中華民國九十二年十月 第十卷 第四期 1
台中榮總藥訊
VGHTC Drug Bulletin
發行人：邵克勇 總編輯：陳本源 (04)23592539
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創刊日期：八十三年一月二十日
超級比一比
Rosiglitazone 和 Pioglitazone 在臨床上的應用
林家誼 藥師 一、特性與作用機轉：
Thiazolidion 類是一種 thiazolidinedione 類的口服抗糖尿病製劑，可降低周邊組織與 肝臟的胰島素阻抗而增加依賴胰島素的葡萄 糖利用，且降低肝臟的葡萄糖產量，必須有 胰島素存在才有作用。不同於 sulfonylurea 類藥物，並不會促進胰島素的分泌，它是 peroxisome proliferator activated receptor -gamma(PPARr) 的 強 力 高 選 擇 性 作 用 劑 。 PPAR 受器存於數種對胰島素作用很重要的 組織內，例如脂肪組織、骨骼肌及肝臟。活 化 PPARr 細胞核受器可以調整數種受胰島素 作用影響而控制葡萄糖及脂質代謝的基因的 轉錄。適用於治療第 2 型糖尿病(又稱為非胰 島素依賴型糖尿病 (NIDDM) 或成人型糖尿 病)。可降低循環中的胰島素含量，同時改善 對血糖的控制。以動物模型所進行的藥理學 研究顯示，可增進肌肉與脂肪組織對胰島素 的感受性，並抑制肝臟的糖質新生作用。
二、適應症：
單一療法或與 sulfonylurea，metformin 類口服降血糖劑合併使用以控制第 2 型糖尿 病人的血糖。適用於作為附加於飲食控制及
運動之上的單一治療藥物，用以改善第 2 型 糖尿病患者的血糖控制效果。對第 2 型糖尿 病 患 者 ． 當 飲 食 控 制 、 運 動 並 單 獨 使 用 thiazolidinedione 類藥物，或飲食控制、運動 並單獨使用 metformin，均未能產生足夠的血 糖控制效果時，也可將 thiazolidinedione 類的 藥物與 metformin 合併使用。對使用最高劑量 之 metformin 仍不足以控制的患者，應合併 thiazolidinedione 類 藥 物 治 療 ， 而 非 以 thiazolidinedione 類藥物取代 metformin。對 第 2 型糖尿病患者，當飲食控制、運動並單 獨使用 thiazolidinedione 類或 sulfonylurea 均 未能產生足夠的血糖控制效果時，也可將 thiazolidinedione 類 的 抗 糖 尿 病 藥 物 與 sulfonylurea 合併使用。第 2 型糖尿病的治療 方式應包含飲食控制；限制熱量攝取、減重、
及運動，是治療糖尿病患者的基本方式，因 為可有助於增進胰島素感受性。這不僅對第 2 型糖尿病的基礎治療相當重要，對維持藥物 的療效也很重要。在開始以 thiazolidinedione 類藥物進行治療之前，應先檢查並治療導致 血糖控制不良的次要因素，例如感染症。
三、用法與用量
抗糖尿病療法施行方式視個人狀況而定。 第 四 期
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1)單一療法：Avandia(Rosiglitazone)的一般 起始劑量為每日 4 毫克，可一次投予，或 將全日劑分兩次投予。依 FPG 的降低程度 來判定，治療 12 週之後仍未產生適當治療 反應患者，可將每日劑量增加至 8 毫克。
在臨床試驗中，一天兩次每次投予 4 毫克 的治療方式，可對 FPG 及 HbAlc 產生最大 的降低效果。Actos(Pioglitazone) QD AC 或 PC 皆可，適用於飲食控制及運動仍不 能適當控制的第二型糖尿病患者，可由每日 15mg 或 30mg 開始，若反應不佳可加到 45mgQD，單一療法反應不好時應考慮採用 合併療法。
2)與 Metformin 合併治療：Avandia (Rosigli- tazone)與 metformin 併用時，一般起始劑 量為每日 4 毫克，可一次授予，或分成兩 次授予。治療 12 週後，如 FPG 的降低程 度不足，可將 Avandia 的劑量增至每日 8 毫克。Avan- dia 每日量可於早晨一次投 予，或分成兩劑，於早晨及傍晚投予。
Actos(Pioglitazone)與 metformin 併用時，
一般起始劑量為每日 15 mg 或 30mg 開 始，metformin 劑量仍可維持。
3)與 Sulfonylurea 合併治療：Avandia (Rosi- glitazone)與 Sulfonylurea 併用時，一般起 始劑量為每日 4 毫克，可一次投予全日劑 量，或分成兩次授予。未曾研究過劑量高於 每日 4 毫克之 Avandia 和 Sulfony- lurea 併 用的治療結果。由於每日 4 毫克之 Avandia 和 Sulfonylurea 併用時出現低血糖的發生 率極低。因此，對使用每白 4 毫克之 Avandia 而未獲得足夠控制效果的患者，將劑量小心 地調整至每日 8 毫克或可產生額外的效 益。於開始治療 8-12 週後，如果 FPG 的 降低程度不足，可提高 Avandia 的劑量。
Avandia 的每日劑量可於早晨一次投予，或 分成兩劑，於早晨及傍晚授予。sulfonylurea 的量可能必須降低，以達到最理想的治療效 果。在調高劑量之前，應定期檢測空腹血糖 值，以監視治療的反應。
Actos(Pioglitazone) 與 Sulfonylurea 併用 時，起始劑量為每日 15 mg 或 30mg，
Sulfonylurea 劑量仍可維持。
4)與 Insulin 合併治療：Pioglitazone 當與 Sul-
fonylurea 併用時，起始劑量為每日 15mg 或 30mg，Insulin 劑量仍可維持。如果出現 低血糖或血糖低於 100 mg/dL 時，則 Insulin 劑量可降低 10%-25%。進一步調整劑量應 視個別反應而定。
四、藥效學與臨床作用：
1)Avandia 對血糖控制的改善作用是持續性 的，其作用可維持 52 週。每日最高建議劑 量為 8 毫克。劑量範圍的研究顯示，將每 日劑量提高至 12 毫克，並不會產生額外的 效益。
2)將 Avandia 與 metformin 或 sulfonylurea 合 併使用可使血糖過高的現象明顯減輕，且效 果優於這些藥物單獨使用時的療效。此結果 和 Avandia 在合併治療的過程中所產生的 協同作用相符。
3)血糖過高的現象減輕會導致體重增加。在為 期 26 週的臨床試驗中，以 Avandia 作為單 一治療藥物的患者，其體重的平均增加幅度 為 1.2 公斤(每日 4 毫克)及 3.5 公斤(每日 8 毫克)。而在合併使用 metformin 的患者中，
其體重的平均增加幅度則為 0．7 公斤(每 日 4 毫克)及 2.3 公斤(每日 8 毫克)。
4)Pioglitazone 單獨治療幾乎 會引起低血糖 反應。合併 sulfonylurea 或 Insulin 時，曾 有 報 告 指 出 15% 病患發生低血糖現象 (Prod Info Actos(TM), 1999).，出現症狀包 括出汗、發抖、心悸、饑餓、焦慮、頭昏、
頭 痛 、 混 淆 不 清 等 。 (Isselbacher et al, 1994).
5)將 HbA1c 治療調整至正常區間可降低 76%
心血管併發症，蛋白尿 39%、腎病變 60%。
(Anon, 1998a; Anon, 1998b) (UKPDS) (Berger & Muhlhauser, 1999)
6)UKPDS ： 治 療 目 標 -FPG<140mg/dL 、 HbA1c<7%(Turner et al, 1999).
7)Pioglitazone 單 一 治 療 期 間 ， 當 血 糖 和 HbA1c 控制不理想時，應考慮加入療法，
常見 sulfonylurea 和 metformin，或在晚 間加入 Insilin。當 2 個藥物時，在晚間加入 Insilin，因為肝醣在夜間合成且 Insuline 的
中華民國九十二年十月 第十卷 第四期 3 劑量可用到較低，缺點是體重些微增加或低
血糖。經過 15-20 年，Type II 糖尿病病患 通 常 須 要 Insulin 的 治 療 。 (DeFronzo, 1999).
8)治療 type 2 DM 的結果：用二個口服抗血糖 藥控制不適當時，選用 metformin 加 insulin 70/30 其成本效益比加入第三種口服降血 糖的效果還要好(Schwartz et al, 2003).。在 一個大型試驗中，預防糖尿病之主要心血管 疾病和第三階段腎疾病的照顧成本效益，比 當發生合併症時的照顧成本低。當開始使用 糖尿病藥物治療時成本增加 50%，當心血 管合併症發生時照顧成本增加 360%，末期 腎疾病照顧成本增加 771%。所以積極的治 療糖尿病，不僅可以預防微血管及大血管的 合併症，而且可以降低對糖尿病病患健康照 護的成本。(Brown et al, 1999).
9)美國糖尿病協會：血糖的治療目標： a.
Fasting blood glucose between 80 - 120 mg/dL. b. Bedtime glucose between 100 - 140 mg/dL. c. Glycosylated hemoglobin <
7%. d.當下列情況須要調整治療：FBP<80 mg/dL、>140 mg/dL 或睡前血糖：<100 mg/dL、>160 mg/dL、HbA1c>8% (Anon, 1998)。
10)各類降血糖藥效果分析如下：
(1) sulfonylureas - FPG by 50 to 70 mg/dL and HbA1c by 0.8 to 1.7%, (2) metformin - FPG by 50 to 70 mg/dL
and HbA1c by 1.4 to 1.8%,
(3) alpha-glucosidase inhibitors-FPG by35 to 40 mg/dL and HbA1c by 0.4 to 0.7%,
(4) thiazolidinediones - HbA1c - 0.5 to 1.5% (Feinglos & Bethel, 1999).
五、特殊警告及特別注意事項：
1)肝功能之監測：在治療剛開始及治療之一年 內，每二個月監測肝功能，一年後定期監測 肝功能。不應使用於臨床明顯的活動性盰病 患者或血清中 ALT 值超過 2.5 倍正常質上
限的病患。在治療之初顯示有活動性肝病之 臨床跡象或血清轉胺酶含量升高( ALT>正 常值之上限的 2.5 倍)的患者，不應著手以 Thiazolidion 類進行治療。
2)腎功能不全者：當 Clcr : <30ml/min 時，
t1/2 並無改變，所以對腎功能異常者，不建 議調整劑量。當單獨使用 Thiazolidion 類 治療腎功能缺損的病患時，並不須要調整其 劑量。由於 metformin 是腎功能缺損之病 患的使用禁忌，因此，對這類病患而言，將 metformin 和 Thiazolidion 類同時投予的治 療方式也在禁忌之列。
3)年齡：高齡 Cpeak 並無顯著不同。對老年 病患，無須調整其劑量。無小兒藥物動力學 資料。目前並無任何對 18 歲以下之病患使 用的資料可供參考。因此不建議用於兒童病 患。
4)性別：HbA1c(正常值 3.9-6.9%)，下降的程 度通常女性高於男性。
5)因其作用機制的緣故，Thiazolidion 類只有 在胰島素存在的狀況下才會產生作用，因 此，不應用於治療第 1 型糖尿病患者，或 用於治療糖尿病酮酸血症。
6)同時使用 Thiazolidion 類及其他降血糖藥 時會增加降低血糖的危檢。所以可能須調降 其他併用降血糖藥的劑量。
7)排卵：可能會使更年期前即已停止排卵且具 胰島素抗性的婦女恢復排卵。因此當未使用 適當的避孕方式時，可能會懷孕的危險。
8)臨床前的研究曾出現荷爾蒙失衡的現象。應 評估繼續以 Thiazolidion 類治療的效益。
9) 心 臟 衰 竭 / 水 腫 ： 臨 床 的 研 究 顯 示 ， Thiazolidion 類單獨使用或與其它抗血糖藥 物，包含 Insulin 合併療法時，會導致血漿 容積擴大，以及因前負荷升高所造成的心臟 肥大。會導致使充血性心臟衰竭更加惡化體 液滯留現象。
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Actos (15,30mg) (pioglitazone) Avandia (4,8mg) ( Rosiglitazone) FDA 1999/7/15 Approval 1999/5/25 Approval
Indications
1.type 2 DM 2.Monotherapy
3.Combination therapy with sulfonylurea/Metformin/
Insuline(可降低 Insulin dose 10-25%)
1.type 2 DM 2.Monotherapy
3.combination therapy with Metformin/Sulfonylurea
Mechanism PPARr and PPARa PPARr
適合的病患 肥胖或有胰島素阻抗性 肥胖或有胰島素阻抗性
Effect on lipid
降低 TG 18%
降低 FPG 40-65mg/dL 上升 HDL 8-14%
降低 LDL 5-19%
降低 total chol. 20mg/dL
Lipid level 無改善
Administration With or without meal With or without meal Usage
Monotherapy：15-30mg/d Combin therapy：
15-30mg/d max：45mg/d
Monotherapy：2mg bid or 4mg/d Combin therapy：2mg bid or 4mg/d max：4mg bid or 8mg qd
Dose cost 15mg-29.5，30mg-59 4mg-39，8mg-83 Daily cost 29.5-88.5 39-83
降低 HbA1c Monotherapy：0.6-1.9%
combin therapy：0.7-13%
Monotherapy：0.8-1.5%
combin therapy：0.7-1.2%
降低 Fasting Plasma Glucose 40-65mg/dL 25-60mg/dL
Onset Poorly correlated Poorly correlated Time to peak conc. 2-4hr 1 hr
Half-life 3-7 hrs 3-4 hrs
Bioavailability lacking 99%
Protein binding >99% 99.8%
代謝 肝臟 肝臟
排除 1.腎臟 15-30%
2.其他由糞便
1.腎臟 2/3 2.糞便 1/3 主要的副作用
1.anemia (1%) 2.edema (5%) 3.headache (7%) 4.myalgia (3%) 5.weight gain(2-8Kg)
6.hepatotoxicity (rare)
1.Anemia(1.9% ) 2.Edema 3.Headache 4.URI 5.weight gain(1.2-3.5Kg) 6.hepatotoxicity (rare) 禁忌
1.對本品過敏者
2.糖尿病酮酸中毒患者 3.IDDM 患者
4.活動性肝疾病
1.對本品過敏者
2.糖尿病酮酸中毒患者 3.IDDM 患者
4.活動性肝疾病
交互作用 目前無發現 目前無發現
孕婦危險分級 C C
參考資料：
1. CCIS
2. Pocket guide todiagnostic tests，second edition
3. Applied Therapeutics，seventh edition 4. Clinical drug data，tenth editio
