維必施 (Vectibix) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Vectibix 成分 panitumumab
建議者 荷商葛蘭素史克藥廠
藥品許可證持有商 同上
含量規格劑型 panitumumab 20 mg/ml，每瓶 5 ml
衛生署許可適應症 Vectibix 適合在以下狀況，用於治療 RAS 基因正常之轉移性大腸直腸 癌成人病患：
與 FOLFOX 併用作為第一線療法
在接受含有 fluoropyrimidine、oxaliplatin 與 irinotecan 化學療法失 敗後，作為單一療法使用。
建 議 健 保 給 付 之 適 應 症內容
Vectibix 適合在以下狀況, 用於治療 RAS 基因正常之轉移性大腸直腸 癌成人病患：
與 FOLFOX 併用作為第一線療法 建議健保給付條件 同上
建議療程 6 mg/ kg，二週一次 建 議 者 自 評 是 否 屬 突
破創新新藥
■非突破創新新藥 健 保 是 否 還 有 給 付 其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品： cetuximab (Erbitux)
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：詳請參考表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：
在本次作為一線治療訴求的評估中，有兩個直接比較的隨機臨床試驗（PRIME 及 PEAK）
支持 panitumumab 收載作為一線治療的訴求。
PRIME 試驗為 panitumumab+FOLFOX4 相較於 FOLFOX4 單獨治療(FOLFOX4 alone)，作 為第一線療法之療效與安全性的 III 期直接比較試驗。總共有 1183 名 mCRC 患者被隨機 分組，其中 512 名 RAS 野生型患者納入該研究之 ITT 分析（panitumumab+ FOLFOX，
n=259；FOLFOX，n = 253）。PEAK 試驗為 panitumumab+mFOLFOX6 (modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin)相較於 bevacizumab + mFOLFOX，作為第一線療法之療效與安 全性的 II 期直接比較試驗。總共有 285 名 mCRC WT KRAS 患者被隨機分組並納入該研究 之 ITT 分析（panitumumab+mFOLFOX6，n = 142；bevacizumab + mFOLFOX，n = 143）。
二試驗之療效結果分析指標均為整體存活期（OS）和無惡化存活期（PFS）。病患納入試 驗前的基因檢測主要是 KRAS exon 2，之後的回溯性分析中，再依據 KRAS 第 2、第 3 與 第 4 表現序列、NRAS 第 2、第 3 與第 4 表現序列、以及 BRAF 的表現序列等進行分組分 析。
相對療效方面，PRIME 試驗中，在完全無 RAS 突變的病人族群中，FOLFOX 併用 panitumumab 相較於 FOLFOX 單獨治療之無疾病惡化存活期分別為 10.8 (9.4, 12.9)個月與 8.6 (7.3, 9.6)個月，風險比為 0.73 (0.60, 0.88)，整體存活期分別為 25.8 (21.7, 29.7)個月與 20.2 (17.6, 23.6)個月，風險比為 0.77 (0.64, 0.94)，約有 2.2 個月的無疾病惡化存活期及 5.6 個月整體存活期的效益；PRIME 試驗中，在完全無 RAS 突變的病人族群中，FOLFOX 併 用 panitumumab 相較於 Bevacizumab+FOLFOX 之無疾病惡化存活期分別為 13.0(10.9, 15.1) 個月與 10.1(9.0, 12.7)個月，風險比為 0.66(0.46, 0.95)，整體存活期分別為 41.3 (28.8, 41.3) 個月與 28.9 (23.9, 31.3)個月，風險比為 0.63 (0.39, 1.02)，約有 2.9 個月的無疾病惡化存活 期及 12.4 個月整體存活期的效益。
在相對安全性方面，相較於 FOLFOX alone 或 bevacizumab+FOLFOX，
panitumumab+FOLFOX 組有相對較多的三級以上不良事件(包括與藥物相關之所有不良事 件) (difference of approximately 15%)。PRIME 試驗中，panitumumab + FOLFOX 組較 FOLFOX alone 組有較高比例的嚴重不良事件 (12% difference)及停藥(11% difference)；而 PEAK 試驗中，藥物相關之停藥在 bevacizumab 組較 panitumumab 組略高。安全性數據在 RAS WT 及 KRAS WT (exon 2)二個次群組是類似的。
四、 成本效益： 無適當參考資料。
五、 財務衝擊：根據廠商提供之預算影響分析資訊，若將本品收載於健保後與 FOLFOX 合併使用，將取代 cetuximab, FOLFIRI 治療組合。廠商預估本品納入健保後之第一年到第 五年間，約有百餘人至 500 餘名轉移性大腸直腸癌病人接受本品之第一線治療，年度藥費 約在 6,600 萬元到 2.5 億元間，預估可帶來的健保藥費預算約 300 萬元到 1,000 萬元的節 省，若再考慮其他衍生的醫療費用（如注射費），整體醫療費用節省約在 1,300 萬到 5,000 萬元。
對於廠商的財務衝擊分析資訊，查驗中心認為廠商財務衝擊分析架構大致清楚，以 panitumumab 取代 cetuximab 有節省健保預算支出之可能。唯關於病人數、市場占有率以 及藥費以及整體醫療支出的參數及假設較不合理，查驗中心加以校正調整後認為，本品納 入健保給付後，將可節省的金額不若廠商所推估的高。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1
商品名 Vectibix Erbitux
主成分/含量 panitumumab 20 mg/ml，每瓶 5 ml cetuximab 5 mg/ml，每瓶 20ml
劑型/包裝 輸注液/小瓶 輸注液/小瓶
WHO/ATC 碼
L01XC08 L01XC06
衛生署許可 適應症
Vectibix 適合在以下狀況，用於治療 RAS 基因正常之轉移性大腸直腸癌 成人病患：
與 FOLFOX 併用作為第一線療法
在接受含有 fluoropyrimidine、
oxaliplatin 與 irinotecan 化學療法 失敗後，作為單一療法使用。
Erbitux 與 FOLFIRI (Folinic acid/5-FU/Irinotecan)合併使用於治 療具表皮生長因子受體表現型 (EGFR expressing)，KRAS 原生型 (wild-type)之轉移性直腸結腸癌病患 之第一線治療。
Erbitux 與放射線療法合併使用，治 療局部晚期之口咽癌、下咽癌及喉癌 患者。Erbitux 與內含 platinum 類之 化學療法合併使用，治療復發及/或 轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者。
健保給付 條 件
擬訂中 1.直腸結腸癌治療部分：
(1)與 FOLFIRI(Folinic
acid/5-fluorouracil/irinotecan) 合併使用於治療具表皮生長 因子受體表現型(EGFR
expressing)，K-ras 基因沒有突 變之轉移性直腸結腸癌病患 之第一線治療。(101/12/1) I.本藥品需經事前審查核准後使
用，每次申請事前審查之療 程以 12 週為限，再次申請必 須提出客觀證據（如：影像 學）證實無惡化，才可繼續 使用。
II.使用總療程以 24 週為上限。
III.本藥品不得與 bevacizumab 併 用。
(2)與 irinotecan 合併使用，治療已 接受過含 5-fluorouracil
(5-FU)、irinotecan 及 oxaliplatin 二線以上之細胞毒性治療失 敗、具有表皮生長因子受體 (EGFR)表現型且 K-ras 基因沒 有突變的轉移性直腸結腸癌 的病患。(98/8/1)
I. 本藥需經事前審查核准後使 用，每次申請事前審查之療 程以 9 週為限，再次申請必 須提出客觀證據（如：影像 學）證實無惡化，才可繼續 使用。
II.使用總療程以 18 週為上限。
2.口咽癌、下咽癌及喉癌治療部 分：(98/7/1、99/10 /1)
(1)限與放射線療法合併使用於局 部晚期之口咽癌、下咽癌及喉 癌患者，且符合下列條件之 一：
I. 年齡 ≧ 70 歲；
II.Ccr ＜50mL/min；
Ⅲ.聽力障礙者(聽力障礙定義為 500Hz、1000Hz、2000Hz 平均 聽力損失大於 25 分貝)；
Ⅳ.無法耐受 platinum-based 化學 治療。
(2)使用總療程以接受 8 次輸注為 上限。
(3)需經事前審查核准後使用。
健保給付價 擬訂中 6894 元 (每瓶 100mg，5mg/ml，
共20 ml 小瓶裝) 仿單建議 劑
量與用法
每公斤體重 6mg，每兩週一次。 初始劑量每平方公尺體表面積 400mg，後續維持劑量每平方公尺
體表面積250mg，每一週一 次。
療程 月 月
每療程 花費
擬訂中 每個月 Erbitux 藥費約 110,304 元
參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗
（head-to-head comparison）
具間接比較
（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品
目前臨床治療指引建議的首選
其他考量因素，請說明：同為 EGFR 抑制劑
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源/日期 評估之適應症 評估結論
CADTH/pCODR panitumumab 與 FOLFOX 併 用作為轉移性結腸直腸癌之
第一線治療。
預計 2015 年 9 月 17 日召開 pERC 會議進行討論。
至 2015 年 9 月 7 日止尚查無相關 評估報告。
PBAC November 2008
March 2013 November 2013
July 2014 March 2015
panitumumab 與 FOLFOX 併 用作為轉移性結腸直腸癌之
第一線治療。
PBAC 同意 panitumumab 用於 RAS WT 轉移性結腸直腸癌之第一線
治療。
NICE December 2011,
January 2012
panitumumab 單獨治療於第 一線化學療法失敗後之轉移 性直腸結腸癌病患的第二線 治療。
panitumumab 相較於最佳支持治療 在存活方面的好處，證據的支持強 度不足且具高度不確定性；再基於 panitumumab 單獨治療的 ICERs 非 常高，故 NICE 不建議
panitumumab 單獨治療用於治療轉 移性直腸結腸癌之第二線治療。
SMC May 2008 January 2012
「單一療法用於治療經 fluoropyrimidine、oxaliplatin 及 irinotecan 等化學療法失 敗，具有表皮生長因子受體 (EGFR)表現型且 K-RAS 基 因沒有突變的轉移性直腸結 腸癌。」及「對於 K-RAS 基 因沒有突變的轉移性直腸結 腸癌，與 FOLFOX 併用之第 一線化學療法，或與
FOLFIRI 併用於曾接受過以 fluoropyrimidine 為基礎之第 一線化學療法(不包括 irinotecan)但失敗的第二線 化學療法。」
因廠商未提送申請，故不建議 panitumumab（Vectibix® ）使用於 NHS 蘇格蘭境內。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 的縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 的縮寫；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 的縮寫。
【維必施 Vectibix】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 104 年 10 月 6 日
前言：
近年來世界各國紛紛積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決 策參考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科 技評估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟 評估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥 品查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向中央健康保 險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健保署來函 後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為全民健康 保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。唯報告結論並不代表主管機 關對本案藥品之給付與核價決議。
報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付建 議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健康 狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，讀 者不宜自行引申為醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方案。
一、疾病治療現況
依據國民健康署所公布的報告，2011 年 發 生 人 數 最 多 的 前 10 大 癌 症 ， 大 腸 癌 癌 症 發 生 人 數 再 創 新 高 ， 六 度 蟬 聯 癌 症 發 生 人 數 第 一 名 。 [5]
就疾病型態而言，依據國衛院 TCOG 2010 年「大腸癌臨床診療指引」彙整 大腸癌流行病學相關文獻顯示，大腸癌好發年齡在 40 歲以上，但近年來由於飲 食西化，年輕病人逐漸增加。大腸癌有多重危險因子，除了複雜的飲食因素及體 能活動等環境因子外，亦有 15~30%的發病是來自基因遺傳。[1]
約 50-60%大腸癌病患會發生轉移，包括首次發現癌時已有轉移(同發性轉移 synchronous metastasis)及根治性腸癌切除後發現有轉移或復發者(metachronous metastasis)。遠端轉移以肝為最常見，其次為肺轉移，其他轉移包括腹膜轉移、
骨骼轉移、腦轉移或遠處淋巴腺轉移等。除了遠處轉移之外，大腸癌治療後也可 能發生局部性復發，復發可發生在腸吻合處或骨盆腔局部性復發。轉移性大腸癌 的存活期中位數自 1990-1997 年的 14.2 個月，至 2004-2006 年已達 29.3 個月。[1,2]
大腸癌(含結腸及直腸)的病理分期：[1]
國衛院 TCOG 2010 年出版的「大腸癌臨床診療指引」對於大腸直腸癌的病 理分期主要是參考第七版美國癌症聯合分期(the 7th edition of America Joint Committee on cancer staging manual (AJCC))的 TNM 分期法，內容包括腫瘤侵犯 的深度、局部淋巴結轉移情況及遠端轉移情況等。診療指引中另彙整 TNM 分期 法與國際亦常使用的 Modified Astler-Coller (MAC) 分期法與 Dukes 分期法對照 如下表：
Group T N M Dukes 分期法 MAC 分期法
Stage 0 Tis N0 M0 -- --
Stage I T1 N0 M0 A A
T2 N0 M0 A B1
Stage IIA T3 N0 M0 B B2
Stage IIB T4a N0 M0 B B2
Stage IIC T4b N0 M0 B B3
Stage IIIA T1-T2 N1/N1c M0 C C1
T1 N2a M0 C C1
Stage IIIB T3-T4a N1/N1c M0 C C2
T2-T3 N2a M0 C C1/C2
T1-T2 N2b M0 C C1
Stage IIIC T4a N2a M0 C C2
T3-T4a N2b M0 C C2
T4b N1-N2 M0 C C3
Stage IVA Any T Any N M1a -- -- Stage IVB Any T Any N M1b -- --
國家衛生研究院台灣癌症臨床研究合作組織(TCOG)「大腸癌臨床診療手冊」(2010)
相關指標之定義敘述如下：
(1) 腫瘤侵犯深度(T status) pTx：無法評估
pT0：無腫瘤存在
pTis：原位癌(carcinoma in situ)或黏膜內腫瘤(intramucosal neoplasm) pT1：腫瘤侵犯到黏膜下層(submucosa)
pT2：腫瘤侵犯到肌肉層(muscularis propria) pT3：腫瘤穿透肌肉層至漿膜下層(subserosa)
pT4a：腫瘤穿過腸道腹膜層（penetrate the visceral peritoneum）
pT4b：腫瘤侵犯到鄰近器官
(2) 局部淋巴結轉移情況(N status) pNx：無法評估
pN0：無局部淋巴結轉移
pN1：有 1 至 3 個局部淋巴結轉移 pN1a：1 顆局部淋巴結有轉移 pN1b：2 顆局部淋巴結有轉移
pN1c：在槳膜下層，腸繫膜(mesentery)或腸肌肉層外的組織有癌細 胞，不似淋巴結轉移，也無穿透腹膜。
pN2：有 4 個以上之局部淋巴結轉移 pN2a：4~6 顆局部淋巴結有轉移 pN2b：7 顆以上局部淋巴結有轉移
轉 移 腫 瘤 的 組 織 大 小介 於 0.2mm 至 2mm 之 間 稱 為 「 微小轉 移 」 (micrometastasis)，至少算 pN1；而小於 0.2mm 者稱為「孤立腫瘤細胞群」
(isolated tumor cells)，其臨床意義各家意見不一，目前第七版 AJCC 癌症 分期將其歸屬於 pN0。
(3) 遠端轉移(M status)
Not applicable：現有檢體不適合評估遠端轉移情況 pM1：有遠端轉移
pM1a：單一器官有遠端轉移(例如肝、肺、卵巢或非局部淋巴結等) pM1b：腹膜(peritoneum)或 2 個器官以上有遠端轉移
大腸癌(含結腸及直腸)合併轉移的疾病治療現況：[1]
大腸直腸癌的治療包括手術、化學療法及放射療法，國衛院 TCOG「大腸癌 臨床診療指引」(2010)表示，過去 20 年，以上三者如何合併及使用時機，一直 在研究改變中。診療手冊中亦針對大腸直腸癌合併可切除之同發性轉移、大腸直 腸癌合併無法切除之同發性轉移，及大腸直腸癌治療後之復發癌等三方面的治療 有原則性的敘述：
1. 大腸直腸癌合併可切除之同發性轉移 (1) 手術治療。
(2) 術前或術後化學治療以增加切除率。
術前輔助性化學治療的優點包括提供觀察化學治療反應的機會，有 助於腫瘤切除後化學治療藥品的選用，提早治療未查覺的微細轉移 癌；但缺點為可能導致肝傷害，且若化療反應良好，手術時可能難
以決定切除範圍，化學治療期間錯過可完全切除的時機等。
(3) 放射治療。目的在於希望增加困難切除之大腸直腸癌的切除機會。
2. 大腸直腸癌合併無法切除之同發性轉移 (1) 手術治療。
(2) 術前或術後化學治療。
若病患的腫瘤轉移無法切除，應盡快給予化療並可考慮搭配放射治 療。但化療後不可切除的轉移癌也許有機會轉變為可切除，在搭配 適當的術後輔助化療。
(3) 放射治療。目的在於症狀控制(緩合治療, palliative therapy)或增加切 除的機會。
3. 大腸直腸癌治療後之復發癌
大腸直腸癌治療後之復發癌可區分為遠處轉移(不同發性轉移)、局部性復 發及二者同時發生。治療策略視復發情形選擇手術切除或給予適當術前 放射治療，或放射治療與化學治療同步進行，以增加切除機會。
大腸癌(含結腸及直腸)的化學療法：[1,3,4]
依據國衛院 TCOG「大腸癌臨床診療指引」(2010)及長庚醫院楊再勝醫師於
「化學治療在大腸直腸癌治療的角色」一文中對於大腸癌(含結腸及直腸)化學療 法當前現況的整理，摘錄於下：
對 於 轉 移 性 大 腸 癌 的 藥 物 主 要 有 5-FU/leucovorin 、 UFT/leucovorin 、 capecitabine、irinotecan、oxaliplatin、bevacizumab 及 cetuximab。這些藥物可單 獨使用亦可合併使用。治療處方之選擇，主要應考慮之前治療藥物的種類及治療 的時間，其次則是考慮治療藥物的毒性。
所謂第一線治療(initial therapy)或是第二、三線治療的建議，在臨床上應用時 是其實是連續的，其中間界線常是模糊的。而評估某一病患使用處方的效果和安 全性，也須考慮藥物的劑量和給予的方式，以及手術切除時的可能性和病患的身 體狀況。
使用 cetuximab需為 K-RAS wild-type
KRAS 是一個被發現有突變或改變的基因(在 exon 2 的 codon 12,13)，參與多種腫瘤的形成與發 展，其基因家族中與人類腫瘤相關者有三種：H-ras、K-ras 及 N-ras，分別定位於 11、12、1 號 染色體。KRAS 基因突變約出現於 40％的大腸癌病患中，在大腸癌早期即可出現，其他 60％的 大腸癌患者則無此基因之突變（又稱為“wild type”） 。其與表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)藥物療效不佳有密切關係。[1,5,6]
當病人為轉移性大腸癌，且狀況適合積極治療，其第一線治療的考慮上，下 列五種處方都是合適的選擇：FOLFOXa、CapeOXb、FOLFIRIc、5-FU/leucovorin 或 FOLFOXIRId。當選用 FOLFOX、CapeOX、FOLFIRI 作為第一線治療時，可 以考慮加上 bevacizumab 或 cetuximab (必須無 K-RAS codon 12 及 codon 13 基因 突變)。FOLFIRI 和 5-FU/leucovorin 建議與 bevacizumab 併用，若選用 FOLFOXIRI 則不加上標靶治療。若病患的狀況不適合積極治療，第一線的選擇包括 5-FU/
leucovorin、UFT/ leucovorin、 capecitabine(加或不加 bevacizumab)或是單獨使用 cetuximab (無 K-RAS codon 12 及 codon 13 基因突變)。
病患不適合 積極治療
國家衛生研究院台灣癌症臨床研究合作組織(TCOG)「大腸癌臨床診療手冊」(2010)
以上療法若有改善，持續考量第一線治療。若無改善，則改採適當支持治療。
若病患的狀況適合積極治療，則治療藥品的選擇可參考以下圖示：
a FOLFOX: Oxaliplatin/infusional 5 - Fluorouracil(5 -FU) / Leucovorin(LV)
b CapeOX: Capecitabine/Oxaliplatin)
c FOLFIRI : Irinotecan/infusional 5 -FU/ LV
d FOLFOXIRI : Oxaliplatin/ Irinotecan/infusional 5 -FU/LV
Capecitabine+/-bevacizumab or UFT/leucovorin+/-bevacizumab or
Infusional 5-FU/leucovorin+/-bevacizumab or Cetuximab
第一線治療
病患 適合 積極 治療
國家衛生研究院台灣癌症臨床研究合作組織(TCOG)「大腸癌臨床診療手冊」(2010)
FOLFOX +/-bevacizumab or
CapeOX
+/-bevacizumab or
FOLFOX or Cape OX +/-cetuximab
5-FU/leucovorin +/-bevacizumab
FOLFOXIRI 第一線治療
FOLFIRI +/-bevacizumab or
FOLFIRI +/-cetuximab
FOLFIRI or irinotecan 第二線治療
FOLFIRI+/- cetuximab
or cetuximab +/-irinotecan
FOLFOX or Cape OX +/- bevacizumab
cetuximab +/-irinotecan 若病患無法 忍受則考慮 單獨使用 cetuximab FOLFOX or Cape OX
FOLFIRI or irinotecan
only FOLFOX or
FOLFIRI + bevacizumab
cetuximab +/-irinotecan
若病患無法 忍受則考慮 單獨使用 cetuximab
cetuximab +/-irinotecan
若病患無法 忍受則考慮 單獨使用 cetuximab FOLFOX or Cape OX
FOLFIRI cetuximab based regimen
FOLFOX cetuximab based regimen
cetuximab based regimen
臨床試驗或 給予適當的 支持治療 第三線治療
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
以「panitumumab」作為關鍵字查詢藥品許可證查詢網頁，僅查獲本案藥品 一品項。[7]
若以「轉移性大腸直腸癌」或「轉移性直腸結腸癌」作為關鍵字查詢藥品許 可證網頁，包括本案藥品 panitumumab 在內，另有 irinotecan、bevacizumab 及 cetuximab、aflibercept 及 regorafenib 等成份共十一品項資料。[7]
成分 商品名 核准適應症
irinotecan hydrochloride trihydrate
IRINO SOLUTION FOR I.V. INFUSION
益立諾靜脈輸注液
晚期性大腸直腸癌之第一線治療藥物：與 5-FU 及 folinic acid 合併，使用於未曾接受過 化學治療之患者。單獨使用於曾接受 5-FU 療 程治療無效之患者。與 cetuximab 併用，治療 曾接受含 irinotecan 之細胞毒性療法治療失 敗且具有上皮生長因子接受體(EGFR)表現型 KRAS 野生型轉移性大腸直腸癌患者。與 5-fluorouracil、folinic acid 及 bevacizumab 合 併治療，做為轉移性大腸癌或直腸癌患者的 第一線治療藥物。與 capecitabine 合併治療，
做為轉移性大腸直腸癌患者的第一線治療藥 物。
CAMPTO CONC.
SOLUTION FOR I.V.
INFUSION 抗癌妥靜脈 輸注濃縮液 Irinotel Injection 癌治佳
靜脈輸注濃縮液 Irinotecan Sandoz 20mg/ml concentrate for
solution for infusion 怡 瑞納"山德士"注射液
bevacizumab
Avastin Injection 癌思停注射劑(羅氏)
轉移性大腸直腸癌(mCRC) Avastin (bevacizumab)與含有 irinotecan/
5-fluorouracil/leucovorin 或 5-fluorouracil/
leucovorin 的化學療法合併使用，可作為轉 移性大腸或直腸癌患者的第一線治療。
Avastin 與含有 5-fluorouracil/ leucovorin/
oxaliplatin 的化學療法合併使用，可以作為先 前接受過以 fluoropyrimidine 為基礎的化學療 法無效且未曾接受過 Avastin 治療的轉移性 大腸或直腸癌患者的治療。
轉移性乳癌、惡性神經膠質瘤及晚期、轉移 性或復發性非鱗狀非小細胞肺癌等疾病之適 應症略。
Avastin Injection 癌思停 注射劑 (瑞士
廠) (羅氏)
panitumumab Vectibix solution for 治療 RAS 基因正常之轉移性大腸直腸癌
(本案藥品) infusion 維必施 注射劑
(mCRC)成人病患: 1、與 FOLFOX 併用作為 第一線療法。2、在接受含有
Fluoropyrimidine、Oxaliplatin 與 Irinotecan 之 化學療法失敗後,作為單一療法使用。
cetuximab, chimeric antibody
ERBITUX 爾必得舒注射液
Erbitux 與 FOLFIRI(Folinic
acid/5-FU/Irinotecan)合併使用於治療具表皮 生長因子受體表現型(EGFR expressing)，
KRAS 原生型(wild-type)之轉移性直腸結腸 癌病患之第一線治療。
局部晚期之口咽癌、下咽癌、喉癌及復發及/
或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌等疾病之適應症 略。
aflibercept
ZALTRAP 25mg/ml concentrate for solution
for infusion
與 5-fluorouracil、leucovorin、
irinotecan-(FOLFIRI)合併使用，治療已使用 含有 oxaliplatin 化學療法無效或惡化之轉移 性大腸直腸癌病患。
regorafenib Stivarga Film-Coated Tablets 40mg
大腸直腸癌：Regorafenib 適用於治療先前曾 接受下列療法的轉移性大腸直腸癌(mCRC) 患者，療法包括 fluoropyrimidine-、
oxaliplatin-、irinotecan-為基礎的化療，和抗 血管內皮生長因子((anti-VEGF)等療法；若 KRAS 為原生型(wild type)，則需接受過抗表 皮生長因子受體(anti-EGFR)療法。 腸胃道間 質腫瘤： 適用於治療先前曾接受 imatinib mesylate 和 sunitinib malate 患者之局部晚 期、無法切除或轉移性的胃腸道間質瘤。
Tegafur Gimeracil Oteracil potassium
TS-1CAPSULES 25 mg & 20 mg
(一)胃癌： １、胃癌術後輔助性化療，TS-1 用於罹患 TNM STAGE II (排除 TI)，IIIA 或 IIIB 胃癌且接受過胃癌根除性手術之成年患 者。 ２、TS-1 適用於治療無法切除之晚期 胃癌。(二)胰臟癌：TS-1 適用於治療局部晚 期或轉移性胰臟癌患者。(三)大腸直腸癌：
TS-1 與 Irinotecan 合併使用於已使用含有 Oxaliplatin 化學療法失敗之轉移性大腸直腸 癌患者。
panitumumab 之 ATC code 為 L01XC08，相同類別之藥品成分（L01XC antineoplastic and immunomodulating agents / antineoplastic agents / other
antineoplastic agents / monoclonal antibodies）除panitumumab外，僅 cetuximab 及 bevacizumab 二成份，於我國上市且用於大腸直腸癌或直腸結腸癌之治療。上市 情形及核准適應症請參下表 [8]：
ATC code 成分 我國上市
情形 核准適應症
L01XC01 edrecolomab X --
L01XC02 rituximab V
非何杰金氏淋巴瘤、類風濕性關節炎、慢性 淋巴球性白血病及多發性血管炎等疾病之 治療。未核准用於大腸直腸癌。
L01XC03 trastuzumab V 乳癌、轉移性胃癌/胃腺癌等疾病之治療。
未核准用於大腸直腸癌。
L01XC04 alemtuzumab X --
L01XC05 gemtuzumab X --
L01XC06 cetuximab V
Erbitux 與 FOLFIRI(Folinic
acid/5-FU/Irinotecan)合併使用於治療具表 皮生長因子受體表現型(EGFR
expressing)，KRAS 原生型(wild-type)之轉移
性直腸結腸癌病患之第一線治療。局部晚期
之口咽癌、下咽癌、喉癌及復發及/或轉移 性頭頸部鱗狀細胞癌等疾病之適應症略。
L01XC07 bevacizumab V
轉移性大腸直腸癌 (mCRC) Avastin (bevacizumab)與含有 irinotecan/5- fluorouracil /leucovorin 或 5-fluorouracil/
leucovorin 的化學療法合併使用，可作為轉 移性大腸或直腸癌患者的第一線治療。
Avastin 與含有 5-fluorouracil/leucovorin / oxaliplatin 的化學療法合併使用，可作為先 前接受過以 fluoropyrimidine 為基礎的化學 療法無效且未曾接受過 Avastin 治療的轉移 性大腸或直腸癌患者的治療。
轉移性乳癌、惡性神經膠質瘤及晚期、轉移 性或復發性非鱗狀非小細胞肺癌等疾病之 適應症略。
L01XC08 panitumumab
V (本案藥
品)
治療 RAS 基因正常之轉移性大腸直腸 癌(mCRC)成人病患: 1、與 FOLFOX 併 用作為第一線療法。2、在接受含有 Fluoropyrimidine、Oxaliplatin 與
Irinotecan 之化學療法失敗後,作為單一 療法使用。
L01XC09 catumaxomab X --
L01XC10 ofatumumab X --
L01XC11 ipilimumab X --
L01XC12 brentuximab
vedotin X --
L01XC13 pertuzumab V 轉移性乳癌之治療。
cetuximab 及 bevacizumab 二成份於大腸直腸癌方面的藥品給付規範摘錄於 下表：
藥品 給付規定章節 給付規定規範
Cetuximab
（如 Erbitux）
9.27. 1.直腸結腸癌治療部分：
(1)與 FOLFIRI(Folinic acid/ 5-fluorouracil / irinotecan) 合併使用於治療具表皮生長因子受體表現型(EGFR expressing)，K-RAS 基因沒有突變之轉移性直腸結腸 癌病患之第一線治療。
I. 需經事前審查核准後使用，每次申請事前審查 之療程以 12 週為限，再次申請必須提出客觀 證據(如影像學)證實無惡化，才可繼續使用。
II. 使用總療程以 24 週為上限。
III. 本藥品不得與 bevacizumab 併用。
(2)與 irinotecan 合併使用，治療已接受過含
5-fluorouracil (5-FU)、irinotecan 及 oxaliplatin 二線以 上之細胞毒性治療失敗、具有表皮生長因子受體 (EGFR)表現型且 K-ras 基因沒有突變的轉移性直腸 結腸癌的病患。
I. 需經事前審查核准後使用，每次申請事前審查 之療程以 9 週為限，再次申請必須提出客觀證 據(如影像學)證實無惡化，才可繼續使用。
II. 使用總療程以 18 週為上限。
Bevacizumab (如 Avastin)
9.37 轉移性大腸或直腸癌：
(1) Bevacizumab 與含有 irinotecan/ 5-fluorouracil/
leucovorin 或 5-fluorouracil/ leucovorin 的化學療法 合併使用，作為轉移性大腸或直腸癌患者的第一 線治療。
(2)使用總療程以 24 週為上限。
本案廠商建議本案參考品之藥品成分為cetuximab (Erbitux®)。
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建議者提 供之資料；視需要輔以其他醫療科技評估組織報告或 Cochrane 系統性文獻回顧 與統合分析資料庫中相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前 相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR（加拿大） 預計 2015 年 9 月 17 日召開 pERC 會議進行討論。
至 2015 年 9 月 7 日止尚查無相關評估報告。
PBAC（澳洲） November 2008
March 2013 November 2013
July 2014 March 2015
NICE（英國） December 2011,
January 2012
其他實證資料 SMC(蘇格蘭) May 2008
January 2012 Cochrane 資料庫之搜尋結果。
建議者提供之資料 註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 的縮寫。
(一) CADTH/pCODR（加拿大）
加拿大 CADTH 於 2015 年 4 月收到本案的申請(For the treatment of patients with WT RAS mCRC in first line treatment setting in combination with FOLFOX)，
目前仍在審議中，預計 2015 年 9 月 17 日召開 pERC 會議進行討論。目前尚查無 相關的評估報告。
(二) PBAC（澳洲）
Panitumumab 在 TGA 核准用於與 FOLFOX 併用於 wild-type RAS CRC 病患 的一線治療，與 FOLFIRI 合併治療已經一線 fluoropyrimidine-based 化療之病患，
及作為經標準化療失敗後之病患的單一療法。
PBAC 在 2008 年 11 月針對 panitumumab (concentrated solution for infusion, 20 mg per mL, 5 mL, Vectibix) 用於經 fluoropyrimidine、oxaliplatin 及 irinotecan 等化 學療法失敗後之 K-RAS 基因沒有突變的轉移性直腸結腸癌進行評估。
療效證據是依據一個開放標籤的隨機對照試驗(試驗 408)，比較 panitumumab 6mg/kg 與最佳支持治療（BSC）於治療化療失敗轉移性結腸直腸癌(chemotherapy refractory mCRC)的療效。病患被隨機分配至接受 panitumumab+最佳支持治療或 只接受最佳支持治療。試驗中對於最佳支持治療的定義包括抗生素，止痛藥，放 射治療，類固醇，輸血，心理治療，生長因子，治標性手術，或其他症狀治療，
但不包括積極性化學治療。試驗的主要療效指標為無惡化存活期(PFS)、主要的 次要療效指標包括整體存活期(OS)及最佳客觀反應率(定義為隨機分配下直至試 驗結束之最佳的疾病狀態，包括完全緩解，部分緩解，病情穩定及病情惡化)，
受試族群之 K-RAS 基因型為事後檢定。申請者在研究結果中呈現了所有受試者 及區分 K-RAS 基因為「原生型」(wild-type, 未突變型)與「突變型」二個次族群 的分析結果，K-RAS 基因為未突變原生型的轉移性大腸直腸癌病患族群為尋求 藥物給付的族群。
全部受試族群的分析結果：無惡化存活期(PFS)在 panitumumab 組相較於最 佳支持治療(BSC)組有顯著的改善（PFS 中位數在 panitumumab 為 8.0 週(95% CI 7.9-8.4)，而在 BSC 組為 7.3 週(95% CI 7.1-7.7), HR 0.54, 95% CI 0.44-0.66, P<0.001），但在整體存活期(OS)方面則二組間無差異(HR 1.00, 95%CI 0.82-1.22,)。
而在K-RAS基因型未突變及突變二次族群之分析結果：
無惡化存活期(PFS)的分析結果顯示，對於K-RAS基因未突變的族群中，
panitumumab 的 療 效 顯 著 優 於 BSC ， 此 外 ， K-RAS 基 因 未 突 變 的 族 群 中 ， panitumumab可使PFS中位數長達12.3週，而K-RAS基因突變的族群中，PFS中位 數僅7.4週；K-RAS基因未突變及突變二族群之BSC治療組的PFS為7.3週。
然而，K-RAS基因未突變的族群中，雖然panitumumab治療組的PFS較BSC組 為高，但panitumumab治療組的死亡率亦較BSC組高(18 % vs. 9 %)。
而在整體存活期(OS)方面的分析顯示，雖然panitumumab組相較於最佳支持 治療(BSC)組有較長的無惡化存活期(PFS)，但此好處並沒有轉化至整體存活期 (OS)方面（OS中位數在K-RAS基因未突變族群之panitumumab組為8.1個月，BSC 組為7.6個月）。
K-RAS基因型未突變及突變二種次族群之PFS結果分析如下表：
Wild-type K-RAS efficacy analysis set
Mutant K-RAS efficacy analysis set Panitumumab
(n = 124)
BSC (n = 119)
Panitumumab (n = 84)
BSC (n = 100) n (%) n (%) n (%) n (%) Subjects with events 115 (93) 114 (96) 76 (90) 95 (95) Disease progression 93 (75) 103 (87) 65 (77) 78 (78) Death, any cause 22 (18) 11 (9) 11 (13) 17 (17) Subjects censored 9 (7) 5 (4) 8 (10) 5 (5) Kaplan-Meier
(weeks)
Median (95% CI) 12.3(8.3,16.1) 7.3(7.0, 7.7) 7.4 (7.3, 7.9) 7.3(6.3,7.9) Hazard ratio (95%CI) 0.45 (0.34, 0.59) 0.99 (0.73, 1.36)
P-value <.0001 0.9732
PBAC 之理由及考量如下述：
1. 參考品方面：委員會同意目前尚無證據顯示化學治療(包括 oxaliplatin, irinotecan and 5-fluorouracil)失敗的 mCRC 病患在目前有更佳的化學療法可選 擇，因此認同最佳支持治療在此情況下為適當的比較品。
2. K-RAS 基因分析時機：雖然在關鍵樞紐試驗(Study 408)中，未在計畫開始時 即明確定義確認受試者之 K-RAS 基因是否突變的時機及設定將 K-RAS 基因 作為研究結果的預測指標，但依據臨床試驗計畫書，仍可預見生物標誌存在 的可能性及收集了病患的腫瘤組織以進行 K-RAS 基因是否突變的分析。
3. 安全性方面：就 K-RAS 基因未突變組及突變組二個次群組之分析顯示，相較 於最佳支持治療，panitumumab 與額外的毒性具相關性。一些嚴重不良事件，
特別是紅斑，皮膚搔癢及痤瘡樣皮膚炎的風險較最佳支持治療組為高，且接 受 panitumumab 治療之 K-RAS 基因未突變病患的不良事件風險更為增加。此 外，K-RAS 基因未突變的族群中，panitumumab 治療組的 PFS 雖較 BSC 組為 高，但 panitumumab 治療組的死亡率亦較 BSC 組高(18 % vs. 9 %)。
4. 療效證據：在 K-RAS 基因未突變的族群中，panitumumab 組的 PFS 顯著優於 BSC 組(Median PFS: 12.3 weeks vs. 7.4 weeks )，但此好處並未轉化至整體存
活期(OS)方面(Median OS: 8.1 months vs. 7.6 months)。申請者聲稱，這是由於 早期有大量病患自最佳支持治療轉換至 panitumumab 治療（76％）之跨組交 叉試驗(cross-over)影響所致。PBAC 承認這是有可能的，但也可以說無惡化 存活期不能作為整體存活期之有效替代的臨床指標，因為在療效方面，
panitumumab 已顯示對於整體存活期沒有效果。
PBAC 也認為，K-RAS 基因的狀態可能會影響療效結果，但有關 K-RAS 基 因的狀態在何種情況下可準確地預測療效結果，及其所賦予的意義仍有相當多的 不確定性，現有的證據並無法辨別 K-RAS 基因狀態其本身即是一個預後因子或 其可以做為預測治療的反應。在 408 試驗中，panitumumab 治療組中的 K-RAS 基因未突變的病患較 BSC 組中之 K-RAS 基因未突變的病患有更高的死亡率(18
% vs. 9 %) ，僅管 panitumumab 治療組的 PFS 較高。此外，來自 CAIRO2 cetuximab 試驗中的更多資料也不支持 K-RAS 基因狀態作為預測治療反應的指標。
此外，委員會同意試驗中 BSC 組有高比例的病患(76%)在惡化後轉換至治療 組，但可能的跨組交叉試驗(cross-over)影響讓試驗結果更加難以推論與解釋，包 括：開放式標籤之試驗設計使 BSC 組的病患能在病情惡化時轉換使用積極治 療，使得病患及試驗主持人有可能發生較早期判斷 BSC 組的病患病情惡化(以使 能轉換為積極治療)，及 panitumumab 組的病患較晚期才判斷病情惡化之偏差。
尤其是疾病治療狀況的判定，在本研究中，判斷疾病進展的情形而決定是否持續 治療或中止試驗均取決於試驗主持人的裁決，即使疾病進展的評估，由不知情的 獨立委員會進行評估，但是否交付獨立委員會進行評估的決定也不是盲樣而可能 有主觀偏差；此外，也有可能在 BSC 組之病情最嚴重且疾病進展快速的病患不 會轉換至積極治療組。這些可能導致結果偏差的因子所累積的效應將可能高估 panitumumab 在無惡化存活期之療效評估指標的效果；並且，BSC 組由於死亡及 疾病惡化後轉換積極治療而使得樣本數更小，因此整體生存率的價值在 BSC 組 更具有高度的不確定性。
因此，基於 panitumumab 相較於最佳支持治療在無惡化存活期及整體存活期 二方面之治療效益的不確定性，及高度不確定性的成本效益比值，PBAC 拒絕建 議本品藥物的給付。
2013 年 3 月及 11 月，基於修訂後之成本最小化，PBAC 同意 panitumumab 用於 KRAS WT 轉移性結腸直腸癌(mCRC)之較後線的治療，但拒絕 panitumumab 用於不適用 bevacizumab 病患的一線治療；此外，PBAC 關切：對於不僅只 KRAS exon 2 之 RAS 基因突變的病患，panitumumab (及 cetuximab)的療效可能降低。
現行的 RAS 突變檢測重點是在 KRAS exon 2，然依 2011 年 EMA 針對 panitumumab 的評估報告指出：RAS 基因家族突變的盛行率為：KRAS exon 2 (42.4%), KRAS exon 3 (4.5%), KRAS exon 4 (5.5%), NRAS exon 2 (3.8%), NRAS exon 3 (3.2%), NRAS exon 4 (not determinable), and HRAS (<1%)。因此 2014 July
PBAC meeting 會議中，再次針對 panitumumab 自後線轉移性直腸結腸癌治療申 請用於第一線，及是否限制 panitumumab 用於 RAS 基因沒有突變的轉移性直腸 結腸癌病患而非僅限制 KRAS 基因沒有突變的轉移性直腸結腸癌病患進行討論。
在澳洲，病患的平均預期壽命低於 3 年。目前用於 mCRC 一線治療方法有單 一化療（例如 FOLFIRI 或 FOLFOX）或化療合併 bevacizumab，panitumumab 及 cetuximab 為目前 PBS 給付 KRAS WT mCRC 病患之較後線的治療方法。
在此次的評估中，有兩個直接比較的隨機臨床試驗（PRIME 及 PEAK）支持 panitumumab 收載作為一線治療的訴求。另有六個隨機試驗可作為確認
panitumumab 適用於 RAS WT 而非僅 KRAS WT 的支持性資料（FIRE-3, OPUS 及 COIN 三個試驗為 cetuximab 作為一線治療的試驗；Study 181, Study 408 and PICCOLO 三個試驗則是支持是 panitumumab 作為較後線治療的試驗）。
PRIME 試驗為 panitumumab+FOLFOX4 相較於 FOLFOX4 單獨治療 (FOLFOX4 alone)，作為第一線療法之療效與安全性的 III 期直接比較試驗 [11-12]。總共有 1183 名 mCRC 患者被隨機分組，其中 512 名 RAS 野生型患者 納入該研究之 ITT 分析（panitumumab+ FOLFOX，n=259；FOLFOX，n = 253）。
療效結果分析指標為整體存活期（OS）和無惡化生存期（PFS）；同時應用品質 調整的無症狀或無治療毒性反應的生存時間（Q-TWiST）分析方法，比較兩組的 品質調整生存時間。試驗期在 panitumumab 組最長為 95 週，在 FOLFOX 組最長 為 77 週。
PEAK 試驗為 panitumumab+mFOLFOX6 (modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin)相較於 bevacizumab + mFOLFOX6，作為第一線療法之療效與安全 性的 II 期直接比較試驗[13]。總共有 285 名 mCRC WT KRAS 患者被隨機分組並 納入該研究之 ITT 分析（panitumumab+mFOLFOX6，n = 142；bevacizumab + mFOLFOX，n = 143）。療效結果分析指標為整體存活期（OS）和無惡化生存期
（PFS）。
病患納入試驗前的基因檢測主要是 KRAS exon 2，之後的回溯性分析中，再 依據 KRAS 第 2、第 3 與第 4 表現序列、NRAS 第 2、第 3 與第 4 表現序列、以 及 BRAF 的表現序列等進行分組分析。
療效比較結果如下表：
RAS基因次群組之無惡化生存期 (PFS)試驗結果：
Trial
KRAS Exon 2 WT
populationRAS WT population
(KRAS and NRAS Exons 2/3/4)KRAS Exon 2 WT, RAS M+population
PRIME Pmab + FOX Pmab FOX Pmab FOX
FOX +FOX +FOX N
Median PFS, months (95% CI)
325 10.0 (9.3, 11.4)
331 8.6 (7.5,9.5)
259 10.8 (9.4, 12.9)
253 8.6 (7.3, 9.6)
51 7.4 (5.5, 9.4)
57 8.1 (7.2,12.6)
Difference in PFS
+1.4 +2.2 -0.7
HR (95% CI) 0.80 (0.67, 0.95) 0.73 (0.60, 0.88) 1.37 (0.90, 2.10) Interaction test RAS WT vs KRAS Exon 2
WT, RAS M+
p = 0.0079
PEAK Pmab +FOX
Bev + FOX
Pmab +FOX
Bev + FOX
Pmab +FOX
Bev +FOX N
Median PFS, months (95% CI)
142 10.9 (9.7, 12.8)
143 10.1 (9.0,12.0)
88 13.0 (10.9,15.1)
82 10.1 (9.0, 2.7)
24 8.4 (6.5, 10.7)
27 8.8 (7.3,11.2)
Difference in PFS
+0.8 +2.9 -0.4
HR [95% CI] 0.84 (0.64, 1.11) 0.66 (0.46, 0.95) 1.13 (0.63, 2.05) RAS基因次群組之Overall survival (OS)試驗結果：
Trial
KRAS Exon 2 WT
population ARAS WT population
(KRAS and NRAS Exons 2/3/4)KRAS Exon 2 WT, RAS
M+populationPRIME Pmab + FOX
FOX Pmab + FOX
FOX Pmab + FOX
FOX
N Median OS, months (95% CI)
325 23.9 (20.3,27.7)
331 19.7 (17.6,22.7)
259 25.8 (21.7,29.7)
253 20.2 (17.6,23.6)
51 17.1 (10.8,19.4)
57 17.8 (13.0,23.2)
Difference in OS HR (95%CI)
+4.2 0.88 (0.73,1.06)
+5.6 0.77 (0.64, 0.94)
-0.7 1.39 (0.91, 2.13) Interaction test RAS WT vs KRAS
Exon 2 WT, RAS M+
p = 0.0128
PEAK Pmab Bev + FOX Pmab Bev + Pmab + Bev + FOX
+FOX +FOX FOX FOX N
Median OS, months (95% CI) Difference in OS HR (95%CI)
142 34.2 (26.6,NE)
143 24.3 (21.0, 29.2)
88 41.3 (28.8,41.3)
82 28.9 (23.9,31.3)
24 27.0 (15.1,NE)
27 16.6 (13.3,21.6)
+9.9 0.62 (0.44, 0.89)
+12.4 0.63 (0.39, 1.02)
+10.4 0.41 (0.19, 0.87)
在相對療效方面，PRIME 試驗中，在完全無 RAS 突變的病人族群中，FOLFOX 併用 panitumumab 相較於 FOLFOX 單獨治療之無疾病惡化存活期分別為 10.8 (9.4, 12.9)個月與 8.6 (7.3, 9.6)個月，風險比為 0.73 (0.60, 0.88)，整體存活期分別為 25.8 (21.7, 29.7)個月與 20.2 (17.6, 23.6)個月，風險比為 0.77 (0.64, 0.94)，約有 2.2 個 月的無疾病惡化存活期及 5.6 個月整體存活期的效益；PEAK 試驗中，在完全無 RAS 突變的病人族群中，FOLFOX 併用 panitumumab 相較於
Bevacizumab+FOLFOX 之無疾病惡化存活期分別為 13.0(10.9, 15.1)個月與 10.1(9.0, 12.7)個月，風險比為 0.66(0.46, 0.95)，整體存活期分別為 41.3 (28.8, 41.3) 個月與 28.9 (23.9, 31.3)個月，風險比為 0.63 (0.39, 1.02)，約有 2.9 個月的無疾病 惡化存活期及 12.4 個月整體存活期的效益。
而在相對安全性方面，相較於 FOLFOX alone 或 bevacizumab+FOLFOX，
panitumumab+FOLFOX 組有相對較多的三級以上不良事件(包括與藥物相關之所 有不良事件) (difference of approximately 15%)。PRIME 試驗中，panitumumab + FOLFOX 組較 FOLFOX alone 組有較高比例的嚴重不良事件 (12% difference)及 停藥(11% difference)；而 PEAK 試驗中，藥物相關之停藥在 bevacizumab 組較 panitumumab 組略高。安全性數據在 RAS WT 及 KRAS WT (exon 2)二個次群組是 類似的。
ESC注意到相關數據有一些限制：
PRIME及PEAK試驗中，受試族群之RAS基因型為事後檢定。
一些RAS突變基因的次族群分析缺乏部份基礎值數據，以致於阻礙了對可能 潛在的混擾因素(potential confounders)的評估；及
一些次群組太小，特別是KRAS exon 2 WT, RAS M+等次群組
特別是，PBAC 不認為 PEAK 試驗中，panitumumab + FOLFOX 在 RAS WT 次族群中，PFS 及 OS 方面的效益優於 bevacizumab + FOLFOX 的相關數據是可 靠的，因為相關結果在 panitumumab 與 cetuximab 的相等性試驗資料中有不一致
性，亦與二個 anti-EGFR antibodies + FOLFOX 在其他第一線治療的試驗數據不 一致。
在 2014 年 7 月的評估報告中，PBAC 建議將 panitumumab 的給付規定修改 為使用於 RAS 基因沒有突變(RAS WT)的轉移性直腸結腸癌病患，但拒絕 panitumumab 用於第一線治療之給付申請。
但 PBAC 於 2014 年 11 月的會議中基於 cetuximab 相較於 bevacizumab 之成 本最小化的基礎，同意收載 cetuximab 用於轉移性直腸結腸癌第一線治療。並於 2015 年 3 月對於 panitumumab 的評估報告中，基於 panitumumab 不劣於 cetuximab 的效益基礎，同意收載 panitumumab 用於轉移性直腸結腸癌第一線治療，並以 cetuximab 作為核價參考品。
(三) NICE（英國）
[14-15]NICE 曾於 2011 年 12 月針對 panitumumab 與化學療法併用於轉移性直腸結 腸癌進行評估(NICE technology appraisal 240)，但由於未收到廠商提出的申請和 證據，因此無法對於 panitumumab 用於 KRAS 基因沒有突變的轉移性直腸結腸 癌病患之治療提出建議，包括與 FOLFOX 併用於第一線治療，及與 FOLFIRI 併 用於接受過 fluoropyrimidine-based 化學療法失敗(但不包括 irinotecan)之第二線治 療。
NICE 再於 2012 年 1 月公告針對 cetuximab、bevacizumab 及 panitumumab 用於第一線化學療法失敗後之轉移性直腸結腸癌病患的治療，包括 cetuximab (單 獨治療或合併化學治療)、bevacizumab 合併非 oxaliplatin(fluoropyrimidine- based) 化學治療及 panitumumab(單獨治療用)等療法用於轉移性直腸結腸癌之第二線治 療之評估報告(NICE technology appraisal guidance 242)。
Panitumumab 在英國的許可適應症為用於已使用 fluoropyrimidine、oxaliplatin 與 irinotecan 化學療法失敗之具表皮生長因子受體(EGFR)表現型且 KRAS 未突變 (
non-mutated (wild-type)
KRAS) 之轉移性大腸直腸癌病患的單獨治療。panitumumab 的唯一臨床證據為來自廠商所執行之一個針對第一線和第二 線化學治療失敗之 KRAS 未突變之轉移性大腸直腸癌病患(總病患數 463 人)的臨 床試驗。試驗族群曾接受過以 fluoropyrimidine、oxaliplatin 及 irinotecan 為基礎的 化學治療。
委員會指出，cetuximab 對於無惡化存活期及整體存活期優於最佳支持性療
法，雖然 panitumumab 單獨治療相較於最佳支持治療有 5 週無惡化存活期之好 處，但在整體存活率方面並無顯著的差異(HR=1.00, 95% CI 0.82 to 1.22 in whole population; HR=0.99, 95% CI 0.75 to 1.29 in K-RAS wild-type population )，且治療 組間有顯著的 crossover 情形(166/219 (76%)病人原為 BSC 組，因疾病進展而 cross-over 至 panitumumab 組)，因此 panitumumab 相較於最佳支持治療在存活方 面的好處，證據的支持強度不足且證據具相當的不確定性。至於副作用方面，評 估報告中提及，委員會並未討論有關 panitumumab 不良反應的具體問題，但 panitumumab 與 bevacizumab, cetuximab 等 同 類 藥 品 有 相 同 警 語 。 再 由 於 panitumumab 單獨治療的 ICERs 非常高(£110,000–£150,000/ QALY)，不符合 NHS 資源的成本效益。
此外，NICE在本份評估報告中，針對panitumumab plus best supportive care與 cetuximab plus best supportive care有一間接比較，比較結果：cetuximab plus best supportive care較panitumumab plus best supportive care有顯著較長的overall
survival((unadjusted HR 0.56, 95% CI 0.37 to 0.83; adjusted HR 0.63, 95% CI 0.41 to
0.97) 。
由於無法確認 bevacizumab 合併非 oxaliplatin(fluoropyrimidine- based)化學療 法的第二線治療能夠延長多久生命，及 panitumumab 單獨治療的 ICERs 非常高；
NICE 評估結論：cetuximab 單獨治療或合併化學治療、bevacizumab 合併非 oxaliplatin(fluoropyrimidine- based)化學治療及 panitumumab 單獨治療皆不建議用 於治療轉移性直腸結腸癌之第二線治療(第一線化學療法後仍惡化)。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[16-17]
SMC 委 員 會 分 別 於 2008 年 5 月 及 2012 年 1 月 針 對 panitumumab (Vectibix® )(20 mg/ml concentrate for solution for infusion)用於「單一療法用於治療 經 fluoropyrimidine、oxaliplatin 及 irinotecan 等化學療法失敗，具有表皮生長因子 受體(EGFR)表現型且 K-RAS 基因沒有突變的轉移性直腸結腸癌。」及「對於 K-RAS 基因沒有突變的轉移性直腸結腸癌，與 FOLFOX 併用之第一線化學療 法，或與 FOLFIRI 併用於曾接受過以 fluoropyrimidine 為基礎之第一線化學療法 (不包括 irinotecan)但失敗的第二線化學療法。」進行審視與評估，但廠商未提送 申請，故不建議 panitumumab（Vectibix® ）使用於 NHS 蘇格蘭境內。
2. 電子資料庫相關文獻
以 panitumumab 作為關鍵搜索字，於 Cochrane 資料庫中搜尋，至 2015 年 9 月 1 日止，未查獲 panitumumab 用於轉移性直腸結腸癌之相關系統性文獻回 顧報告。
(五) 建議者提供之資料
本案建議者提供共七篇療效參考資料：一篇為 NCCN 2015 年結腸癌(colon cancer)治療指引[18]；一篇為 ESMO(European Society for Medical Oncology)於 2014 年發表於 Ann Oncol 期刊之有關直腸結腸癌的診療指引[19]；一篇為 PBAC 2014 年 7 月評估報告中作為主要療效評估依據之比較 Panitumumab+FOLFOX 相 較於 FOLFOX alone 之隨機對照試驗(Douillard, 2013)[12]，另有二篇為 cetuximab 用於第一線的臨床試驗[20-21]，還有一篇為 panitumumab 之 review 文章。
Panitumumab+FOLFOX 相較於 FOLFOX alone 之隨機對照試驗(Douillard, 2013)[12]，在前述章節中已將相關的試驗設計、試驗結果及醫療科技評估組織之 評估考量與評估結論詳細敘述，此處不再贅敘。
在 2015 年 NCCN 結腸癌治療指引[18]中，panitumumab 已收載用於治療轉 移性結腸癌時，與 FOLFIRI 或 FOLFOX 等化療處方藥物併用，與 cetuximab 相 同臨床定位之治療藥品(若病患的狀況不適合積極治療時之第一線單獨治療，或 病 患 的 狀 況 適 合 積 極 治 療 時 ， 單 獨 使 用 或 與 FOLFIRI 或 FOLFOX 或 FOLFOXIRI 等化療處方藥物併用於起始治療或第二線或第三線之治療)，但限定 panitumumab 與 cetuximab 的使用族群為非 KRAS mutation(exon 2 or non-exon 2) 或 NRAS mutation。
在 2014 年 ESMO 直腸結腸癌診療指引[19]中，亦建議 panitumumab 用與 cetuximab 相同臨床定位(EGFR antibody)，若病患的狀況不適合積極治療時之與 化療併用的第一線治療，或病患的狀況不適合手術切除但適合積極治療時之與化 療併用的第二線或第三線之轉移性結腸直腸癌治療藥品，但 panitumumab 與 cetuximab 的不適用族群已不再侷限過去 KRAS mutation (mutations on codon 12 and 13 of exon 2)，而擴展至所有的 RAS mutation(codon 61 of exon 3 and codon 117 and 146 of exon 4 of KRAS and exons 2, 3 and 4 of NRAS)。
申請者另提供一篇有關使用單株抗體藥物是否一定需要事前給藥以避免嚴 重 輸 注反 應的 探討 文章 ，但 本 文 是廣泛 就 EGFR/VEGF inhibitors 、TNF-α inhibitors 及 CD antigen blockers 類之所有單株抗體藥物進行廣泛的原則性討論，
與 panitumumab 的療效證據無直接相關性。文章結論認為隨著異種蛋白質含量降 低，單株抗體藥物引發輸注反應的比例也下降，但仍需注意該藥物之作用機轉是 否會直接或明顯影響淋巴球功能，因此用藥時仍需要密切監控。
四、 療效評估結論
1. 參考品：
Cetuximab 及 bevacizumab 為我國上市藥品中，與 panitumumab 具有同類 ATC code(L01XC)的藥品，且均核准使用於治療轉移性大腸直腸癌(或結腸直腸癌)之 藥品；而 cetuximab 與 panitumumab 均限定治療之病患族群需為(K)RAS 原生型 (wild-type)之轉移性直腸結腸癌病患。我國現行給付規範：cetuximab 可用於(1) 與 FOLFIRI(Folinic acid/ 5-fluorouracil / irinotecan)合併使用於治療具表皮生長因 子受體表現型(EGFR expressing)，K-RAS 基因沒有突變之轉移性直腸結腸癌病患 之第一線治療，或(2)與 irinotecan 合併使用，治療已接受過含 5-fluorouracil (5-FU)、irinotecan 及 oxaliplatin 二線以上之細胞毒性治療失敗、具有表皮生長因 子受體(EGFR)表現型且 K-ras 基因沒有突變的轉移性直腸結腸癌的病患。
在本次申請者所提出的作為轉移性大腸直腸癌之第一線治療訴求中，有兩個 隨機臨床試驗（PRIME 及 PEAK）作為直接比較的療效與安全性探討研究，分 別為 panitumumab + FOLFOX4 相較於 FOLFOX4 單獨治療之 PRIME 試驗(III 期 試驗)，及 panitumumab+mFOLFOX6 (modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin)相較於 bevacizumab + mFOLFOX 的 PEAK 試驗(II 期試驗)。我國現行 給付規範：bevacizumab 可用於與含有 irinotecan/ 5-fluorouracil/ leucovorin 或 5-fluorouracil/ leucovorin 的化學療法合併使用，作為轉移性大腸或直腸癌患者的 第一線治療。
PBAC 於基於 panitumumab 不劣於 cetuximab 的效益基礎，以 cetuximab 作為 核價參考品。
2. 主要醫療科技評估組織之給付建議：
來源/日期 評估之適應症 評估結論
CADTH/pCODR panitumumab 與 FOLFOX 預計 2015 年 9 月 17 日召開
併用作為轉移性結腸直腸 癌之第一線治療。
pERC 會議進行討論。
至 2015 年 9 月 7 日止尚查無相 關評估報告。
PBAC November 2008
March 2013 November 2013
July 2014 March 2015
panitumumab 與 FOLFOX 併用作為轉移性結腸直腸
癌之第一線治療。
基於 panitumumab 不劣於 cetuximab 的效益基礎，同意收 載 panitumumab 用於 RAS WT 轉移性直腸結腸癌第一線治 療，並以 cetuximab 作為核價參 考品。
NICE December 2011,
January 2012
panitumumab 單獨治療於 第一線化學療法失敗後之 轉移性直腸結腸癌病患的 第二線治療。
panitumumab 相較於最佳支持 治療在存活方面的好處，證據 的支持強度不足且具高度不確 定性；再基於 panitumumab 單 獨治療的 ICERs 非常高
(£110,000–£150,000/ QALY)，故 NICE 不建議 panitumumab 單獨 治療用於治療轉移性直腸結腸 癌之第二線治療。
SMC May 2008 January 2012
「單一療法用於治療經 fluoropyrimidine、
oxaliplatin 及 irinotecan 等 化學療法失敗，具有表皮 生長因子受體(EGFR)表現 型且 K-RAS 基因沒有突變 的轉移性直腸結腸癌。」
及「對於 K-RAS 基因沒有 突變的轉移性直腸結腸 癌，與 FOLFOX 併用之第 一線化學療法，或與 FOLFIRI 併用於曾接受過 以 fluoropyrimidine 為基礎 之第一線化學療法(不包 括 irinotecan)但失敗的第 二線化學療法。」
因廠商未提送申請，故不建議 panitumumab（Vectibix® ）使用 於 NHS 蘇格蘭境內。
3. 相對療效與安全性（人體健康）：
在本次作為一線治療訴求的評估中，有兩個直接比較的隨機臨床試驗
（PRIME 及 PEAK）支持 panitumumab 收載作為一線治療的訴求。
PRIME 試驗為 panitumumab+FOLFOX4 相較於 FOLFOX4 單獨治療
(FOLFOX4 alone)，作為第一線療法之療效與安全性的 III 期直接比較試驗。總共 有 1183 名 mCRC 患者被隨機分組，其中 512 名 RAS 野生型患者納入該研究之 ITT 分析（panitumumab+ FOLFOX，n=259；FOLFOX，n = 253）。PEAK 試驗為 panitumumab+mFOLFOX6 (modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin)相較 於 bevacizumab + mFOLFOX，作為第一線療法之療效與安全性的 II 期直接比較 試驗。總共有 285 名 mCRC WT KRAS 患者被隨機分組並納入該研究之 ITT 分析
（panitumumab+mFOLFOX6，n = 142；bevacizumab + mFOLFOX，n = 143）。二 試驗之療效結果分析指標均為整體存活期（OS）和無惡化生存期（PFS）。病患 納入試驗前的基因檢測主要是 KRAS exon 2，之後的回溯性分析中，再依據 KRAS 第 2、第 3 與第 4 表現序列、NRAS 第 2、第 3 與第 4 表現序列、以及 BRAF 的 表現序列等進行分組分析。
相對療效方面，PRIME 試驗中，在完全無 RAS 突變的病人族群中，FOLFOX 併用 panitumumab 相較於 FOLFOX 單獨治療之無疾病惡化存活期分別為 10.8 (9.4, 12.9)個月與 8.6 (7.3, 9.6)個月，風險比為 0.73 (0.60, 0.88)，整體存活期分別為 25.8 (21.7, 29.7)個月與 20.2 (17.6, 23.6)個月，風險比為 0.77 (0.64, 0.94)，約有 2.2 個 月的無疾病惡化存活期及 5.6 個月整體存活期的效益；PRIME 試驗中，在完全無 RAS 突變的病人族群中，FOLFOX 併用 panitumumab 相較於
Bevacizumab+FOLFOX 之無疾病惡化存活期分別為 13.0(10.9, 15.1)個月與 10.1(9.0, 12.7)個月，風險比為 0.66(0.46, 0.95)，整體存活期分別為 41.3 (28.8, 41.3) 個月與 28.9 (23.9, 31.3)個月，風險比為 0.63 (0.39, 1.02)，約有 2.9 個月的無疾病 惡化存活期及 12.4 個月整體存活期的效益。
在相對安全性方面，相較於 FOLFOX alone 或 bevacizumab+FOLFOX，
panitumumab+FOLFOX 組有相對較多的三級以上不良事件(包括與藥物相關之所 有不良事件) (difference of approximately 15%)。PRIME 試驗中，panitumumab + FOLFOX 組較 FOLFOX alone 組有較高比例的嚴重不良事件 (12% difference)及 停藥(11% difference)；而 PEAK 試驗中，藥物相關之停藥在 bevacizumab 組較 panitumumab 組略高。安全性數據在 RAS WT 及 KRAS WT (exon 2)二個次群組是 類似的。
PBAC委員會認為相關數據有一些限制：
PRIME及PEAK試驗中，受試族群之RAS基因型為事後檢定。
一些RAS突變基因的次族群分析缺乏部份基礎值數據，以致於阻礙了對可能 潛在的混擾因素(potential confounders)的評估；及
一些次群組太小，特別是KRAS exon 2 WT, RAS M+等次群組
特別是，PBAC 不認為 PEAK 試驗中，panitumumab + FOLFOX 在 RAS WT 次族群中，PFS 及 OS 方面的效益優於 bevacizumab + FOLFOX 的相關數據是可 靠的，因為相關結果在 panitumumab and cetuximab 的相等性試驗資料中有不一致 性，亦與二個 anti-EGFR antibodies + FOLFOX 在其他第一線治療的試驗數據不 一致。
但 PBAC 於 2014 年 11 月的會議中基於 cetuximab 相較於 bevacizumab 之成 本最小化的基礎，同意收載 cetuximab 用於轉移性直腸結腸癌第一線治療。並於 2015 年 3 月對於 panitumumab 的評估報告中，基於 panitumumab 不劣於 cetuximab 的效益基礎，同意收載 panitumumab 用於轉移性直腸結腸癌第一線治療，並以 cetuximab 作為核價參考品。
五、成本效益評估
(一) 建議者提出之國內藥物經濟學研究
本案建議者並未針對本次給付建議提出國內之藥物經濟學研究。
(二) 其他經濟評估報告
本報告主要參考 CADTH、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建議者提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane Library/PubMed/Embase/Airiti 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建 議及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
至 2015 年 8 月 27 日止，尚未有任何報告發布。
PBAC（澳洲） November 2008
March 2013 November 2013
July 2014 March 2015
NICE（英國） 共有兩則，分別發布於 2011 年 12 月與 2012 年 1 月。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）：共有兩則，分別發布於2008 年5 月與 2012 年 1 月。
電子資料庫 Cochrane/PubMed/Embase/Airiti 的搜尋結果。
建議者提供之資料 廠商提供一篇與本品相關之最低成本分析文獻。
註：pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 的縮寫。
1. CADTH/pCODR（加拿大）[1]
加拿大藥品及醫療科技評估機構(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH))暨加拿大腫瘤藥物共同評估組織 (pan-Canadian Oncology Drug Review, pCODR)預計於 2015 年 9 月 17 日舉行 pERC 會議，討論以 Vectibix® (panitumumab), FOLFOX 合併治療做為第一線 K-RAS 原生型轉移性大 腸癌病人的治療方法，故截至本報告撰寫日期(2015 年 8 月 27 日)，尚未有相關
