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行政院國家科學委員會專題研究計畫成果報告
動情素及環境動情素影響成骨細胞生長之機轉研究
Studies on the mechanism(s) of action of estrogen and environmental
estrogens on the cell growth of osteoblast
計畫編號：NSC 90-2314-B-002-224
執行期限： 90年8月1日 至 91年7月31日
主持人：蔡克嵩 台大醫學院檢驗醫學部
共同主持人：楊榮森 台大醫學院骨科
共同主持人：劉興華 台大醫學院毒理所
一、中文摘要
動情素
(estrogen)在生理病理上
有其特殊意義，對於骨骼也具有保
護作用，但其需透過何種機制來進
行則尚未完全清楚。環境動情素
(environmental estrogens)包括有去污
劑、殺蟲劑、其他工業化學物如多
氯聯苯
(hydroxy-PCBs)、
2,3,4-TCB、 4-OH-alkyl-phenols、多環芳香烴類化
合物等，以及緣自植物的
phytosterol esters，已知其中某些物質會與細胞
核類固醇受體交互作用而影響到性
分化現象。雖然目前對於環境動情
素在內分泌及生殖系統的影響有較
多的研究，但這些賀爾蒙樣物質對
於骨代謝系統的影響也是不容忽
視，而有關此方面的研究並不多。
在本研究計劃中，我們發現動情素
樣物質會促進初級培養成骨細胞
(primary culture of rat osteoblast-like cells)
及人類成骨細胞株
(MG-63 cells)增
生，此作用會被
ICI182,780 (動情素
拮抗劑)對抗。動情素樣物質亦會促
進成骨細胞
ERK1/2蛋白磷酸化及誘
導二型環氧酵素
(cyclooxygenase-2)表
現。
MAP kinase抑制劑
PD98059會對
抗動情素樣物質引起的二型環氧酵
素及細胞增生表現。這些結果顯示
MAP kinase
系中之
ERK1/2參與動情
素樣物質引起的二型環氧酵素及細
胞增生表現過程。
關鍵字：動情素樣物質；骨細胞；
細胞生長；二型環氧酵素。
Abstr act
It has been found that estrogen had protective effects on bone, but the mechanisms of action have not been fully established. Environmental estrogens include the detergents, pesticide, chlorinated insecticides, polycyclic aromatic hydrocarbons and phytosterol esters, and some of these compounds have recently been reported to modulate sexual differentiation by interacting with nuclear steroid receptors. There is an ongoing scientific debate concerning the potential threat of environmental estrogenic pollutants to animal and human health. So far, the focus has been on endocrinological system and reproductive organs, but environmental estrogens have far more widespread actions like as bone system. Nevertheless, the literatures about the action of these substances on the bone system are rare. In our study, we found that environmental estrogens were capable of increasing the proliferation in primary culture of rat
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osteoblast-like cells and human osteoblast-like cell line (MG-63), which could be blocked by estrogen antagonist (ICI182,780). Moreover, these environment estrogens could also trigger the phosphorylation of ERK1/2 and could induce the protein expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) in osteoblasts. MAP kinase inhibitor PD98059 was capable of inhibiting the expression of COX-2 and cell proliferation induced by these environmental estrogens. These results indicate that the MAP kinase pathway may be involved in environment estrogens-induced COX-2 expression and cell proliferation in osteoblasts
Keywor ds: environmental estrogens
osteoblasts; cell proliferation; cyclooxygenase-2;
二、緣由與目的
動情素
(estrogen)在生理病理上有其
特殊意義，對於骨骼也具有保護作
用，但其需透過何種機制來進行則
尚未完全清楚。環境動情素
(environmental estrogens)包括有去污
劑、殺蟲劑、其他工業化學物如多
氯聯苯
(hydroxy-PCBs)、
2,3,4-TCB、 4-OH-alkyl-phenols、多環芳香烴類化
合物等，以及緣自植物的
phytosterol esters，已知其中某些物質會與細胞
核類固醇受體交互作用而影響到
性分化現象。環境動情素對於動物
與人類健康的威脅，近年來受到科
學家們的重視。環境動情素樣污染
物可以藉著其動情素樣性質而對
內分泌及生殖系統產生影響，且可
能與某些癌症之發展有關。抽煙的
停經後老婦人相較於未抽煙者有
較低骨密度
(Law et al.,1997)；而香煙
中已知含有環境動情素樣污染物
(例如多環芳香烴類化合物)。雖然
目前對於環境動情素在內分泌及
生殖系統的影響有較多的研究，但
這些賀爾蒙樣物質對於骨代謝系
統的影響也是不容忽視，而有關此
方面的研究並不多。在囓齒類及人
類骨細胞已被證實可表現及存在
動情素受體
(estrogen receptor)，而動
情素和環境動情素調節骨細胞生
長的作用也是需透過此受體再將
反應訊息傳遞下去。動情素在體外
細胞研究模式上被發現會調節成
骨細胞
(osteoblast)的生長，及影響副
甲狀腺激素對成骨細胞的調節功
能，動情素的這些作用需透過動情
素受體，且胰島素樣生長因子-
1(insulin-like growth factor-1)
可能參與
其中反應
(Nasu et al.,2000)。動情素
對於骨骼的保護作用可能可經由
一氧化氮
(NO)媒介，因有實驗證實
一氧化氮生成酵素
(NO synthase)抑
制劑會抵消動情素對於去卵巢
(ovariectomized)實驗動物骨骼傷害
的保護作用，且動情素亦具有刺激
成骨細胞
type III NOS (eNOS)活性表
現的能力
(Armour and Ralston,1998)
。這些研究對於骨細胞代謝的
瞭解非常重要。
目前有關動情素和環境動情素對
於成骨細胞生長調節的真正機轉
仍然未能完全明白。本研究計劃
的目的是在於探討動情素及環境
動情素對於成骨細胞生長的影響
及可能訊息傳遞機轉。本計劃使
用 大 鼠 的 初 級 培 養 成 骨 細 胞
3 cells)
及 人 類 成 骨 細 胞 株
(MG-63 cells)為研究對象，利用藥理學及
細胞或分子生物學技術來進行實
驗，主要目的在深入探討植物動
情素及環境動情素對於成骨細胞
生長的影響及其可能訊息傳遞過
程。
三、結果與討論
在本研究計劃中，我們發現
動情素樣物質(包括環境動情素
及植物動情素)會促進初級培養
成 骨 細 胞
(primary culture of rat osteoblast-like cells)及人類成骨細
胞株
(MG-63 cells)增生，此作用會
被
ICI182,780 (動情素拮抗劑)對
抗。動情素樣物質亦會促進成骨
細胞
ERK1/2蛋白磷酸化及誘導
二 型 環 氧 酵 素
(cyclooxygenase-2)表現。
MAP kinase抑制劑
PD98059會對抗動情素樣物質引起的二
型環氧酵素及細胞增生表現。這
些 結 果 顯 示
MAP kinase系 中 之
ERK1/2參與動情素樣物質引起
的二型環氧酵素及細胞增生表
現過程。
四、自評
本研究計劃之執行成果使
我們對於植物動情素及環境動
情素對成骨細胞生長之影響及
可能之訊息傳遞機轉有更進一
步的瞭解。我們希望能以此為基
礎，而能在未來對於植物動情素
及環境動情素的生理病理甚至
治療評估上有所助益。
五、參考文獻
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