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整合分析在重覆觀測之應用方法
陳錦華 副教授 臺北醫學大學大數據科技及管理研究所 重覆觀測相關之研究來自愈來愈多各領域別，例如：藥物療效或藥物毒性研 究、小孩心理壓力之研究、戒菸後之長期或短期之成效、影像追踪資料…等 等。此資料來自數個單一個體，隨著時間經過進行多次觀察記錄，以了解時間 之效用及趨勢。在分析上需考量個人內資料重覆之相關性，常用統計方法很 多，包含重覆觀測之變異數分析(repeated measure ANOVA)、廣義線性模型 (GLM)合併廣義估計方程式(GEE)、混合效用模型(mixed model)。有幾種對於此類 資料分析之考量及作法：(1)只在意特定時間點之效應、(2)計算並統整每個人在 每個時間之資料，忽略個人內隨著時間變化之相關性、(3)利用複雜模型陳述個 人內之相關性程度，並用多變項模型陳述時間之趨勢。在上述常用之統計方法 皆是以(3)做為分析之考量基礎，也是比較吻合資料的實際特性。 不過在整合分析上之應用，要如何合併重覆觀測的資料？由於資料結構複 雜，在分析必要有所取捨，在 Cochrane Handbook 建議：使用 IPD(individual participant data)及在某特定時間點上予以評估(但 IPD 較難取得)，其他建議則合 併個人隨時間變化之效用值(例：平均數、評估時間趨勢之統計值)，故可呈現每 個時間點或選擇特定時間點來進行統合分析。此文將介紹 Peters, JL and Mengersen, KL(2008)之文章，針對重覆觀測資料進行統合分析討論。關於重覆 資料結果(outcome)的型態通常有：呈現在特定點之效用、時間趨勢、兩點間之 改變量，分析方法也會依賴所收集的資料特性而選擇不同之評估型態，文章中 的表一將陳述各方法間之差異及假設，有興趣之讀者，可以予以詳細閱讀。在 此將簡述各方法之目的、假設、資料及分析：(1) RTM(relevant time-point meta-analysis)
目的：確認在某特定時間點的證據，這時間點的選擇在臨床上有特別的 重要性，故所收集之文章在此特定時間點需要有陳述這筆資料。 假設：針對特定時間點之結果有興趣，而非時間趨勢。
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變異數，並進行整合分析。
(2) FTM(first/final time-point meta-analysis)
目的：確認在最初或最後時間點證據，而不討論除此以外之特定時間 點。 假設：針對最初或最後時間點之結果有興趣，限於解釋在最初或最後時 間點之差異。 資料及分析：故收集最初或最後時間點之統計量及變異數，並進行整合 分析。但此方法之缺點是，不一定每個研究皆有相同之終點，以此文章 之例子，來自 Pirozzo et al.之整合分析結果，共有六篇文獻，但終點皆 有相同，有三篇之終點為 18 個月，有兩篇終點為 12 個月。若以終點為 整合分析之時間點，在比較上爭議較大。
(3) ATM(all time-points meta-analysis)
目的：確認在每個研究中之每個時間點之效益。 假設：針對同個研究中之每個時間點皆為獨立，故有時間點間為獨立之 假設；若是只計算單點之統計量或效用值，則無需討論相關性問題，但 若是在比較兩點之效用，則相關性問題勢必存在，因資料時間點之間是 有相關性存在的。 資料及分析：故收集每個時間點之統計量及變異數，並進行統合分析； 進一步的作法，可利用每個時間之統合分析結果，再估計迴歸線。 由於每篇文獻之收集資料之時間點並不相同，以此文之例子，共有六篇 文獻，在 6 個月可貢獻的文獻有 4 篇，在 12 個月有 5 篇，在 18 個月有 3 篇，雖然每個時間點皆有統合分析的結果，但其結果之標準誤皆受時 間點上文獻篇數所影響，可信賴度隨之降低，異質性也隨之受影響（如 下圖）。 若再利用統合分析估計結果建構迴歸線，則時間點太少的話，其估計之 標準誤也為考量問題之一；另外，也沒有將每時間點之變異納入估計迴 歸線之估計考量中。
3 (4) TM(Trend meta-analysis) 目的：主要了解時間趨勢之變化 假設：保留時間上之關聯性 資料及分析：在每篇文章之每個時間點都有效用值及其變異數，根據這 些資料進行每篇文章之迴歸模型(如下圖之虛線)，進而合併這些迴歸線 之斜率及截距，最後統整一條線性迴歸(summary estimation for linear regression line)(如下圖之實線)，利用此統合之迴歸線之斜率陳述時間之 趨勢。 Study A Study B Study C Study D Study E Study F Study A Study B Study D Study A Study B Study D
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(5) CTM(Change in time meta-analysis)
目的：為了解連續兩點間之變化量。 假設：假設兩點間資料互為獨立。 資料及分析：收集每篇文章兩點變化量或比較的兩時間點和基準點差的 差值，及其變異數。由下面資料整理可知，並非所有文獻皆能在每時間 點差值予以貢獻，本文例子共有六篇文章，但實際上在兩點變化量上並 非所有文章皆能計算，仍依賴原始文章所提供之效用值之時間點為何。 下表是貝氏分析的結果，兩時間點之改變量中位數及 95%可信區間 時間點 中位數估計(95% Crl) I2 文獻數 t6-t0 1.93(-2.66, 6.53) 100% 4 t12-t6 -0.68(-1.25, -0.10) 81% 3 t18-t12 2.41(-1.56, 6.38) 100% 3
以上是此篇文章 Peters, JL and Mengersen, KL(2008)所提的五種分析重覆 資料之統合分析方法，文中也利用古典學派及貝氏學派之理論，使用現有例 子予以分析及利用模擬方式討論各方法之準確性及分析的表現，在模擬的表 現上，最建議使用之方法為 TM 方法，點估計上最接近 IPD 之結果，在沒有 考慮時間之相關性上，影響的是估計之標準誤，會有低估的現象，但比 ATM 的結果更不失真(即 ATM 之估計標準誤更小)，但 TM 的方法雖有低估但接近 IPD 之結果。在標準誤低估可能發發之問題，是在檢定時可能出現偽相關之 現象，使得誤信檢定結果。（細節處請參考下列文獻） 參考資料：
1. Pirozzo, S, Summerbell, C, Cameron, C and Clasziou, P. (2006) Advice on low-fat diets for obesity. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2, CD003640. 2. Peter, JL, Mengersen KL. (2008) Meta-analysis of repeated measures study
