偶氮冠醚橋聯雙芳杯之合成及其對胺與金屬離子之顏色感測

國立交通大學

應用化學系碩士班

碩士論文

偶氮冠醚橋聯雙芳杯之合成及其對胺與金屬離

子之顏色感測

Design and Synthesis of Azobiscalix[4]crowns as Chromogenic

Sensors for Ammonium and Metal Ions

研究生：靳斯羽

指導教授：鍾文聖 博士

偶氮冠醚橋聯雙芳杯之合成

及其對胺與金屬離子之顏色感測

Design and Synthesis of Azobiscalix[4]crowns as Chromogenic

Sensors for Ammonium and Metal Ions

研究生：靳斯羽 Student : Shih-Yu Chin 指導教授：鍾文聖 博士 Advisor : Dr. Wen-Sheng Chung

國立交通大學 應用化學系碩士班

碩士論文

A Thesis

Submitted to the M. S. Program, Department of Applied Chemistry Colllege of Science

National Chiao Tung University In Partial Fulfillment of the Requirements

For the Degree of Master of Science

In

Applied Chemistry July 2012

Hsinchu, Taiwan, Republic of China

偶氮冠醚橋聯雙芳杯之合成及其對胺與金屬離子之顏色感測 研究生：靳斯羽 指導教授：鍾文聖 博士 國立交通大學 應用化學系碩士班

中文摘要

修飾上偶氮基團的冠醚芳杯，當它與客體錯合時，會引起電荷密 度改變，因而誘發偶氮基團變色，所以可用肉眼觀測辨識結果。 本論文中合成了對位-對位與對位-鄰位之冠醚橋聯雙芳杯 43a,b 與 44a,b。並且找出合成具有位向選擇性的反應條件：在叔丁醇鉀與 二甲基甲醯胺中，可得到化合物 43a,b，產率是 3550%；在氫化鈉 與二甲基甲醯胺中，則可得到 44a,b，產率是 2025%。緊接著我們 在 43a,b 上修飾單或雙偶氮基團得到 51a,b 與 52a,b，然後針對胺與 金屬陽離子進行辨識。在氯仿中 51a,b 與 52a,b 對胺均無辨識效果。 然而 52a 與 52b 在乙腈與氯仿 (v/v = 99:1) 中對 Ca2+_{與 Pb}2+_離子具有 選擇性，在紫外-可見光光譜上分別由 394 nm 紅位移到 520 與 510 nm。 利用紫外-可見光光譜滴定實驗計算出化合物 52a 與 Pb2+_{的 logK} a為 5.06，52a 對 Ca2+為 3.41、52b 對 Pb2+_{及 Ca}2+_{的錯合常數各為 4.03 和} 3.78。 透過 52b 對 Pb2+_{在 CD} 3CN 與 CDCl3 (v/v = 97:3) 中的1H NMR 滴定實驗中訊號不對稱的分裂與位移，我們判斷應是由於 Pb2+_在彎曲

的冠醚雙芳杯的凹面與冠醚孔洞錯合後導致雙芳杯形成不對稱之結 構。同時導致偶氮苯下緣的羥基電子密度改變而導致光譜紅位移。

Design and Synthesis of Azobiscalix[4]crowns as Chromogenic Sensors for Ammonium and Metal Ions

Student : Shih-Yu Chin Advisor : Dr. Wen-Sheng Chung

M. S. Program, Department of Applied Chemistry

National Chiao Tung University

Abstract

Diazo-chromophores bearing calixcrowns were reported to give color change upon specific metal ion complexation. Here we synthesized a series of biscalix[4]crown 43a,b and 44a,b, and further functionalized with diazo chromophores to give 51a,b and 52a,b in 40 ~ 50%, respectively. The complexation ability of compounds 51a,b and 52a,b toward ammonium ions and metal cations were studied.

The results showed that 51a,b and 52a,b have low complexation ability toward ammonium ions in CHCl3, since the recognition site of

crown cavity is blocked by the propyl groups.

Compounds 52a,b showed high selectivity toward Pb2+and Ca2+ cations in CH3CN/CHCl3 (v/v = 99:1) with bathochromic shift of their

absorbtion spectra. The association constant (logKa) of 52a⋅Pb

2+_、 52a⋅Ca2+、52b⋅Pb2+ and 52b⋅Ca2+ are 5.06、3.41、4.03 and 3.78。

Through the asymmetric shift and splitting of 1H NMR titration spectra of 52b with Pb2+ cation, we propose the Pb2+ cation form an

unsymmetric complex with the banded 52b at the concave side of the crown cavity.

謝誌

一轉眼碩班的日子已經結束了，即將要跨進人生下一個階段。一 回首，覺得過程中要感謝的人實在太多，如果沒有你們就沒有今天的 我。首先我要謝謝我的父母，謝謝你們支持我繼續讀書。並且總是讓 我照著自己的步調往前，謝謝你們的培育與照顧。 還有我在淡江大學的老師徐秀福老師。謝謝徐老師在我大學畢業 時引導我前面的方向，從旁給我建議與幫助指引我去到中研院工作。 也要謝謝中研院化學所的孫世勝老師願意接受一位大學畢業的助理， 讓我在實驗室中學習並準備研究所的推甄。最後要謝謝鍾文聖老師， 謝謝老師的照顧，在老師實驗室裡的這兩年半學習很多，學習老師嚴 謹的做事態度，以及對社會回饋、服務的處世態度。 也要謝謝怡婷學姐，在我研究與論文有疑問的時候總是放下手邊 的事聽我說又讓我問，即使當下沒有答案也會在查到之後來告訴我， 是我做研究的好榜樣。還有豪志與永育學長，佳蓁、瑮卿與乃珍學姐， 謝謝你們的指導與幫助。以及亭伶與亨哲，很高興能與你們一起打拼 作實驗！ 還有姊妹之家的姊妹們，謝謝你們的關心與代禱。碩班的姊妹們， 謝謝主讓我能與你們一起奮鬥打拼，我們拼牧養、拼事奉、有交通並 在研究上或各樣的情形上彼此鼓勵，謝謝你們。還有這兩年來一起聚 會的弟兄姊妹，謝謝你們。有你們在前面帶領、做榜樣，讓我知道前 面的道路要如何走。 最後，要謝謝一直在前面帶領我的主，也謝謝所有幫助過我的人。 謝謝大家。

目錄

中文摘要 ... i 英文摘要 ... iii 謝誌 ... v 目錄 ... vi 圖目錄 ... x 式圖目錄 ... xiv 表目錄 ... xv 式目錄 ... xvi 附圖目錄 ... xvi 化合物對照表 ... xx 第一章 緒論 ... 1 1.1 超分子化學簡介 ... 1 1.2 芳杯簡介 ... 2 1.2.1 芳杯的構形 ... 4 1.2.2 芳杯的構形控制 ... 7 1.2.3 芳杯下緣修飾之位向選擇性 (Regioselectivity) ... 8 1.2.3.1 芳杯下緣烷基化的選擇性 ... 8 1.2.3.2 芳杯下緣分子內成環反應的選擇性 ... 10 1.3 化學感測器 (Chemosensors) ... 15 1.3.1 發色感應器 (Chromogenic chemosensors) 之設計原理 ... 16 1.4 冠醚芳杯 ... 17

1.4.1 偶氮冠醚芳杯在化學感測的應用 ... 18 1.4.2 冠醚芳杯在固有掌性芳杯上的應用 ... 22 1.4.3 固有掌性芳杯的組態判別 ... 27 第二章 研究動機與目的 ... 28 第三章 結果與討論 ... 30 3.1 研究概略 ... 30 3.2 合成策略 ... 31 3.3 單對甲苯磺醯基取代二甘醇 38a，三甘醇化合物 38b 之 合成33 ... 34 3.4 單對甲苯磺醯基取代-單吡喃保護二甘醇 39a，三甘醇 39b 化合物之合成33b ... 35 3.5 叔丁基芳杯下緣對位雙丙醚基取代化和物 40 之合成 34 ... 36 3.6 芳杯下緣對位雙丙醚基-雙聚乙二醇化合物 41a,b 之合 成31,34 ... 36 3.7 下緣對位雙丙醚基-雙聚乙二醇對甲基苯磺酸化合物 42a,b 之合成。31, 34 ... 38 3.7.1 化合物 42a,b 之1 H NMR 光譜與結構鑑定 ... 39 3.8 下緣對位-對位冠醚橋聯雙芳杯冠醚化合物 43a,b 之合 成13, 16-18 ... 40 3.8.1 下緣對位-對位冠醚雙芳杯 43a,b 之 1H NMR 光譜與結 構鑑定 ... 42 3.9 下緣鄰位-對位冠醚橋連雙芳杯冠醚化合物 44a,b 之合 成13, 16-18 ... 43

3.9.1 下緣鄰位-對位冠醚雙芳杯化合物 44a,b 之 1H NMR 光 譜與結構鑑定 ... 44 3.10 固有掌性雙芳杯 ... 46 3.10.1 固有掌性雙芳杯之實例 ... 47 3.10.2 固有掌性雙芳杯之合成策略 ... 49 3.10.3 2-氯-N- (S) -(1-苯/萘乙基)乙醯胺化合物 47 與 48 之合成 38 ... 50 3.10.4 雙芳杯冠醚單取代 N- (S) -(1-萘基乙基)乙醯胺化合物 50a 之合成37 ... 50 3.10.4.1 化合物 50a 之 X 光繞射單晶結構分析 ... 51 3.11 對硝基苯四氟硼酸重氮鹽之合成39 ... 53 3.12 上緣修飾偶氮對位-對位冠醚橋連雙芳杯冠醚化合物 51a,b 與 52a,b 之合成40 ... 53 3.12.1 單偶氮對位-對位冠醚雙芳杯化合物 51a 與 52a 之 1H NMR 光譜與結構鑑定 ... 55 3.12.2 雙偶氮對位-對位冠醚雙芳杯化合物 52b 之 1H NMR 光 譜與結構鑑定 ... 57 3.13 冠醚偶氮雙芳杯之紫外-可見光光譜特性探討 ... 59 3.13.1 偶氮冠醚雙芳杯 51a,b 與 52a,b 莫耳消光係數之測定 60 3.14 偶氮冠醚雙芳杯發色感測分子對胺類分子感測之研究 ... 62 3.14.1 偶氮冠醚雙芳杯發色感測分子對胺類分子感測之討論 ... 62 3.15 偶氮冠醚雙芳杯發色感測分子對金屬離子篩選能力之

測定 ... 64 3.16 偶氮冠醚雙芳杯 52a,b 對金屬離子 Pb2+_{與 Ca}2+_錯合之研 究 ... 65 3.16.1 雙偶氮冠醚雙芳杯 52a,b 對金屬離子的紫外-可見光滴 定光譜 ... 66 3.16.1.1 52a,b 與金屬錯合能力大小的探討 ... 69 3.16.2 雙偶氮冠醚雙芳杯 52b 對金屬離子的1H NMR 滴定光譜 ... 71 第四章 結論 ... 80 第五章 實驗部分 ... 82 5.1 試藥級測試方法 ... 82 5.2 實驗步驟及光譜資料 ... 84 第六章 參考文獻 ... 104 第七章 附圖部分 ... 109 7.1 1H NMR 與13C NMR 光譜圖 ... 109 7.2 化合物 50a 的晶體結構與參數 ... 163 簡歷 ... 182

圖目錄

圖一、 Metacyclophane 1， p-tert-butylcalix[4]arene 2 與 calix[4]arene

3 之結構。9 ... 2 圖二、 芳杯之立體圖。9c

... 4 圖三、 芳杯上苯酚的兩個翻轉模式。9c

... 5 圖 四 、 芳 杯 的 四 種 構 形 ： cone 、 partial cone 、 1,2-alternate 與 1,3-alternate。10b ... 5 圖五、 芳杯亞甲基架橋之氫和碳核磁共振光譜。10 ... 6 圖六、 芳杯之環翻轉。11 ... 7 圖七、 p-tert-Butylcalix[4]arene (左) 與 p-tert-butylcalix[8]arene (右) 之 變溫氫核磁共振光譜。11 ... 7 圖八、 芳杯下緣羥基鄰位與對位烷基化的中間產物圖。13 ... 10 圖九、 芳杯冠醚 614_{，氮雜環芳杯冠醚 7}15_{之結構。 ... 12} 圖十、 表二中之對應產物 8-15 結構與編號。16 ... 12 圖十一、形成冠醚芳杯的中間體與可能的產物。17 ... 14 圖十二、化學感測器之組成單元。20 ... 15 圖十三、對為硝基偶氮苯化合物 22-24。22a ... 17 圖十四、下緣修飾 1,3-雙酯或雙醯的偶氮芳杯化合物 25 與 26。22b 17 圖十五、偶氮冠醚芳杯化合物 27 (左)，及與 Na+在 CHCl3/NaCl(aq)中 萃取實驗的紫外-可見光光譜，4 ~ 40000 當量。25 ... 19 圖十六、偶氮芳杯冠醚-6 化合物 28-34。26 ... 20 圖十七、化合物 29 (0.01 mM) 在氯仿中加入 10000 當量的一級 ~ 三 級胺後的紫外-可見光光譜圖 (a) 與顏色變化。27 ... 20

圖十八、 利用偶氮芳杯冠醚 29 與 32 辨識胺類級數流程圖。27 ... 22 圖十九、 固有掌性冠醚芳杯 32 (a)，與(S)-亮氨醇 30 (b)，與二者的 錯合模式 (c) 與 Stern–Volmer Plot (d)。30 ... 24 圖二十、 具有固有掌性的冠醚橋聯雙芳杯 (±) 37。31 ... 25 圖二十一、芳杯下緣官能基取代示意圖。29 ... 25 圖二十二、描述固有掌性芳杯組態的表示法。32 ... 27 圖二十三、冠醚雙芳杯 43a,b 與 44a,b，及掌性雙芳杯 49a 與 50a， ... 29 圖二十四、雙芳杯 43a,b 與 44a,b，及偶氮冠醚芳杯 51a,b，52a,b。 ... 30 圖二十五、化合物 42a 的 1 H-NMR 部分光譜圖。(400 MHz，溶劑為 CDCl3，*為 CHCl3。) ... 39 圖二十六、 化合物 43a 之1 H-NMR 光譜圖。(300 MHz，CDCl3，25 o C， 為 CHCl3) ... 43 圖二十七、 化合物 44b 之 1 H-NMR 光譜圖。(400 MHz，CDCl3，25 o C， 為 CHCl3)。內插圖為 44b 內存在的架橋種類。 ... 45 圖二十八、AABH 形態固有掌性芳杯之合成策略。 ... 48 圖二十九、以 (S)-(+)-camphor-10-sulfonyl 基團作為掌性輔助基團的 化合物 45a 與 45b。36 ... 48 圖三十、 以 (R)-N-(a-phenylethyl) acetamide 作為掌性輔助基團的化 合物 46a 與 46b。37 ... 48 圖三十一、化合物 50a 之 X 光繞射單晶結構圖。 ... 52 圖三十二、 化合物 51a 與 51b 之1 H NMR 光譜圖。(400 MHz，CDCl3， 25oC，為 CHCl3) ... 56

圖三十三、化合物 51a 叔丁基芳杯與芳杯架橋種類。 ... 57 圖三十四、化合物 51a 的 2D HMQC 光譜全圖 (上) 與局部放大圖

(下)。(CDCl3，25oC，400 MHz for 1H，and 100 MHz for 13C

NMR) ... 58 圖三十五、 化合物 52b 之1

H NMR 光譜局部放大圖。(400 MHz，CDCl3，

25oC，為 CHCl3) ... 59

圖三十六、化合物 51a (a) (b)、52a (b) (c)、51b (e) (f) 與 52b (g) (h) 的濃度變化之紫外可見光光譜與濃度對吸收值之檢量線 (溶劑：氯仿)。 ... 61 圖三十七、欲辨識胺類客體分子之結構、名稱與代號。 ... 62 圖三十八、化合物 51a (a)、52a (b)、51b (c) 與 52b (d) (10 μM) 加入 胺類客體 (10 mM) 的紫外-可見光光譜。(a) ~ (c) 的溶劑 為氯仿，(d) 的溶劑為氯仿與 0.5% pTSA。 ... 63 圖三十九、化合物 51a (a)、51b (b)、52a (c) 與 52b (d) (10 μM) 加入 15 種金屬離子 (10 當量) 之紫外-可見光光譜變化圖，溶 劑為乙腈/氯仿 (v/v = 99:1)。 ... 66 圖四十、 52a 與 Ca2+_{離子錯合前後的照片 (a)、紫外-可見光滴定光} 譜 (b) 與 Benesi-Hildebrand Plot 作圖(c)。(溶劑為乙腈/ 氯仿 (v/v = 99:1)) ... 72 圖四十一、52a 與 Pb2+離子錯合前後的照片 (a)、紫外-可見光滴定光 譜 (b) 與 Benesi-Hildebrand Plot 作圖(c)。(溶劑為乙腈/ 氯仿 (v/v = 99:1)) ... 73 圖四十二、52b 與 Ca2+_{離子錯合前後的照片 (a)、紫外-可見光滴定光} 譜 (b) 與 Benesi-Hildebrand Plot 作圖(c)。(溶劑為乙腈/氯

仿 (v/v = 99:1)) ... 74 圖四十三、52b 與 Pb2+_{離子錯合前後的照片 (a)、紫外-可見光滴定光} 譜 (b) 與 Benesi-Hildebrand Plot 作圖(c)。(溶劑為乙腈/ 氯仿 (v/v = 99:1)) ... 75 圖四十四、 化合物 52b (2 mM) 與 Pb2+_的1 H NMR 滴定圖。(400 MHz， 混合溶劑：CD3CN/CDCl3 (v/v = 97:3)， 為 CHCl3)。 . 77 圖四十五、化合物 52b 與 Pb2+_{離子的錯合模式。 ... 77} 圖四十六、偶氮互變異構化成醌-苯腙。43 ... 78

式圖目錄

式圖一、 p-tert-Butylcalixarene 2 之合成步驟。9 ... 3 式圖二、 利用單取代烷基芳杯合成固有掌性冠醚芳杯化合物。17 14 式圖三、 化合物 3842 之合成流程。 ... 32 式圖四、 化合物 4252 之合成流程。 ... 33 式圖五、 單對甲苯磺醯基取代 38a 與 38b 之合成。 ... 34 式圖六、 單對甲苯磺醯基取代-單吡喃保護 39a 與 39b 之合成。 35 式圖七、 下緣對位雙丙醚基芳杯化合物 40 之合成。 ... 36 式圖八、 下緣對位雙丙醚基-雙聚乙二醇化合物 41a 與 41b 之合成。 ... 36 式圖九、 下緣對位雙丙醚基-雙聚乙二醇對甲基苯磺酸化合物 42a 與 42b 之合成。 ... 38 式圖十、 鄰位-對位取代雙芳杯冠醚化合物 43a 與 43b 之合成。 40 式圖十一、鄰位-對位冠醚橋聯雙芳杯 44a,b 之合成。... 43 式圖十二、固有掌性雙方杯 49a 與 50a 的合成步驟。 ... 49 式圖十三、2-氯-N- (S) -(1-萘/苯乙基)乙醯胺 47 與 48 之合成。 ... 50 式圖十四、雙芳杯冠醚單取代 N- (S) -(1-萘基乙基)乙醯胺化合物 50a 與 50b 之合成。37 ... 51 式圖十五、對硝基苯四氟硼酸重氮鹽之合成。39 ... 53 式圖十六、上緣修飾偶氮對位-對位冠醚雙芳杯化合物 51a,b 和到 52a,b 之合成。 ... 54

表目錄

表一、 芳杯下緣羥基鄰位與對位烷基化研究。13 ... 11 表二、 芳杯下緣冠醚取代之反應條件表。16 ... 13 表三、 不同條件下合成雙冠醚芳杯的構形結果與產率。18 ... 15 表四、 化合物 29、32 與 33 對胺類的對數錯合常數表。27 ... 21 表五、 下緣四取代所有可能的產物。（*表示化合物為掌性分子）。 29 ... 26 表六、 下緣三取代所有可能的產物。（*表示化合物為掌性分子）29 ... 26 表七、 下緣三取代所有可能的產物。（*表示化合物為掌性分子）29 ... 27 表八、 合成雙芳杯之反應條件表。 ... 41 表九、 化合物 43a 偶氮化之反應條件與產率表。 ... 55 表十、 化合物 51a,b 與 52a,b 之最大吸收波長與莫耳吸收係數 (溶 劑：氯仿)。 ... 60 表十一、主體分子 51a,b 與 52a,b (10 μM) 在乙腈/氯仿 (v/v = 99:1) 中與不同的金屬過氯酸鹽錯合時所產生的紫外光-可見光光 譜新吸收波長整理表 ... 67 表十二、 化合物 52a 與 52b 對 Pb2+和 Ca2+的錯合常數與等吸收點 (混 合溶劑乙腈/氯仿 (v/v = 1:99) at 25o C)。 ... 70 表十三、15 種金屬離子的離子半徑。43 ... 71 表十四、化合物 52b 與 Pb2+_的1 H NMR 滴定化學位移表。 ... 78

式目錄

A = ε× b × c ………式一 60 1/ΔA = 1/ ΔAsat. + 1/(Δ Asat. × Ka × [Guest]) ⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ 式二 68

附圖目錄

附圖 1、 化合物 38a 之1 H-NMR (300 MH z , CDCl3) 光譜圖 ... 110 附圖 2、 化合物 38b 之1 H-NMR (400 MHz , CDCl3) 光譜圖 ... 111 附圖 3、 化合物 38b 之13 C-和 DEPT-NMR (100 MHz, CDCl3) 光譜 圖 ... 112 附圖 4、 化合物 39a 之1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 113 附圖 5、 化合物 39b 之13 C-和 DEPT-NMR (100 MHz, CDCl3) 光譜 圖... 114 附圖 6、 化合物 39b 之1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 115 附圖 7、 化合物 39b 之13 C-和 DEPT-NMR (100 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 116 附圖 8、 化合物 40 之1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 117 附圖 9、 化合物 40 之 13 C-和 DEPT-NMR (75 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 118 附圖 10、化合物 41a 之1 H-NMR (300 MH z , CDCl3) 光譜圖 ... 119 附圖 11、化合物 41a 之 13 C-和 DEPT-NMR (75 MHz, CDCl3) 光譜 圖 ... 120 附圖 12、化合物 41a 之 ES-MS 光譜圖 ... 121

附圖 13、 化合物 41b 之1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 122 附圖 14、 化合物 41b 之 13 C-和 DEPT-NMR (75 MHz, CDCl3) 光譜 圖 ... 123 附圖 15、 化合物 42a 之1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 124 附圖 16、 化合物 42a 之13 C-和 DEPT-NMR (75 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 125 附圖 17、 化合物 5a 之 FAB-MS 光譜圖 ... 126 附圖 18、 化合物 42b 之1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 127 附圖 19、 化合物 5b 之 13 C-和 DEPT-NMR (100 MHz, CDCl3) 光譜 圖 ... 128 附圖 20、 化合物 43a 之1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 129 附圖 21、 化合物 43a 之13C-和 DEPT-NMR (75 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 130 附圖 22、 化合物 43a 之 FAB-MS 光譜圖 ... 131 附圖 23、 化合物 43b 之1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 132 附圖 24、 化合物 43b 之13 C-和 DEPT-NMR (100 MHz, CDCl3) 光譜 圖 ... 133 附圖 25、 化合物 43b 之 FAB-MS 光譜圖 ... 134 附圖 26、 化合物 44a 之1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 135 附圖 27、 化合物 44a 之13C-和 DEPT-NMR (100 MHz, CDCl3) 光譜 圖 ... 136 附圖 28、 化合物 44b 之1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 137 附圖 29、 化合物 44b 之13 C-和 DEPT-NMR (100 MHz, CDCl3) 光譜 圖 ... 138

附圖 30、 化合物 47 之1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 139 附圖 31、 化合物 47 之13 C-和 DEPT-NMR (100 MHz, CDCl3) 光譜 圖 ... 140 附圖 32、 化合物 48 之1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 141 附圖 33、 化合物 48 之13 C-和 DEPT-NMR (100 MHz, CDCl3) 光譜 圖 ... 142 附圖 34、 化合物 49a 之1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 143 附圖 35、 化合物 48 之13 C-和 DEPT-NMR (100 MHz, CDCl3) 光譜 圖 ... 144 附圖 36、 化合物 50a 之1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 145 附圖 37、 化合物 50a 之13 C-和 DEPT-NMR (100 MHz, CDCl3) 光譜 圖 ... 146 附圖 38、 化合物 51a 之1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 147 附圖 39、 化合物 51a 之13 C-和 DEPT-NMR (100 MHz, CDCl3) 光譜 圖 ... 148 附圖 40、 化合物 51a 之 HMQC-NMR (400 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 149 附圖 41、 化合物 51a 之 FAB-MS 光譜圖 ... 150 附圖 42、 化合物 51b 之1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 151 附圖 43、 化合物 51b 之13C-和 DEPT-NMR (100 MHz, CDCl3) 光譜 圖 ... 152 附圖 44、 化合物 51b 之13 C-和 DEPT-NMR (100 MHz, CDCl3) 光譜 放大圖 ... 153 附圖 45、 化合物 51b 之 HMQC-NMR (400 MHz, CDCl3) 光譜

圖 ... 154 附圖 46、 化合物 52a 之1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 155 附圖 47、 化合物 52a 之 13 C-和 DEPT-NMR (100 MHz, CDCl3) 光 譜圖... 156 附圖 48、 化合物 52a 之 FAB-MS 光譜圖 ... 157 附圖 49、 化合物 52b 之 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 158 附圖 50、 化合物 52b 之 13 C-和 DEPT-NMR (100 MHz, CDCl3) 光譜 圖... 159 附圖 51、 化合物 52b 之 13 C-和 DEPT-NMR (100 MHz, CDCl3) 光譜 圖... 160 附圖 52、 化合物 52b 之 HMQC-NMR (400 MHz, CDCl3) 光譜圖 ... 161 附圖 53、 化合物 52b 之 FAB-MS 光譜圖 ... 162

化合物對照表

1 2 3 4

5-1 5-2 6 7

8 9

13 14 15 17 18 20 21 19 22 23

24 25, R = CH2CONEt 26, R = CH2CO2Et 27 28 29, R = H 30, R = Pr 31, R1 = R2 = CH3 31, R1 = H, R2 = Pr 33, R1 = R2 = Pr 34, R1 = R2 = Oct 35 36 37 n = 1, 38a n = 2, 38b n = 1, 39a n = 2, 39b 40 n = 1, 41a n = 2, 41b n = 1, 42a n = 2, 42b n = 1, 43a n = 2, 43b

n = 1, 44a n = 2, 44b 45a 45a R = -SO2-(1S)-Camphor 46a 46a n = 1, 51a n = 2, 51b n = 1, 52a n = 2, 52b 47 48 n = 1, 49a n = 1, 50a

第一章 緒論

1.1 超分子化學簡介 超分子化學，廣義的說即超越分子層級的化學。若說分子化學 是共價鍵的化學，那麼超分子化學則是非共價鍵的化學；利用分子間 作用力，如親疏水性作用力、堆疊作用力、凡得瓦力、氫鍵、離 子配對及金屬錯合作用力等，近年更證實陽離子-作用力也是自然 界超分子系統中重要的作用力。1-4 而超分子化學的蓬勃發展乃始於 1987 年諾貝爾獎得主 Pedersen2_、

Lehn3以及 Cram4_{，他們的研究開啟了超分子化學的發展。其中 Lehn}

定義出「超分子化學」這名詞，其含意是「分子的組合及分子鍵結的 化學」，亦即藉由組合兩種或更多的組成份子，構成具有特定結構和 完整功能形式的一種化學。 由於超分子化學的研究與人體生物系統有相當的關聯。在研究分 子間的作用力的同時，也有助於瞭解自然界中生物體體內特定的運作 流程；如免疫反應，酵素辨識系統和體內訊號傳遞等等。因此，如今 超分子化學已成為化學一獨立的分支，且是涉及跨領域的科學。常見 的超分子個體除了冠醚5

(crown ether)，環糊精 6 (cyclodextrin)，聯環 體 7

1.2 芳杯簡介 酚與甲醛水溶液在鹼性的環境下進行聚合反應時，會產生一種堅 硬的交聯聚合物，進行聚合反應時產生鏈狀及環狀兩種聚合物，較令 人感興趣的是其中環狀的聚合物－稱為「芳杯」。 芳 杯 的 原 型 是 指 完 全 未 取 代 的 苯 酚 (phenol) 透 過 亞 甲 基 (methylene group) 為架橋組成的環狀寡聚合物，如化合物 1 這類 metacyclophane 的分子。芳杯系列的系統命名 (IUPAC) 冗長且複雜。 因此 1975 年 Gutsche 將 metacyclophane 1 ~ 3 此類杯狀寡聚合物統一 命名為芳杯，即 calixarene，如圖一所示。〝Calix〞在希臘原文是花瓶、 水壺的意思，翻成中文則取其〝杯〞狀意涵；〝arene〞是芳香環的泛 稱，即為組成寡聚合物的基本單位。在二者之間以中括號嵌入數字， 以代表組成寡聚合物的芳香環數目，如 p-tert-butylcalix[4]arene 2，即 表示由對位第三丁基取代的四個酚所組成的環狀四聚物。9

圖一、Metacyclophane 1，p-tert-butylcalix[4]arene 2 與 calix[4]arene 3 之結構。9

目前最佳的合成方法由 Cornforth 和 Gutsche 改良早期 Zinke 的 製程而來，將對位第三丁酚 (p-tert-butylphenol)、37% 甲醛水溶液和 相對於苯酚的 0.045 當量之氫氧化納三者混合的溶液在 110 ~ 120o C 加熱 2 小時，得到黃色黏稠的前驅物，將此前驅物繼續在二苯醚 (diphenyl ether) 中加熱迴流兩小時，冷卻後過濾得到粗產物，以甲苯 作再結晶，可得到白色晶體 p-tert-butylcalixarene，如式圖一所示。9 之後，由於 C. D. Gutsche 發展出高產率的芳杯合成法，利用對 位取代之苯酚與甲醛反應，因此之後就將苯酚的羥基視為芳杯結構的 一部分，而省略羥基的命名，如 calix[4]arene 3，其 IUPAC 的正式命 名為 pentacyclo[19.3.1.13.7 19.13115.19]octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27) ,15,17,19(26),21,23-dodecaene-25,26,27,28-tetraol 或是 25,26,27,28- tetrahydroxycalix[4]arene。但是通常只要以 calix[4]arene 表示即可。若 有其他官能基修飾則按照官能基取代的位置加以編號，亦可以英文字 母表示官能基取代的苯環位置。 式圖一、p-tert-Butylcalixarene 2 之合成步驟。9

1.2.1 芳杯的構形 芳杯的結構可簡單地分兩個區域來表示：下緣部分 (lower rim) 即為苯酚的羥基端，上緣部分 (upper rim) 即為苯酚羥基的對位部分， 如圖二所示。9c 圖二、芳杯之立體圖。9c 由於 calix[4]arene 的苯酚部分是由亞甲基單鍵橋聯的，因此具有 可 旋 轉 性 。 而 翻 轉 模 式 有 二 ： 上 緣 對 位 取 代 部 分 朝 環 內 翻 轉 (para-substituent-through-the annulus rotation)，或下緣羥基部分朝環內 翻轉 (oxygen-through-the-annulus rotation)如圖三所示。9c_{因此可產生}

多種不同孔洞大小與構形，Gutsche 將四種構形定義為 cone、partial cone、1,2-alternate、以及 1,3-alternate，如圖四所示。10b而 calix[4]arene 具有何種構形可藉由氫核磁共振光譜 (1

H-NMR) 及碳核磁共振光譜 (13C-NMR) 中亞甲基架橋的偶合情況來進行推測，如圖五所示。10

圖三、芳杯上苯酚的兩個翻轉模式。9c

圖四、芳杯的四種構形：cone、partial cone、1,2-alternate 與 1,3-alternate。

10b

以氫核磁共振光譜為例說明，當芳杯為 cone 構形時，亞甲基架 橋呈現兩個 AB 雙峰 (AB quartet)；若構形為 partial cone 或是 1,2-alternate 時，則是兩個雙峰 (doublet) 與一個單峰 (singlet)；而構 形為 1,3-alternate 則只有一個單峰。此外，如欲辨識 partial cone 與

para-substituent-through-the annulus rotation

-through-the annulus rotation

oxygen-through-the-annulus rotation

(A) (B)

1,2-alternate 時，可改由苯環上的氫來辨識其構形。

另外當芳杯上有亞甲基的取代基時，在氫核磁共振光譜極容易與 亞甲基架橋混雜在一起。造成構形式上判斷的困難。此時則可採用碳 核磁共振光譜加以分析。當構形為 cone 構形時，在化學位移 31 ppm 有一個二級碳的訊號；若在化學位移 37 ppm 附近有另一個二級碳訊 號，表示為 partial cone 或是 1,2-alternate 構形；再者，若只有化學位 移 37 ppm 的訊號，則為 1,3-alternate 的構形。 圖五、芳杯亞甲基架橋之氫和碳核磁共振光譜。10 觀察氫核磁共振光譜化學位移 35 ppm 附近的亞甲基架橋訊號， 於低溫或構形的立體阻礙較大時，由於亞甲基的兩個氫原子環境不同， 會彼此耦合分裂成兩個 AB 雙峰，其耦合常數通常為 1214 Hz；當高 溫或是構形的立體阻礙較小時，其兩種相反的 cone 構形會快速交換， 稱之為芳杯的環翻轉 (ring inversion)，如圖六所示。11_{此時會使得兩} 組訊號逐漸合併成為一根較寬的單峰；若溫度繼續升高，則此芳杯的

翻轉會加速，超過氫核磁共振光譜所偵測的解基度，此根較寬的單峰 會變成較尖銳的單峰，如圖七所示。9,11 圖六、芳杯之環翻轉。11 圖七、p-tert-Butylcalix[4]arene (左) 與 p-tert-butylcalix[8]arene (右) 之 變溫氫核磁共振光譜。11 1.2.2 芳杯的構形控制 由於芳杯的四種構形異構物於室溫時是處於不停轉變的狀態，無 法固定其構形得到一適當的孔洞。因此若欲增加其應用性，必須將其 構形固定。一般固定構形的方法是將下緣的羥基進行醚化、酯化，或 p-tert-Butylcalix[4]arene p-tert-Butylcalix[8]arene 5o_{C 5}o_C 26o_C 25oC 32o_{C 32}o_C 43o_C 43o_C 89o_{C 89}o_C CDCl3solution

是其他衍生化，將羥基轉換成體積較大的官能基。藉以限制其向內自

由翻轉。根據文獻研究正丙醚基是抑制構形翻轉的最小基團。12

在芳杯進行醚化或酯化時，決定構形及產率的因素包括：取代基 大小，鹼的共軛金屬離子大小，鹼的鹼性強弱，溶劑的極性高低等等。

12a _{其中鹼的共軛金屬離子大小對構形的影響稱為「金屬模板效應」}

(metal template effect)。以鈉離子為金屬模板時，多半形成 cone 構形； 改用銫離子時則以 partial cone 構形為主。12b 此外，使用不同強度、不同當量的鹼時，下緣取代的數目亦不 相同。例如：芳杯下緣單取代丙烯基時，是使用甲醇鈉 (NaOCH3)、 雙取代多用碳酸鉀 (K2CO3)、三取代時利用氧化鋇 (BaO)、四取代可 利用氫化鈉 (NaH)。 1.2.3 芳杯下緣修飾之位向選擇性 (Regioselectivity) 芳杯下緣四個羥基的位相修飾選擇性是芳杯化學的一大議題，如 何控制下緣取代基修飾在對位或是鄰位，已被許多化學家作過系統式 的研究。 1.2.3.1 芳杯下緣烷基化的選擇性 1992 年 Shinkai 教授藉著調控芳杯雙烷基化 (alkylation) 的反應 條件，歸納出芳杯鄰位或對位的選擇性受到鹼強度與當量數的影響。

藉 著 在 芳 杯 與 溴 化 苄 基 (benzyl bromide, BzBr) 一 同 溶 於 乙 腈 (acetonitrile) 的反應中，系統性的改變鹼的種類與鹼的當量數，產物 結 果 被 歸 納 於 表 一 。13 _{表 一 中 顯 示 ， 當 使 用 碳 酸 鉀 (potassium}

carbonate, K2CO3) 與氫化鈉 (sodium hydride, NaH) 作鹼的時候，分

別具有明顯的位向選擇性：K2CO3傾向對位取代 (distal)，NaH 傾向

鄰位取代 (proximal)。然而當使用碳酸鈉 (sodium carbonate, Na2CO3)

時，雖然反應很慢，產物仍傾向對位取代。說明與金屬模版效應無關， 而是與鹼的強度有關。 在圖八中，使用 5 當量 K2CO3與 2 當量 NaH 都以得到對位取代 的 5-1 為主，此結果與芳杯下緣羥基的酸解離平衡常數標 (pKa 值) 有 關。當使用較弱的鹼時，芳杯下緣的羥基僅部分去質子化，因此在取 代上一個芐基團後得到化合物 4，芳杯下緣呈現圖八中 4-1 與 4-2 兩 種過渡態。其中 4-1 的苯酚陰離子由兩個氫鍵穩定著，4-2 則只有一 個。雖然此時亦可看成 4-2 具有較強的親核性。然而實驗結果顯示此 反應的平衡是傾向 4-1 的，就是產生對位雙取代的芳杯 5-1。2 當量 的 NaH 的實驗結果亦可以此解釋。 值得注意的是，當使用 5 當量的 NaH 時，除了得到 58%鄰位雙 取代芳杯 5-2，同時也得到 22%四取代的芳杯－來自進一步烷基化的 對位雙取代芳杯。藉著將鄰位與對位的芳杯以 1:1 比例混合，與 2 當

量的 BnBr 反應。發現對位芳杯消失的速度快於鄰位的，在反應第 5 分鐘時對位雙取代芳杯以只剩下 3%，而鄰位雙取代芳杯還有 73%。 綜合表一中的結果，說明對位取代與鄰位取代的芳杯在強鹼下產生的 比例是 1:2，並且對位取代的芳杯會進一步反應成四取代。這比例也 與圖八中 5-2 的模型相符合，因為鹼性較強的 NaH 可以將單取代芳 杯下緣的羥基都去質子化，此時即有兩個可產生鄰位取代的苯酚陰離 子與一個產生對位取代的苯酚陰離子。 圖八、芳杯下緣羥基鄰位與對位烷基化的中間產物圖。13 1.2.3.2 芳杯下緣分子內成環反應的選擇性 芳杯下緣羥基分子內成環的化合物，在文獻上常見的如芳杯冠醚

(calixcrown) 614，氮雜環芳杯冠醚 (calix(aza)crown) 715_{等巨環分子，} 圖九如所示。在早期的研究裡，這一類的巨環分子即被發現對於鹼金 表一、芳杯下緣羥基鄰位與對位烷基化研究。13 Base (equiv.) Yeild / %a 5-1 Distalb 5-2

Proximalc Mono-O-Bzl Tri-O-Bzl Tetra-O-Bzl

NaH (2.0) 24 14 46 2 10 NaH (5.0) 0 58 0 1 22 K2CO3 (3.0) 86 5 5 0 0 K2CO3 (5.0) 93 0 3 2 0 Na2CO3 (5.0) 11 0 4 0 0 a) 當產率小於 100%時，剩餘的部分為未反應的 1。 b) 對位取代。 c) 鄰位取 代。

屬與鹼土金屬的陽離子 (alkaline earth metal cations) 及銨根離子 (ammonium ions) 具有離子載體 (ionophore)24 的特質，尤其是芳杯[4] 冠醚-6 (calix[4]crown-6) 的延伸物。因此如何控制芳杯分子內鄰位或 對位的橋聯反應，在芳杯上形成冠醚孔洞也是合成化學家研究的重 點。 Shinkai 教授在 1994 年利用芳杯與三乙烯基二醇 (tri(ethylene glycol) di-p-toluenesulfonate) 根據在不同條件下反應可能得到的產物 做了系統性的研究。系統性的改變反應條件如表二，並鑑定出其中可

能產生的化合物，如圖十所示化合物 8-15 (唯化合物 11 之結構未解出 來，然而推測結構和化合物 5 很相近)。其中 Run 2 在 4.2 當量氫化鈉， DMF，70oC 時得到鄰位冠醚芳杯 8，產率為 96%。16 圖九、芳杯冠醚 614_{，氮雜環芳杯冠醚 7}15_之結構。 圖十、表二中之對應產物 8-15 結構與編號。16 n = 2, Calix[4]crown-6, 6 calix(aza)crown, 7

Pappalardo 教授 1997 年的文章中則是利用一單取代烷基的芳杯 16 在過量的 K2CO3、除水的 DMF 中加溫至 70oC 即可得到具有固有 掌性的化合物 17，產率是 41%。同時也得到少量被水解的 18 (4%) 與 雙芳杯 19 (5%)，如式圖二。而三者乃是經過由二氫鍵所穩定的苯酚 陰離子的中間產物 20 與 21 而來，如圖十一所示。17,19 表二、芳杯下緣冠醚取代之反應條件表。16

Run Reaction conditions

a Product yieldb / % Distribution of product / % Base Equiv. of 1 Solvent Temp o C 8 9 10 11 12 13 14 15 1 LiH (4.2) DMF 70 18 21 41 - 3 13 - 3 - 2 NaH (4.2) DMF 70 66c 96 - - - 4 - 3 KH (4.2) DMF 70 52 c 91 - 2 6 - - 1 -

4 NaH (3.0) THF-toluened reflux 44 c 64 - 18 - - 5 4 9

5 Li2CO3 (10) CH3CN reflux 10 - 10 - - 90 - - - 6 Na2CO3 (10) CH3CN reflux 65 c 6 71 10 - 5 6 2 - 7 Na2CO3 (10) DMF 70 52 c 8 64 1 - 9 - 13 - 8 K2CO3 (10) CH3CN reflux 60 c 3 63 25 2 3 - 3 - a) 三乙烯基二醇相對芳杯為 1.05 當量。b) 產率是由所有單離出來的產物來計算 的，其餘的部分未說明則為未反應的芳杯。c) 由紫外-可見光光譜估計，雜質少 於 5%。d) THF:toluene (v/v) = 10:1。

式圖二、利用單取代烷基芳杯合成固有掌性冠醚芳杯化合物。17

圖十一、形成冠醚芳杯的中間體與可能的產物。17

Reinhoudt 教授 1997 年 18的文章在合成 1,2-alternate 構形的雙冠 醚芳杯的過程中發現，當使用叔丁基芳杯、2.2 當量 NaH、除水 DMF 與過量的二對甲苯磺酸甘醇 (N-ethylene glycol ditosylate) 時可得到 45% cone 構形的雙冠醚芳杯 (Entry 2)；5 當量 NaH，0.5 當量的 ditosylate，除水 DMF 反應可以得到 75% cone 構形的 1,2-芳杯冠醚 (Entry 3)。以及芳杯在 Entry 4 與 5 的條件下皆可得到 cone 構形的鄰 位雙冠醚芳杯。其反應條件與結果整理如表三。

表三、不同條件下合成雙冠醚芳杯的構形結果與產率。18

Entry Base Solvent

N-ethylene glycol ditosylate Yield / % cone biscrown 1,2-alt. biscrown 1,2-cone monocrown

1a t-BuOK (5) toluene Tri- 40%

2a NaH (2.2) DMF Tri- 45%

3a NaH (5) DMF Tri- (0.5 eq) 75%c

4b NaH (5) DMF Tetra- 35%

5b t-BuOK (3) toluene Tetra- 35%

(a) 起始物是叔丁基芳杯. (b) 起始物芳杯. (c) 此產率是相對於 triethlyene glycol ditosylate. 1.3 化學感測器 (Chemosensors) 化學感測器一般包括兩個部分：分子辨識單元 (analyte) 與訊號 傳遞單元 (signaling unit)，如圖十二所示。20_{通常分子辨識單元可選} 擇性地與欲辨識的客體結合，而訊號傳遞單元則可將分子辨識的結果 轉換成儀器可以判讀的訊號。而可被判讀的訊號包括紫外-可見光或 螢光光譜的改變，電流、電位等等的改變。 圖十二、化學感測器之組成單元。20

1.3.1 發色感應器 (Chromogenic chemosensors) 之設計原理 發色感應器之原理是利用吸收波長範圍在 400-700 nm 可見光範 圍內的感應分子與所欲辨識的分子或離子錯合時，會在可見光範圍內 產生變化，可直接用肉眼 (naked-eye) 觀察顏色變化並分析錯合的結 果。而此類分子之結構通常具有兩要素：Donor 與 Acceptor，且由共 軛 的 結 構橋 聯兩端 推 拉 電子 基團 。 且 容 易產 生分子 內 電 荷轉 移 (internal charge transfer, ICT)，而造成吸收波長的位移。21

在本論文中使用的是對消基偶氮苯 (p-nitrophenyl azophenol) 作 為發色基團，以偶氮苯下緣的羥基作為給電子端，對位-硝基苯這拉 電子基團作為接受電子端。當陽離子靠近偶氮苯的羥基時，會產生靜 電作用力 (electrostatic interaction) 與離子-偶極矩作用力 (ion-dipole interaction)。使電子往拉電子端共振，造成紫外-可見光光譜上吸收峰 紅位移，同時也產生顏色變化。22 2001 年 Hong 發表了對位-硝基偶氮苯化合物 2224，22a其中化 合物 22 與 23 對氟離子具有選擇性，分別在紫外-可見光光譜上 562 與 615 nm 產生新吸收峰，顏色由黃色轉為紫色與藍色。 如今偶氮基團也廣泛的應用在芳杯上作發色基團，如 1998 年 Kim 發表了下緣修飾 1,3-雙酯或雙醯的偶氮芳杯化合物 25 與 26。22b_在氯 仿中在 pH 7 時在二價的金屬之間對 Ca2+_{離子具有選擇性，同樣在紫}

圖十三、對為硝基偶氮苯化合物 22-24。22a 圖十四、下緣修飾 1,3-雙酯或雙醯的偶氮芳杯化合物 25 與 26。22b 外-可見光光譜中產生紅位移。 1.4 冠醚芳杯 第一個冠醚芳杯是在 1983 年由 Ungaro 教授所合成並發表的，在 叔丁基芳杯下緣對位修飾冠醚-6 的橋聯。23_{之後冠醚芳杯的研究便由} 於可在 calix[n]arene (n = 5-8) 上進行各種橋聯模式而快速成長。並且 一如冠醚具有離子載體的特質，可辨識鹼金族 (alkali metal)、鹼土族

(alkaline earth metal) 與過渡金屬 (transition metal) 的金屬陽離子，與 氨 (amines)，冠醚芳杯在早期亦被發現具有相同的辨識能力。而辨識 的選擇性由以下因素所影響：(1) 冠醚上氧原子的數目；(2) 冠醚上 的取代基；(3) 芳杯上辨識位置的立體化學。 當冠醚修飾在芳杯上，可利用在芳杯的上緣或下緣修飾輔助螯合 基團來增進分子或離子辨識的選擇性與錯合能力，或是修飾訊號傳遞 單元，使冠醚芳杯與客體錯合後能產生訊號變化如螢光增強、淬熄或 產生肉眼可見的顏色變化。 1.4.1 偶氮冠醚芳杯在化學感測的應用 1995 年 Shinkai 教授發表了第一個將芳杯冠醚與偶氮基團結合的 發色離子載體 (chromoionophore)24 — 化合物 27。25在氯仿中，當化 合物 27 與 Na+_{離子錯合，會使原本的吸收峰 (435 nm) 下降，而在} 621 nm 生成新吸收峰，並在 497 nm 有一等吸收點，並且加入 K+離子 之後光譜不會受到干擾，如圖十五所示。 2003 年 Kim 教授將芳杯冠醚-6 修飾對位硝基偶氮發色團得到化 合物 28-34，26_{如圖十六所示，討論下緣修飾與構形變化時對金屬的} 篩選性。化合物 29 與 32 對 Ca2+_{具有選擇性，在光譜上產生明顯紅位} 移。這是由於化合物 29 下緣無修飾的羥基被 Ca2+_{誘導去質子化，使}

圖十五、偶氮冠醚芳杯化合物 27 (左)，及與 Na+_{在 CHCl} 3/NaCl(aq)中 萃取實驗的紫外-可見光光譜，4 ~ 40000 當量。25 電荷密度往拉電子的硝基位移，偶極矩變大而產生紅位移。而化合物 32 與 33 分別為下緣單丙醚與雙丙醚基取代，構形皆為 partial cone 構 形。與 Ca2+_{錯合後光譜同時發生藍位移與紅位移。藍位移是由於丙醚} 基上的氧受到金屬離子影響而有正偶極化，使偶氮分子的偶極矩變小， 激態能階上升而有藍位移現象。紅位移現象發生的原因則兩化合物不 同，32 是由於羥基的去質子化；33 則是由於苯環與 Ca2+_之間的 π-cation 作用所造成。

圖十六、偶氮芳杯冠醚-6 化合物 28-34。26 並且偶氮芳杯冠醚也能辨識胺類 (amines)。2007 年，Kim 將化 合物 28，29 和 30 再做胺類的辨識。27_{發現化合物 29 對一級胺錯合} 具有專一性，在光譜上有明顯紅位移 (401 → 576 nm)，顏色由淡黃色 變為深藍色，並且不受二、三級胺的干擾；對二、三級胺則沒有反應。 化合物 30 則是可一級與二級胺錯合，顏色同樣變為深藍色。31 則是 都沒有反應，如圖十七所示。並且 logKa平均為 4.2 與 3.6，如表四所 示。 圖十七、化合物 29 (0.01 mM) 在氯仿中加入 10000 當量的一級 ~ 三 級胺後的紫外-可見光光譜圖 (a) 與顏色變化。27

表四、化合物 29、32 與 33 對胺類的對數錯合常數表。27 對於此辨識結果，可能與芳杯與胺之間的立體障礙有關。Kim 透 過晶體結構與理論計算，認為化合物 29 芳杯下緣的羥基的氫，很可 能被埋在芳杯下緣的中心，要辨識就看胺的 RNH2有多靠近-OH，能 將-OH 去質子化。因此一級的胺立體障礙性較小，取代基角度約為 180 度，因此可以輕易的進入芳杯中心，與冠醚錯合與將羥基去質子 化。若是二級胺，取代基的角度約為 90 度，與芳杯本身的立體障礙 性太大，因此不易靠近，也就無法錯合或觀測。而光譜上的紅位移， 是來自去質子化後，苯酚陰離子被高度偶極化穩定了激發態的能階而 造成的。並且電子會轉移到拉電子的硝基上，使得冠醚上的氧可以和 胺鹽的-RNH4 +_{形成三個氫鍵，進行錯合。} Amine logKa 29 32 33 n-diaminopentane 4.42± 0.03 4.00± 0.04 - n-propylamine 4.12± 0.06 3.68± 0.06 - n-pentylamine 4.17± 0.04 3.65± 0.07 - n-heptylamine 4.22± 0.03 3.73± 0.05 - n-octylamine 4.22± 0.02 3.74± 0.06 - n-decylamine 4.20± 0.03 3.72± 0.06 - n-diethylamine - 3.64± 0.04 - n-dipropylamine - 3.63± 0.05 - n-dibutyllamine - 3.66± 0.07 - n-dihexylamine - 3.52± 0.06 - n-triethylamine - - - n-tripropylamine - - -

此外作者提出可分辨胺類級數的觀念，利用 29 與 32 對未知胺類 的顏色變化可分別出胺的級數，如圖十八所示。 圖十八、利用偶氮芳杯冠醚 29 與 32 辨識胺類級數流程圖。27 1.4.2 冠醚芳杯在固有掌性芳杯上的應用 芳杯的掌性又可分兩種：後天掌性 (acquired chirality) 和固有掌 性 (inherently chirality)。所謂後天掌性芳杯指的是，在芳杯上直接修 飾掌性基團，因此較容易拿到光學純的對掌異構物。而固有掌性芳杯， 是指在芳杯的三維結構上引入多個非掌性的官能基，使原有的對稱面 被破壞，分子不再具有對稱面或是反映中心而呈現出掌性。28_固有掌 性不同於一般的中心掌性 (具有掌性碳中心)、軸掌性 (只有 Cn (n > 2) 對稱軸) 或螺旋掌性 (具有螺旋軸)，是一種特殊的平面掌性 (由破壞 分子對稱面所引起），因此無論從立體化學角度，還是掌性辨識或不 Indecator 29 Indecator 29 Indecator 32 Indecator 32

對稱催化的觀點來說，都極令人感興趣。 1993 年 Shinkai 等人曾對芳杯下緣修飾四取代、三取代及雙取代 的一系列芳杯衍生物進行討論，歸納出在不同構形、不同排列以及不 同類型取代基下，該化合物是否具有掌性性質。29_{表五中當芳杯下緣} 有四個取代基時，可能合成的衍生物有 43 種，其中包括了 23 種芳杯 衍生物，又以 partial cone 的對稱性最低，有 10 種具有掌性。而在芳 杯下緣有三個取代基時，可能合成的衍生物有 28 種，其中有 19 種具 有掌性，如表六所示。 芳杯下緣有兩個取代基時，可能合成的衍生 物有 25 種，其中有 14 種具有掌性，如表七所示 (示意圖說明如圖二 十一所示)。 由表五到表七的討論中發現，當芳杯構形為 cone 構形時，其中 由 AABC、ABCD、AABH、ABHH 這五種組合方式所形成的芳杯具 有掌性，因此許多文獻皆比照此幾種模式來對芳杯上緣、下緣、上下 緣、間位進行修飾，合成固有掌性的芳杯衍生物。 而 1,2-冠醚芳杯 (即冠醚孔洞在芳杯下緣鄰位位置形成) 的組態 正好是用於 AABC 這類型的固有掌性芳杯。鄰位的冠醚取代可看作 〝AA〞，只要上緣或下緣進行單取代修飾即可得到具有固有掌性性質 的芳杯。因此鄰位冠醚芳杯又可被看作是固有掌性芳杯的前驅物，相 當具有價值。2005 年黃志鏜院士發表了 1,2-冠醚芳杯，化合物 35，30

如 圖 十 九 (a) 所 示 。 藉 著 在 鄰 位 芳 杯 冠 醚 上 修 飾 3-ethoxy-naphthalene-2-carboxylate 基團作螢光訊號基團，並在萘上接 上掌性輔助基團，來協助非鏡像異構物的拆分。水解後可得到具光學 活性的固有掌性芳杯冠醚 35a 與 35b。且當在二氯甲烷中時，放射光 譜的最大放射波長為 393 nm。當加入 700 當量的 D-與 L-亮氨醇 36 (leucinol) (圖十九 (b)) 時，35a 的螢光分別淬熄 19.3 %，與 38.8%， 結合常數 Ka則分別是 50 M-1與 146 M-1。如此不僅可與胺類錯合，並 且能進行光學異構物的分辨。 而本實驗室在 2010 年時，曾發表具有固有掌性的雙芳杯冠醚化 合物 3731 (如圖二十所示)，是第一個鄰位-對位冠醚橋聯的雙芳杯。 圖十九、固有掌性冠醚芳杯 32 (a)，與(S)-亮氨醇 30 (b)，與二者的錯 合模式 (c) 與 Stern–Volmer Plot (d)。30 (c) (a) (b) (d)

文章中在芳杯上修飾 benzyl 與 carboxzylate 基團使芳杯形成 AABC 形態 31 _{的固有掌性芳杯，利用高效能液態層析儀 (high performance}

liquid chromatography, HPLC) 將鏡像異構物 37a 與 37b 分離。並期望 此類雙芳杯可進行掌性胺類化合物的辨識。

圖二十、具有固有掌性的冠醚橋聯雙芳杯 (±) 37。31

表五、下緣四取代所有可能的產物。（*表示化合物為掌性分子）。29

表七、下緣三取代所有可能的產物。（*表示化合物為掌性分子）29 1.4.3 固有掌性芳杯的組態判別 辨識固有掌性芳杯的表示法有兩種：(cS)/(sR) 與 (P)/(M)，由 Schiaffino 與 Szumua 所發表32。首先將芳杯的四個架橋按照標準的立 體化學規則中的排序高低，標上 a、b、c 和 d。按照優先順序從 a 到 d，如圖二十二所示。順時針表示為 cS，逆時針則為 cR。〝c〞是〝cuvaure〞 (曲率) 的縮寫。然而 Szumna 也建議使用 (P)/(M)，因為在其他的超 分子掌性系統中也是使用此表示法。32 圖二十二、描述固有掌性芳杯組態的表示法。32

第二章 研究動機與目的

經由前述文獻回顧，我們已經知道冠醚不論是對金屬離子或是胺 類離子都是良好的辨識基團。當它修飾在具有剛性結構又能輕易進行 官能基修飾的芳杯上時，就稱作冠醚芳杯。芳杯的剛性結構能幫助冠 醚提高選擇性，容易修飾的平台能提供訊號傳遞單元，讓辨識的結果 能輕易的被觀測。並且文獻回顧中也證實冠醚芳杯不論是對胺類或是 對金屬離子的辨識都具有良好的選擇性。 所以，在本論文裡將延續本實驗室在 2010 年率先發表的化合物 37 的冠醚橋聯雙芳杯結構，31並針對對位-對位與鄰位-對位冠醚橋聯 的雙芳杯 43a,b 與 44a,b 的合成條件、氫與碳核磁共振光譜以及立體 位向等現象作討論並嘗試合成固有掌性雙芳杯。最終，將此結構應用 在分子與離子的篩選與辨識上。 首先在結構上進行修飾，將下方的叔丁基芳杯改換成芳杯，接著 在芳杯上緣進行發色基團—偶氮苯的修飾。使此結構中不僅有可進行 辨識的冠醚孔洞並且有訊號發射基團，可以觀測辨識結果。在這裡選 用偶氮苯，原因是當修飾有偶氮苯的芳杯下緣羥基有參與分子或離子 的錯合時，電子密度的改變會造成偶氮苯的變色，讓我們能用肉眼觀 測辨識的結果。 首先我們合成冠醚橋聯的雙芳杯化合物 43a,b 與 44a,b (如圖二十

三所示)，並對其氫與碳核磁共振光譜的訊號與分裂進行解釋與探討 其構形。 第二，我們合成出掌性雙芳杯 49a 與 50a，並以單晶確認其結構。 第三，我們合成出偶氮冠醚對位-對位橋聯雙芳杯 51a,b 與 52a,b (如 圖二十三所示)，並藉由氫與碳核磁共振光譜鑑定結構與構形後，與 十三種一到三級的胺類化合物與十五種金屬離子 (Li+_、Na+_、K+_、Mg2+_、

Ca2+、Ba2+_、Ag+_、Cr3+_、Cd2+_、Co2+_、Cu2+_、Hg2+_、Ni2+_、Pb2+_、Zn2+

) 進行篩選，並對錯合物的紫外-可見光光譜與氫核磁共振光譜的結果 進行探討與解釋，最後提出錯合物可能的錯合的模式。

圖二十三、冠醚雙芳杯 43a,b 與 44a,b，及掌性雙芳杯 49a 與 50a， 與偶氮冠醚雙芳杯 51a,b 與 52a,b。

第三章 結果與討論

3.1 研究概略 本論文主要著重在雙芳杯的合成探討，與其對客體的辨識能力。 所要合成的雙芳杯分成對位-對位、對位-鄰位冠醚橋聯的雙芳杯、單 偶氮、雙偶氮修飾雙芳杯 43a,b、44a,b、51a,b 與 52a,b；其中依冠醚 孔洞大小可分成冠醚-6 (43a、44a、51a 與 52a) 與冠醚-8 (43b、44b、 51b 與 52b)，如圖二十四所示。第一部分將針對 44a,b固有掌性芳杯 的掌性前驅物的合成條件與光譜以及關於固有掌性雙芳杯的合成與 結果作討論。第二部分則是藉由在 43a,b 上緣修飾偶氮基團得到發色 感測分子 51a,b 與 52a,b，期望利用冠醚孔洞對不同級數的胺進行辨 識能力探討，與利用控制冠醚孔洞大小而達到金屬離子辨識的效果。

3.2 合成策略

我們的合成總流程圖如式圖三與式圖四所示。首先利用二甘醇

DEG 與三甘醇 TEG 進行單邊修飾對甲苯磺醯基得到化合物 38a,b。

再將另一羥基以四氫吡喃醚 (tetrahydropyranyl ethers, THP) 保護，得 到化合物 39a,b。此保護基可防止 39a,b 在鹼性條件中與自身反應。 之後利用雙丙醚叔丁基芳杯 40 與 39a,b 在鹼性條件下進行 SN2 取代 反應，在酸性條件中去保護，再進行對甲苯磺醯化即可得到化合物 42a,b，作為雙芳杯的合成單元之一，如式圖三所示。 當 42a,b 在 t-BuOK 與 DMF 中與芳杯反應，可得到對位-對位橋 聯的雙芳杯 43a,b；與 NaH 與 DMF 則得到對位-鄰位橋聯的雙芳杯 44a,b。在此我們嚐試利用化合物鄰位-對位冠醚橋聯雙芳杯 44a,b 合 成固有掌性雙芳杯，但最後透過 X 光繞射解出晶體確認得到的是以 對位-對位冠醚橋聯雙芳杯 43a,b 為骨架的化合物 49a,b 與 50a,b。另 外，我們也嘗試將化合物 43a,b 與對硝基苯四氟硼酸重氮鹽反應，可 得上緣單取代與雙取代偶氮的化合物 51a,b 與 52a,b，如式圖四所 示。

3.3 單對甲苯磺醯基取代二甘醇 38a，三甘醇化合物 38b 之合成33 式圖五、單對甲苯磺醯基取代 38a 與 38b 之合成。33 將 DEG 或 TEG 與二氯甲烷均勻混合，在 0o C 下加入氧化銀 1.5 當 量 ( 黑 色 粉 末 ) ， 與 對 甲 苯 磺 醯 氯 (4-toluenesulfonyl chloride, TsCl)1.1 當量。之後回到室溫反應 1 天 (溶液呈黑色渾濁)。TLC 片以 過錳酸鉀為染劑確認起始物反應完畢，即可將鹽類以矽藻土過濾，以 二氯甲烷沖洗。收集的濾液減壓濃縮後直接以管柱層析法純化 (正己 烷/乙酸乙酯，38a: v/v = 2:1 到 1/2；38b: v/v = 3:1 )。得到透明液體 38a，產率為 53%；38b，產率為 60%。 此反應時起始物極性較大，正己烷/乙酸乙酯 (v/v) 為 1:1 時起始 物仍在原點，在紫外光下無顯色，需藉由過錳酸鉀染色方可辨識。且 此反應亦產生極性較低之雙取代副產物。

3.4 單對甲苯磺醯基取代-單吡喃保護二甘醇 39a，三甘醇 39b 化合物 之合成 33b 式圖六、單對甲苯磺醯基取代-單吡喃保護 39a 與 39b 之合成。33b 取化合物 38a (或 38b) 溶於二氯甲烷中，加入 3 當量 3,4-二 氫-2H-吡喃 (3,4-dihydro-2H-pyran, DHP)，催化量的 4-甲基苯磺酸吡 啶 (pyridinium p-toluenesulfonate，PPTS) 在室溫下反應 4 小時，以 TLC 片確認起始物反應完畢。直接以二氯甲烷與水萃取，收集有機層 使用無水硫酸鎂除水之後過濾並抽乾，以管柱層析純化 (正己烷/乙酸 乙酯，39a: v/v = 1:1；39b: v/v = 3:1 )，即可得到末端以四氫吡喃醚 (tetrahydropyranyl ethers, THP) 保護的黃色液狀化合物 39a 與 39b，產 率均為 85%。

3.5 叔丁基芳杯下緣對位雙丙醚基取代化和物 40 之合成34 式圖七、下緣對位雙丙醚基芳杯化合物 40 之合成。34 因此本步反應參照第一章中第 1.2.3 節之文獻研究，使用 K2CO3 作鹼。將叔丁基芳杯在乙腈 (acetonitrile) 中與 K2CO3 (10 當量) 加熱 至 70o C 反應 24 小時 (反應呈白色懸浮狀)。反應結束後將溶劑抽乾， 以二氯甲烷與水進行萃取，收集有機層以無水硫酸鎂除水過濾並抽乾， 以二氯甲烷與甲醇 (v/v = 1:4) 再結晶，即可得到白色粉狀化合物 40， 產率約 70％。 3.6 芳杯下緣對位雙丙醚基-雙聚乙二醇化合物 41a,b 之合成 31, 34 式圖八、下緣對位雙丙醚基-雙聚乙二醇化合物 41a,b 之合成。31,34

使 化 合 物 40 與 化 合 物 39a 在 氮 氣 下 、 無 水 的 四 氫 呋 喃 (tetrahydrofuran, THF) 中與氫化鈉 (6 當量) 反應，即可得到四取代 淡黃色濃稠狀的中間產物。此步需先讓化合物 40 與氫化鈉在室溫下 反應一個小時，呈淡黃色懸浮狀。之後注入溶於乾燥 THF 中的化合 物 39a，迴流 12 小時。以 TLC 片確認反應無進一步變化後即可回到 室溫，移除 THF，以二氯甲烷與 3.6%鹽酸水溶液萃取，收集有基層 以無水硫酸鎂乾燥，過濾並抽乾。可得到 OTHP 保護的淡黃色濃稠液 體。視反應溶劑乾燥情形，若良好則副產物少，無須純化即可直接進 行去保護。或以管柱層析純化 (正己烷/乙酸乙酯，v/v = 12:1 到 8:1)。 此類芳杯下緣取代反應常發生芳杯無法完全反應之現象，常剩下 1020％的芳杯未反應。因此 TLC 片上顯示有殘留之化合物 40 為正 常現象。 之後在對-甲苯磺酸單水化合物 (p-TsOH．H2O, 0.05 當量) 與乙 醇中在室溫下反應 4 小時，即可將 THP 去保護。反應完後加入 1 N 的氫氧化鈉水溶液終止反應，隨即有白色沈澱。之後利用減壓濃縮移 除乙醇，以二氯甲烷與水萃取，收集有機層並以無水硫酸鎂除水過濾 並抽乾，以管柱層析純化 (正己烷/乙酸乙酯，v/v = 2:1 到 1:1)，即得 到透明濃稠狀的化合物 41a 與 41b，產率分別為 81%與 80%。 然而當處理化合物 41b 時，由於殘餘的起始物 39b 與 41b 的極

性太近，導致之後分離不易。因此先將 OTHP 保護的中間物以管柱層 析純化 (正己烷/乙酸乙酯，v/v = 4:1 到 3:1) 再進行去保護，不用純 化可得到 41b。 3.7 下緣對位雙丙醚基-雙聚乙二醇對甲基苯磺酸化合物 42a,b 之合成。 31, 34 式圖九、下緣對位雙丙醚基-雙聚乙二醇對甲基苯磺酸化合物 42a,b 之合成。31, 34 將 41a 與 5 當 量 的 TsCl ， 0.05 當 量 的 4- 二 甲 基 胺 吡 啶 (4-dimethyl-aminopyridine, DMPA) 加入圓底瓶，在氮氣下注入二氯甲 烷、2 當量三乙胺，在室溫下反應 4 小時。反應完後移除溶劑，直接 以管柱層析純化 (正己烷/乙酸乙酯，42a: v/v = 4:1；42b: v/v = 3:1 )， 即可到得到透明濃稠狀的化合物 42a 與 42b，產率均為 90%。

3.7.1 化合物 42a,b 之1H NMR 光譜與結構鑑定 圖二十五、化合物 42a 的 1 H-NMR 部分光譜圖。(400 MHz，溶劑為 CDCl3，*為 CHCl3。) 化合物 42a 的二甘醇片段末端取代了對甲苯磺基，因此在圖二十 五 (參考附圖 15) 圖二十五中 7.28 和 7.77 ppm 的兩組雙峰即對甲苯 磺基上苯環的特徵峰 (以 OTs 表示)，2.4 ppm 的單峰則為對甲苯磺基 上甲基的訊號 (以 OTs 表示)。在 3.7 ~ 4.2 ppm 區間的四組多重峰為 二甘醇上四個-OCH2CH2-的訊號，在 3.7 ppm 的多重峰中還參著一組 Ha丙醚基的-OCH2CH2CH3的訊號，因此積分為 8。而 3.08 與 4.31 ppm 的 Hf兩組雙峰為芳杯架橋的特徵峰，可由偶合常數同為 12.5 Hz 證 實。 而芳杯的構形可由 DEPT NMR 光譜判斷，可參考本論文第 1.2.1 a b c f a b c d,e f1 f2 OTs  OTs e d e f a b c d

小節中的說明。在化合物 42a 的 DEPT NMR 光譜中 (參考附圖 16)， 在 30.9 ppm 僅一根二級碳的訊號，說明 42a 是 cone 構形，42b 使用 同樣的方式判斷 (見附圖 18 與附圖 19)。而 cone 構形又可藉由兩組 Ar-H 單峰的化學位移差來判斷 cone 構形有否扭曲。當 Δδ 在 0.1 ~ 0.3 ppm 之間，是理想的 cone 構形，在 1ppm 左右時，表示為扭曲的 cone 構形 (flattened cone)。在化合物 42a 中 Δδd,e為 0.199，42b 為 0.1，因

此均為理想的 cone 構形。

3.8 下緣對位-對位冠醚橋聯雙芳杯冠醚化合物 43a,b 之合成 13, 16-18

式圖十、鄰位-對位取代雙芳杯冠醚化合物 43a 與 43b 之合成。13, 16-18

化合物 43a,b 與 44a,b 的合成條件、鹼與溶劑選定參考本論文的 第 1.2.3 小節中所介紹的 Shinkai13, 16_{，Pappalardo}17_{與 Reinhoudt}18_的研

究，歸納本論文中雙芳杯的合成條件如表八。本文中 3.8 到 3.9 小節 之合成條件皆參照此表。

表八、合成雙芳杯之反應條件表。 Cpd Base Solvent ToC Yield (%) 43a 43b 44a 44b 42a t-BuOK DMF 80oC 30-50 - 0 - t-BuOK Toluene 80oC 20 - 0 - NaH7 DMF 90oC - 25 - 42b t-BuOK DMF 80oC - 35-48 - 0 NaH7 DMF 90oC - - 20

將芳杯與叔丁醇鉀 (t-BuOK, potassium tert-butoxide) 以當量比 1:5 在無水的二甲基甲醯胺 (dimethylformamide，DMF) 中在室溫下 反應 1 小時。之後在將溶在無水 DMF 裡的化合物 42a (0.95 當量) 注 入反應瓶，加熱至 70 度反應 1 天。以 TLC 片確認 42a 反應完後即反 應結束。以高真空減壓濃縮移除 DMF, 並以二氯甲烷與 3.6%鹽酸水 溶液萃取。收集有機層並以無水硫酸鎂除水、過濾並抽乾，以管柱層 析純化 (正己烷/乙酸乙酯，43a: v/v = 25:1 到 20:1；43b: v/v = 12:1 到 8/1)，即得到白色固體的對位-對位取代的雙芳杯 43a，產率為 3550%； 43b 產率是 348%。而此反應常殘留約 20%未反應的芳杯。 由於此反應是屬分子內成環反應，濃度須控制在 0.01 M 以下， 以避免的分子間反應，同時也需要較長的時間才能使反應完全，約 24 小時。並由於鹼與官能基會被水破壞的緣故溶劑需除水，溶劑除水之

程度亦會影響產率，芳杯不易反應完全也會降低產率。 3.8.1 下緣對位-對位冠醚雙芳杯 43a,b 之1H NMR 光譜與結構鑑定 雙芳杯 43a 由於上下芳杯都是對位取代，因此具有對稱的結構， 1 H NMR 光譜也呈現較對稱的訊號，如圖二十六所示 (參考附圖 20)。 首先，在 8.22 ppm 的訊號是羥基 Hi的訊號。在叔丁基芳杯苯環部分 為，都是單峰，分別在 6.74 與 7.15 ppm，Δδd,e為 0.4 ppm。而芳杯部 分，可將四個苯環分成兩組：6.96 與 7.06 ppm 兩組雙峰分別是苯環 上間位的 Hf，偶合常數皆為 7.5 Hz。而 6.63 與 6.73 ppm 的兩組三重 峰則為 Hg。丙醚基的 Ha，Hb與 Hc與化合物 42a 所標示的位置幾乎 相同。而 3.05.0 ppm 之間的 Hh為架橋的訊號，透過計算偶合常數 (J = 12.5 Hz 與 J = 12.9 Hz) 可找到兩組相互偶合的雙峰。在13C NMR 光譜上 30.8 與 31.2 ppm 有兩支二級碳的訊號 (參考附圖 21)，根據 芳杯的化學可以知道在 30.031.0 ppm 附近是芳杯架橋亞甲基的訊 號。在對稱的芳杯 42a 的碳譜圖中僅見一支亞甲基的訊號在 30.9 ppm， 因為在對位取代的芳杯中四個亞甲基是同樣的化學環境。在 43a 的碳 譜圖中有兩支亞甲基的訊號，說明可能分別屬於不同的芳杯。透過以 上的分析可以知道第二個芳杯合成成功，並且氫譜圖與碳譜圖的各種 特徵也說明是一對稱的對位-對位橋聯的雙芳杯。

圖二十六、化合物 43a 之1 H-NMR 光譜圖。(300 MHz，CDCl3，25 oC， 為 CHCl3) 3.9 下緣鄰位-對位冠醚橋連雙芳杯冠醚化合物 44a,b 之合成 13, 16-18 式圖十一、鄰位-對位冠醚橋聯雙芳杯 44a,b 之合成。13, 16-18 將芳杯與 NaH 以當量比 1:5 在除水的 DMF 中在室溫下反應一小 時。之後在將溶在除水的 DMF 裡的化合物 42a (0.95 當量) 注入反應 瓶，加熱至 80 度反應 1 天。以 TLC 片確認 42a 反應完後即反應結束。 使反應降回室溫，以甲醇將剩餘之 NaH 反應完 (警告！此步為放熱 d, e b a c f g f g i h d e h a h h h c b f g i 

反應，須小心)。以高真空減壓濃縮移除 DMF，並以二氯甲烷與 3.6% 鹽酸水溶液萃取。收集有機層並以無水硫酸鎂除水、過濾並抽乾，以 管柱層析純化 (正己烷/乙酸乙酯，44a: v/v = 25:1；44b: v/v = 10:1 到 7:1 )，即得到白色固體的鄰位-對位取代的雙芳杯 44a，產率為 25%； 44b 產率是 20%。而此反應中常殘留未反應芳杯約 50%，因此產率皆 以有反應的芳杯量來計算。 3.9.1 下緣鄰位-對位冠醚雙芳杯化合物 44a,b 之1H NMR 光譜與結 構鑑定 鄰位與對位橋聯的雙芳杯 44b 是固有掌性芳杯 AABC 類型的前 驅物。29_{從圖二十七的} 1 H NMR 光譜訊號顯示 (參考附圖 28)，在 8.80 ppm 的 Hi為芳杯上羥基的訊號。圖中 6.5 ~ 7.0 ppm 之間標為 Hd與 He的訊號為叔丁基芳杯上苯環訊號，其餘的訊號皆為芳杯上間位 (雙 峰) 與對位 (三重峰) 的訊號。值得注意的是，叔丁基芳杯的苯環訊 號在 6.45 與 6.46 ppm 有兩根單峰而非一根，並且叔丁基在 0.82 與 0.83 ppm 也是兩根單峰，積分值各為 9。而丙醚基 Ha、Hb與 Hc的部分有 分裂成兩組的現象，說明分子內的化學環境已受鄰位-對位橋聯的立 體環境影響了，可能叔丁基上下緣取代冠醚與丙醚基的苯環已是不同 化學環境了，而造成三種 Hd,e訊號。在 3.0 ~ 5.0 ppm 之間標為 Hh的

訊號為架橋的訊號，從偶合常數為 12.0 ~ 13.0 Hz 之間可以確知，然 而由於與冠醚訊號重疊情形嚴重，所以未能找出所有架橋的訊號從而 判斷芳杯取代的位向與構形。在 13 C NMR 中 (參考附圖 29)，屬於丙 醚基的訊號 10.7 與 10.8、23.5 與 23.6 以及 77.3 與 77.7 ppm 呈現兩根 相鄰但不相同的訊號，與1 H NMR 中 Ha、Hb與 Hc的分裂現象相符合。 而架橋部分則呈現五根二級碳的訊號：30.5、30.9、31.1、31.4 與 31.8 ppm，與圖二十七的內插圖相符。由以上數據指出，此鄰位-對位的橋 聯方式已造成雙芳杯呈現不對稱的化學環境。 圖二十七、化合物 44b 之 1 H-NMR 光譜圖。(400 MHz，CDCl3，25 o C， 為 CHCl3)。內插圖為 44b 內存在的架橋種類。 總結雙芳杯之合成步驟，反應條件與產率歸納如表八。就如同在 緒論中 Shinkai，Pappalardo 與 Reinhoudt 教授所發表的研究成果，在 a _{b c} h h i  b a c d _e h h i f g f g d, e g f

芳杯成環反應中位向的選擇性與選用的鹼有很大的關係。當使用的鹼 為 t-BuOK 時具有形成對位冠醚孔洞的選擇性；而使用 NaH 時則具有 鄰位的選擇性。並且溶劑也會影響反應的好壞，副產物的多少。在本 篇論文中使用 DMF 較甲苯反應更單純，未知的副產物較少，產率也 較高。因此在本篇論文中確立了控制雙芳杯冠醚橋聯的位向選擇性。 可自由的利用不同的鹼與溶劑得到對位-對位與鄰位-對位橋聯的雙 芳杯，43a,b 與 44a,b。其中化合物 44a,b 為固有掌性芳杯 AABH 型 態的前驅物，具有相當的應用價值。 3.10 固有掌性雙芳杯 在本論文的第 1.4.2 小節中介紹了固有掌性芳杯應用於掌性胺類 分子的辨識效應，由此我們知道在辨識具光學活性的胺類分子是現今 熱門且具有生物意義的一個主題。35_{而本實驗室在 2010 年發表了文} 獻上首例以冠醚橋聯雙方杯具有固有掌性的例子。以在叔丁基芳杯的 鄰位-對位以冠醚橋聯，並在另外兩個羥基上修飾不同的取代基而成 為 AABC 形態的固有掌性芳杯，得到化合物 (±) 37 (如圖二十所示)， 並以 HPLC 將鏡像異構物分離。31 說明此冠醚橋聯雙芳骨架是一具 有潛力的固有掌性結構與前驅物。預定未來要在此雙芳杯結構上發展 能以管柱層析法將異構物分離的結構。