,早先的研究文獻利用正子放射 型電腦斷層攝影(positron emission tomography)和功能性磁振造影(functional magnetic resonance imaging)所得的影像以檢視人類其癢覺的神經傳導路徑。而在大 腦影像的研究中,可觀察到注射組織胺所引發的癢覺會活化前額葉皮質(prefrontal cortex)、運動前區(premotor areas)、前扣帶皮質(anterior cingulated cortex)和 主要體覺皮質區(primary somatosensory cortex)等腦部區域(Hsieh et al., 1994; Drzezga et al., 2001; Mochizuki et al., 2003)。若比較痛覺與癢覺活化的腦部區域可 以發現,這兩種獨立而不同的感覺的傳導路徑有很大的重複性,並且沒有觀察到明顯專 屬於癢覺的腦部區域(Ikoma et al., 2006)。值得注意的是,早期癢覺研究主要是使用 組織胺所引發的癢覺來檢測其神經傳導路徑,但臨床上的癢覺症狀卻不僅是由組織胺所 引起。近來的文獻顯示,不同方式所引發的癢覺是由完全不同的感覺神經細胞所傳導。 在靈長類動物實驗利用組織胺與 cowhage 兩種不同的致癢物質,檢測其引發癢覺時的 神經傳導路徑,發現脊椎中負責此不同根源的癢覺傳導的脊髓視丘徑神經元是獨立而平 行的(Davidson et al., 2007)。因此可推論運用組織胺引發癢覺所確認的癢覺傳導路 徑,也許僅代表部分癢覺的傳遞,未來研究可使用不同根源所引發的癢覺以建立更清楚 的癢覺神經傳導路徑。 雖然臨床上的文獻都指出許多的情況下都會引發癢覺的產生,如何能夠抑制或是減 緩這種不舒服的感覺是個極需要解決以及研究的重要課題。然而,相較於痛覺的大量文 獻及研究成果,對於引發癢覺的神經受體機制,以及其傳導路徑乃至於止癢藥物的發 展,至今都尚未有相當深入的了解與研究。這樣的現況,或許是長久以來,對癢覺的研 究都缺乏適當的動物模式。因此,如何建立相關有效的動物行為模式,是目前急需解決 3.

(15) 的課題,本研究希望藉此對未來癢覺相關實驗的發展,提供有效的實驗工具。. 二、臨床上類鴉片藥物的使用及其副作用 利用藥理學和分子生物學的研究,科學家在中樞神經系統發現了類鴉片受體的亞 型。它們分別是mu(μ) 、kappa(κ)以及delta(δ)等三大類鴉片受體(Minami and Satoh, 1995; Zadina et al., 1999; Stefano et al., 2000)。而不同的內生性類鴉片胜肽對此 三種類鴉片受體有不同的高選擇性結合能力。β-endorphin對類鴉片mu受體有很高的結 合力;dynorphins 與 enkephalins 分別對類鴉片kappa受體與delta受體有著很高的結 合力(Goldsten and Naidu, 1989) 。過去三十年脊椎注射類鴉片藥物常被運用於手術相 關的止痛程序(Cousins and Mather, 1984; Chaney , 1995; Ganesh and Maxwell, 2007) 。而臨床上脊椎注射止痛劑,可以從脊髓腔內或是硬腦脊膜外(epidural)給予藥 物。特別是從脊髓腔內注射 morphine,不管是單獨使用或是搭配局部麻醉劑,都可以 延長在手術時以及手術後的止痛時效(Cousins and Mather, 1984; Szarvas et al., 2003; Ganesh and Maxwell, 2007)。但這類藥物的使用也有副作用的產生,包括了 頭暈、嘔吐、鎮靜、意識不清、排尿障礙、呼吸抑制作用及搔癢反應(Sites et al., 2004; Raffaeli et al., 2006)。而這些副作用的發生會影響病患的復原狀況而延長在醫院的治 療時間,或是增加治療的花費,因而增加病患的困擾。 脊椎注射類鴉片藥物最常見的副作用就是搔癢反應(Cousins and Mather, 1984; Szarvas et al., 2003; Ganesh and Maxwell, 2007)。雖然癢覺並不會對患者的生命 造成致命性的影響,但是對病患的生活品質卻造成相當程度的苦惱。有時相較於疼痛 的產生,持續的搔癢更會讓病患感到不適,同時也容易讓病患休息及睡眠的品質低落, 因此而降低類鴉片藥物止痛效果的原有價值(Cousins and Mather, 1984; Chaney ,1995; Ganesh and Maxwell, 2007) 。從臨床的文獻得知,組織胺受體拮抗 劑對於抑制此副作用的療效有限,而類鴉片mu受體拮抗劑雖能抑制癢覺,但也同時干 擾了類鴉片藥物原先的止痛效果(Ganesh and Maxwell, 2007) 。因此,研究與發展新 一類的藥物來減緩類鴉片藥物所引發之癢覺副作用,是當前的重要課題。而本研究的 4.

(16) 即針對此一問題,詴圖找尋實驗性有效的止癢藥物。. 三、中樞類鴉片 mu 受體對於癢覺的調控 臨床上常用的類鴉片止痛劑大部分為mu受體制效劑,但類鴉片kappa和delta受體致 效劑,在動物實驗中也被證明具有抑制痛覺的效果。舉例而言,在靈長類動物中,全身 性注射類鴉片kappa受體和類鴉片delta受體致效劑可抑制痛覺反應(Butelman et al., 1993; Negus et al., 1998)。但這兩類藥物卻不會引發搔癢反應,唯有類鴉片mu受體 致效劑可以引發搔癢反應(Ko et al., 2004)。有一些研究也顯示,從猴子的延髓背角 (medullary dorsal horn)給予不同的類鴉片受體致效劑時,也只有類鴉片mu受體致效 劑可以產生搔癢反應。而此搔癢反應,是可以被類鴉片受體拮抗劑naloxone所減低的 (Thomas et al., 1992)。除此之外,其他的靈長類動物研究中也顯示,morphine在止 痛劑量範圍裡經由脊髓腔內注射可以產生長時間(即數小時)而且強烈的搔癢反應(Ko and Naughton, 2000) ,這也與臨床上脊髓腔內注射morphine所引發的症狀相同(Bailey et al., 1993; Palmer et al., 1999) 。但若從脊髓腔內注射類鴉片kappa受體致效劑或是 類鴉片delta受體致效劑時,並無法讓猴子產生搔癢的行為反應(Ko et al., 2003b)。另 外在拮抗劑實驗的結果也提供了相同的佐證,使用三種不同類鴉片受體拮抗劑時,僅有 類鴉片mu受體拮抗劑能夠減低脊髓腔內注射morphine所產生的搔癢反應(Ko et al., 2004)。綜合上述靈長類動物的研究結果可以得知,類鴉片藥物所引發的搔癢反應,是 經由中樞神經系統的類鴉片mu受體所傳導。 相較於靈長類的研究,囓齒類動物之研究也觀察到部份類似的結果。透過脊髓腔內 注射或是腦池內(intracisternal)注射方式給予低劑量的morphine時,小鼠會有極輕微 且短暫的搔癢反應(即每10分鐘20次的搔癢行為,持續約20分鐘)(Tohda et al., 1997; Kuraishi et al., 2000) 。此微弱的搔癢反應可以被類鴉片受體拮抗劑所降低,而且腦池 內給予類鴉片kappa受體致效劑或是類鴉片delta受體致效劑,則無法讓小鼠產生搔癢反 應(Tohda et al., 1997; Kuraishi et al., 2000)。然而,使用全身性注射的方式給予小 鼠morphine時,並不能引發小鼠的搔癢反應,此點與靈長類動物的行為反應也是不盡相 5.

(17) 同(Kuraishi et al., 2000)。雖然沒有其他實驗室使用小鼠來作近一步的研究,這些早 期的研究文獻也說明了類鴉片藥物在小鼠所引發的微弱搔癢反應是經由中樞類鴉片mu 受體所傳導的(Tohda et al., 1997; Kuraishi et al., 2000)。 而在大白鼠的研究中,與靈長類動物也有部分的相似結果。將 morphine 注射到大 白鼠的延髓背角可引發搔癢行為,雖其反應具有很大的個體差異性,但它可被類鴉片受 體拮抗劑 naloxone 來減低其搔癢反應(Thomas and Hammond, 1995)。而 Lee 等人 (2003)則是運用不同的中樞給藥方式,來檢視 morphine 在大白鼠身上是否能夠引發 搔癢反應。結果發現,唯有腦池內注射的方式可以引起大白鼠輕微的搔癢反應;然而若 是使用脊髓腔內注射或是側腦室(intracerebroventricular)注射的方式,則是無法讓大 白鼠產生搔癢反應。值得注意的是,能夠讓大白鼠引起搔癢反應的劑量,是遠低於其產 生抑制痛覺的效果所需的劑量(Ko et al., 1999b; Shannon and Lutz, 2002)。此一研 究結果也顯示大白鼠的中樞類鴉片 mu 受體對於類鴉片藥物所引發的搔癢反應上,有與 靈長類類似的功能,但是也有不同的調控機制存在。 相較於研究痛覺的大量文獻,對於癢覺的研究一直都非常的稀少,原因或許是因為 癢覺的動物模式的建立尚未完善所致。因此,本研究將使用對於類鴉片mu受體具有高 度專屬性的受體致效劑DAMGO,來檢視此類藥物能否讓大白鼠引發搔癢反應。而藥物 的選用,乃是基於早先小鼠的實驗中,發現中樞給予DAMGO可以引起小鼠的搔癢反應, 並且可以被類鴉片受體拮抗劑naloxone降低其搔癢反應(Kuraishi et al., 2000; Tohda et al., 1997)。本研究詴圖從大白鼠動物身上,就靈長類動物實驗與臨床上所觀察的現 象,比較在類鴉片藥物止痛劑量範圍內,是否可以引發癢覺的搔癢反應。. 四、類鴉片 mu 受體與類鴉片 kappa 受體相反的生理功能 在 Pan(1998)的文獻中,將類鴉片 mu 受體與類鴉片 kappa 受體相反的生理功 能做了初步的彙整。經過數十年的研究,可以確定的是在類鴉片系統的三種主要受體 中,類鴉片 mu 受體負責臨床上類鴉片藥物所具有的大部分功能,包括了欣快感 (euphoria)、耐受性(tolerance)、學習記憶(learning and memory)以及止痛 6.

(18) (analgesia)。因此,對其他兩種受體的功能研究以及其與類鴉片 mu 受體之間的相互 作用機制,是極需要了解和研究的課題。 過去十年的研究文獻指出,許多類鴉片 kappa 受體所傳導的功能,都和類鴉片 mu 受體為相反的或抑制其功能(Pan, 1998) 。舉例而言,類鴉片 mu 受體能促進 dopamine 的釋放,而類鴉片 kappa 受體能抑制 dopamine 的釋放(Spanagel et al., 1992; Margolis et al., 2006)。動物在給予 morphine 一段時間後,通常會因為 morphine 激發類鴉片 mu 受體而產生欣快感,而讓動物對 morphine 產生成癮現象。若給予類鴉片 kappa 受 體致效劑後,不論是在自主服藥實驗(self-administration)或是場地偏好制約實驗 (conditioned place preference)中,都可以觀察到有效降低動物對 morphine 的需求 (Glick et al., 1995; Kuzmin et al., 1997)。此外,對於 morphine 耐受性的研究結果 也顯示,給予囓齒類動物類鴉片 kappa 受體致效劑後,可以抑制 morphine 所產生的耐 受性(Rothman, 1992; Takemori et al.,1992)。而在學習記憶的部分,類鴉片 mu 受 體致效劑可以引發長期增益現象(long-term potentiation)。但若是給予類鴉片 kappa 受體致效劑時,卻是抑制長期增益現象(Wagner et al., 1993; Simmons and Chavkin, 1996) 。綜合以上研究的發現,都顯示類鴉片 mu 受體與類鴉片 kappa 受體之間有相反 互相抑制的功能存在。. 五、類鴉片 kappa 受體調控癢覺的潛在功能 如先前所述,使用脊椎注射類鴉片藥物來減緩疼痛,所引起的癢覺主要是由中樞類 鴉片 mu 受體所傳導。正因如此,類鴉片 mu 受體拮抗劑自然被當成是止癢藥物的選擇 (Kjellberg and Tramer, 2001; Ganesh and Maxwell, 2007) 。許多的研究報導指出類 鴉片 mu 受體拮抗劑可以有效降低由中樞類鴉片 mu 受體所引發的癢覺。但另有文獻指 出,類鴉片 mu 受體拮抗劑的使用,雖可以減低搔癢反應,但也會影響到所使用的類鴉 片藥物其原有的止痛效果(Rawal et al., 1986; Wang et al., 1998) 。此一結果是可預 期的,因為類鴉片藥物其止痛的效果也是由類鴉片 mu 受體所傳導的,所以類鴉片 mu 受體拮抗劑的使用確實可能會降低其止痛效果。綜合以上的論述,雖然目前類鴉片 mu 7.

(19) 受體拮抗劑可作為止癢的藥物選擇之一,但並非最理想的藥物。 組織胺受體拮抗劑也常被使用作為止癢藥物。通常組織胺受體拮抗劑主要會使用於 減緩蕁麻疹所引起的癢覺症狀(urticarial pruritus)以及其他因為組織胺所引發的搔癢 反應之疾病(Szarvas et al., 2003)。也因為組織胺受體拮抗劑的作用是抑制組織胺的 釋出,所以對於中樞類鴉片 mu 受體系統所引起的搔癢反應並沒有太大的抗衡作用 (Kjellberg and Tramer, 2001)。而其所具有之嗜睡的效果,或許因此能夠減少些許的 搔癢反應(Krajnik and Zylicz, 2001) 。從以上兩種臨床的止癢藥物的介紹,可以了解這 些藥物未能理想的減緩癢覺症狀。因此,找尋效果更好而且適用性更廣泛的止癢藥物, 是當前需要深入研究的課題。 基於類鴉片 mu 受體與類鴉片 kappa 受體間的相反生理功能之論點,可推論類鴉片 kappa 受體有可能成為下一個可能的止癢標的。在過去的文獻中,確實發現一些證據, 支持類鴉片 kappa 受體致效劑具有止癢功能的潛力。其中一個重要的發現是,靈長類動 物長期接受類鴉片 kappa 受體致效劑,U-50488H(trans-(±)-3,4-dichloro-N-methyl-N(2-[1-pyrrolidinyl-cyclohexyl)-benzeneacetamide),產生生理上對藥物的依賴性,一旦 停止給藥,就會觀察到受詴動物有搔癢的症狀出現。在此戒斷期間所呈現出大量且強烈 的搔癢行為反應,是一個很明顯且專屬於類鴉片 kappa 受體致效劑的戒斷徵狀 (withdrawal symptoms)(Gmerek et al., 1987)。類鴉片藥物的戒斷症狀與服用類鴉 片受體致效劑所產生的急性效應(acute effects)相比,通常會產生相反的行為反應 (Heishman et al., 1989; Kishioka et al., 2000)。因此類鴉片 kappa 受體致效劑的戒 斷症狀出現強烈的搔癢行為反應,這也暗示了類鴉片 kappa 受體致效劑的急性效應包含 了有止癢效果的可能性。這些研究成果都顯示類鴉片 kappa 受體對癢覺可能有一定程度 之調控能力,即類鴉片 kappa 受體致效劑具有止癢功能的潛在療效。 其他動物的藥物實驗也證實這樣的論點,因為全身性注射類鴉片 kappa 受體致效劑 可抑制大白鼠的搔癢行為而沒有抑制其行動能力(locomotor activity)(Cowan and Gmerek, 1986; Togashi et al., 2002) 。舉例而言,將類鴉片 kappa 受體致效劑 nalfurafine 以全身性注射的方式打入小鼠體內時,明顯的降低了腦池內注射 morphine 所引起的搔 8.

(20) 癢反應(Umeuchi et al., 2003)。此外,研究也發現類鴉片 kappa 受體致效劑可以減少 由 substance P、組織胺所引發的搔癢反應(Togashi et al., 2002; Umeuchi et al., 2003) 。這樣的發現,不但證實了類鴉片 kappa 受體致效劑的抗搔癢效果,同時也說明 了類鴉片 kappa 受體致效劑在對抗不同致癢物質所引發的搔癢反應,有著顯著的成效。 而在靈長類動物的研究,亦可發現相似的效果。類鴉片 kappa 受體致效劑可有效抑制猴 子經由脊髓腔內注射 morphine 所引起的搔癢行為反應(Ko et al., 2003a; Ko and Husbands, 2009)。研究結果顯示具有止癢效果的劑量,並不會影響痛覺閾閥,同時也 沒有鎮靜嗜睡的副作用發生。更重要的是,在臨床的實驗中,類鴉片 kappa 受體致效劑, nalfurafine,對於需要血液透析的尿毒症(uremia)患者,有減緩其癢覺症狀的效果 (Wikström et al., 2005) 。以上一系列的研究成果,都支持了類鴉片 kappa 受體的確可 以調控癢覺,也透露出類鴉片 kappa 受體致效劑對於不同的藥物及疾病所引發的癢覺都 有紓緩的能力。也因為如此,檢測類鴉片 kappa 受體致效劑是否可以對不同致癢物質所 引發的搔癢反應有所抑制,是一個值得深入探討的問題。特別是先前的囓齒類動物實驗 裡,各類物質所引發的搔癢行為反應並沒有很強烈,而且有些物質,如 substance P 雖 然能讓囓齒類動物引發輕微的搔癢反應,但在人類並沒有引發癢覺的功能。若有物質能 在囓齒類動物中引發強烈的搔癢反應,將是一個有用的實驗工具來檢測各類實驗性止癢 藥物的效能。 Bombesin是從青蛙皮膚中所分離出來的一種胜肽(Anastasi et al., 1971) 。目前的 分子生物學的研究將bombesin受體分成三種不同的亞型,包括neromedin B受體、GRP (gastrin-releasing peptide)受體和bombesin receptor subtype 3受體(Moody and Merali, 2004; Jensen et al., 2008)。Bombesin對neromedin B受體和GRP受體均有 很高的結合親和力,即4-30 nM(Jensen et al., 2008)。Bombesin受體皆為G蛋白連 接受體(G-protein coupled receptors),目前已發展出neromedin B受體和GRP受體其 專屬的致效劑與拮抗劑,但是這些藥物對於調控癢覺的功能有待進一步的研究(Moody and Merali, 2004; Jensen et al., 2008)。最近發表在Nature期刊的一篇研究文獻指 出,GRP受體,在調控傳導小鼠的癢覺上,而非痛覺的傳導,扮演了非常重要的角色(Sun 9.

(21) and Chen, 2007) 。在哺乳類動物的脊髓中,也可以發現有與bombesin性質結構相近的 胜肽存在(Panula et al., 1983; O'Donohue et al.,1984)。此外,先前的研究指出中 樞給予bombesin受體致效劑會影響大白鼠的行為,例如引發搔癢反應,抑制食慾和對 於壓力的生理反應(Kulkosky et al., 1982; Gmerek and Cowan, 1983b; Lee et al., 2003)。值得注意的是,側腦室給予囓齒類動物bombesin可引發強烈的搔癢行為反應。 但是採用全身性注射bombesin,則無法讓動物引發搔癢反應(Gmerek and Cowan, 1983b)。研究結果也顯示,由bombesin所引起的搔癢反應與morphine所引發的搔癢反 應相比,bombesin所引發的反應是相對明顯而劇烈的(Lee et al., 2003) 。再者,從Lee 等人(2003)的研究中,也可以觀察到類鴉片受體拮抗劑無法抑制bombesin所引起的 搔癢反應。這些研究結果可推論bombesin所引發的搔癢反應是由非類鴉片受體所傳導 的。因此,bombesin引發癢覺的動物模式是一個有價值的實驗工具來探討抗搔癢藥物 對於不同根源的癢覺其抑制的廣泛性。 綜合上述,本研究有三個實驗目的,將探討(一)檢測類鴉片 mu 受體致效劑及 bombesin 受體致效劑對於痛覺和癢覺的調控能力、(二)比較類鴉片 kappa 受體致效 劑、類鴉片 mu 受體拮抗劑以及組織胺受體拮抗劑對於 bombesin 所引發的搔癢反應的 抑制效果、 (三)確認類鴉片 kappa 受體拮抗劑是否能逆轉類鴉片 kappa 受體致效劑的 抗搔癢反應。藉由使用不同類型的藥物來探討類鴉片 mu 和 kappa 受體在大白鼠的中樞 神經大腦裡調控痛覺和癢覺的功能。. 10.

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參考文獻

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