Ⅰ . 毒理學概論 C h1. 毒物學及毒理學概論

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Ch1.毒物學及毒理學概論

Ⅰ.毒理學概論

A. 毒理學定義:

研討化學物質在受暴露的生物體 所產生系統性的危害效應。

B. 毒理學發展過程:

實驗毒理學

應用毒理學

職業性暴露與慢性毒性之關係的發現

“劑量定毒性”觀念的建立

藥理學/毒理學的發展

環境毒理學及一般毒理學的發展

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C. 毒理學構成之要素:

毒性物質 生物體 危害效應

‧化學物質 ‧人 ‧急性

‧放射性物質 暴露 ‧生物 ‧慢性致癌、畸胎、突變

‧藥物 ‧口服 ‧器官 ‧可逆性

‧動植物毒素 ‧呼吸 ‧細胞 ‧不可逆性

‧皮膚接觸 ‧死亡

‧針劑注射

D. 環境中之主要化學物質

a.個人環境

‧ EtOH (酒精)

‧ Nicotine (尼古丁)

‧ caffein(e) (咖啡因)

‧ 藥、休閒用藥

‧ 有毒植物,如:夾竹桃、樹薯含有 KCN

‧ 殘留農藥經食物、空氣、水傳至人體內

‧ 食品添加物,如:防腐劑、色素、抗氧化劑、

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b.職業環境

‧ Hg、甲基汞

‧ Pb

‧ Cd

‧ 腐蝕劑

‧ B、T、X、CH

3

OH、CHCl

3

....

‧ 農藥、殺蟲劑、除草劑、藥物

c.社區環境

‧ 下水道中之污泥成分,如:一般化學元素、有機物 及一些不易分解的物質

‧燃燒後物質─ CO、NOx、SOx、S. P.、PM

10

‧ 固態廢棄物所產生之─ 甲烷、元素、有機物

d.全球環境

‧主要的環境元素─ N、S、C

‧常存之化學物質─ 氯化碳氫化物

‧酸雨、CFC

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Ⅱ.毒物之吸收、分佈、代謝

A. 吸收:

毒性物質穿過身體之細胞膜質再進入血液的過程 腸胃道 ← 攝入

主要吸收部位 肺(呼吸道)← 呼吸 皮膚 ← 接觸

a.腸胃道

‧胃-對弱酸物易吸收(∵在胃內弱酸以可擴散非離子脂 溶性型態存在。胃中 pH=2)

‧小腸-弱酸常以離子狀態存在而不易被吸收

弱鹼以非離子態存在易被吸收 (小腸 pH=6)

b.呼吸道

‧主要吸收部位在肺泡。

被吸收物如:CO、NOx、SO2、B、CCl4

∵肺泡表面積大、血液量高,血液接近肺泡內之氣體。

(顆粒 0.01μm < ψ < 10μm 易被吸收)

c.皮膚

‧一般而言皮膚的滲透性很差,但有些化學物可經由表 皮、真皮吸收或毛囊、汗腺或皮脂腺細胞吸收。

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B. 分佈﹕

‧f(

t

),如:Pb 吸收後先分佈在紅血球、肝、腎,後集中 在骨骼

‧ 脂溶性化學物質,如:CH3Hg 易直入腦部

‧蛋白─ 血清蛋白為貯存蛋白或輸送蛋白

毒物與蛋白質間的結合力─氫鍵 or 凡得瓦力,且 為可逆

‧肝、腎─對化學物質有高度的鍵結能力,易濃縮毒物

‧脂肪─大多有機物 ← 脂溶性,易被脂肪吸收

如:DDT、Chlordane、PCB、PBB

‧骨骼─骨含無機 Hydroxyapatite (羥基磷灰石) 小晶體結構 Ca

10

(PO

4

)

6

(OH)

2

小結晶狀,可助硬骨基質之形成

(6)

C. 排泄﹕

‧以原來之化學物質、代謝產物或結合物之方式被排泄

‧ 排泄途徑─尿液、肝、肺、汗液…

a.尿液排泄─機轉包括: 腎小球 ─ 過濾

腎小管 ─ 擴散、分泌

b.膽汁排泄 (也屬肝臟排泄)─

膽固醇

‧主為膽鹽 膽紅素 其他代謝物

‧ 可幫助脂肪消化,使成乳糜粒易於吸收

c.肺部排泄─ gas 揮發性 liq.物質主要經由肺部排泄

driving force:擴散通過細胞膜

ps..CHCl

3不易被排泄,因其本身為非常高之油溶性,

所以會存在體內

d.其他─

‧胃腸道─ 每天可分泌 3 L 之 liq.,部分毒物可隨之排泄

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D. 代謝及轉化﹕

外來物的代謝主要是﹕

增加其水溶性

減低其在體內半生期 可分 phaseⅠ與 phaseⅡ反應 影響其毒性強度

phaseⅠ反應

主要將極性反應基(如 -OH)加在外來分子上 以利此分子成為 phaseⅡ代謝酵素之受質

phaseⅡ反應

將外來分子與體內之醣類、胺基酸等結合,

使較具水溶性,利於排泄出體外

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a.

phaseⅠ代謝反應﹕使非極性變為→極性

1.monooxygenation(單氧化作用)

RH + O2 細胞色素 P450 ROH + H2O

2.Epoxidation(環氧反應)及 Aromatic hydroxylation(芳香環之氫氧作用)

O

O HO

OH

3.Aliphatic hydroxylation(脂肪族氫氧化作用)

CnH2n+2 / CnH2n O. 醇類

4.Aliphatic epoxidation(脂肪族環氧化作用) 直鏈或環狀 CH 中,不飽和 C 易被環氧化 如: Aldrin 體內 O. Dieldrin

阿特靈 地特靈

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5.Oxidative deamination (氧化性去胺作用)

如:R2CHNH2 O2 R2(OH)NH2 -NH3 R2C=O

甲醇胺

6.酒精去氫酶

1o RCH2OH RCHO 2o R2CHOH R2CO 3o

×

7.醛去氫酶 or 醛氧化酶

RCHO + H2O RCOOH + H++EH

8.代謝過程的水解反應

RC(O)OR´ + H2O E RCOOH + HOR´ 酯水解 RC(O)NR´+ H2O E RCOOH + HNR´ 醯胺水解 RC(O)SR´ + H2O E RCOOH + HSR´ 硫酯水解

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b.

phaseⅡ代謝反應

經 phaseⅠ代謝後的產物或原含有-OH,-NH2,-COOH,O,-X 之外物,

與醣類、胺基酸結合,使生成較具極性 or 低毒性,比原化合物易代謝之 產物。

1.外來之

芳香胺 硫酸酯 (水溶性佳且易排出體外)

2.甲基轉移反應

加上甲基後水溶性降低,但此反應通常是減毒反應 例:Hg+2 → CH3Hg+ → (CH3)2Hg

甲基汞 二甲基汞

3.乙醯化反應

例:CoA 先與乙醯結合活化,再與外物結合 or

CoA 先與外來物基結合活化,再與胺基酸結合成醯胺類 乙醯化後產物比原化合物水溶性低,但毒性較低

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Ⅲ.毒物學概論

A.毒物學定義:

研究毒物之毒性、來源、生理作用

、檢驗方法 (定性 & 定量)、以及 解毒有關之科學。

B.毒物定義:

˙Orfila 說:「微量可危害生命體健康或可使其死亡」

者稱之。

˙日本人:成人口服 30mg

皮下注射 20mg 以下,可引起身心明 靜脈注射 10mg 顯變化者稱之。

˙以人類一般飲食量,可引起身體之較明顯之變化 或可能影響社會秩序之物稱之。

˙少量與生體接觸,由於化學作用,一時或永久地 危害生活機能,而導致生命危險之物質。

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C.中毒 ~ 疾病:

皆能在生體內引起身體器官機能障礙

中毒:由較多之外界化學異物侵入生體,引起

「生體恆常狀態 (Homostatic State)向高機 能狀態(Hyperfunctional State)或低機能狀 態(Hypofunctional State)移動,引起心身各 種機能失常」,此現象稱為中毒。

疾病:由外界微生物侵入,或生體內酵素、荷爾 蒙、維生素不平衡,引起「生體恆常狀態…

失常」,稱為疾病。

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D.影響毒性因素:

a. 生物學因素

1.種差

OH

dog、cat NH

2

例:

NH

2

rabbit HO NH

2

例:BHL (Biological Half Life) 生物學的半衰期不同

2.性別差-性荷爾蒙、性染色體遺傳因子之差。

3.年齡差-代謝性酵素之質與量有別。

老少≠青中

4.體格及健康狀態

5.遺傳因素

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b.環境因素-毒物試驗時之環境

1.氣象條件:指動物試驗之溫度、濕度、日照時間等 2.動物試驗時之居住環境

3.毒物進入方法:皮膚吸收、口服、皮下注射、靜脈 注射等,毒性各不同

4.毒物經口入胃腸之環境:

pH 值

胃腸內容物-dilute、resist、interaction

5.毒物與生體內物質之作用:

毒物與先入毒物作用

毒物與生體原有之物質作用

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c.毒物之因素 1. 型態:

g、l 較易被吸收

(但同一劑量時∵l 之濃度較大∴l > g)

2. 溶解、解離&極性:

∵細胞膜屬於脂質,且層層障礙,

∴非解離型、油溶性物質吸收快!

3. 安定性:

↑,毒性↑

4. 濃度:

↑,毒害↑

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E.毒物之分類:

a.依毒性大小分:六類

對人體 70kg 之 致死量(mg)

超猛毒 5 以下

猛毒 5~50

強毒 50~500 次強毒 500~5000

少毒 5000~15000 實質上無毒 15000 以上

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b.依毒性作用分:

1.過敏性反應—

主要由藥物引起,可分:

嚴重者:現象-過敏性休克(shock) 、意識障害、

痙鑾、心悸、血壓降、呼吸困難等。

如:penicillin 系抗生素、

salicylic acid 系麻醉劑 某些化療注劑

輕微者:現象-(無休克)發疹、發熱、喘息等。

如:penicillin、salicylic acid 系劑 2.血液障害—

現象-白血球減少症、貧血…等。

如:抗癌藥、磺胺劑及某些解熱、

鎮痛、消炎藥。

3.肝障害—

如:CCl4、CS2、Bromobenzene、AZO 食用色素、

亞硝酸鹽等,易造成急性藥劑性肝傷害。

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4.腎障害—

如:汞(有機、無機)、鎘、砷、銅、Vitamin D 引 起急性尿細管壞死、血尿、蛋白尿。

Ca 鹽、草酸鹽、EG、CCl4引起腎結石、排尿 難、血尿。

5.神經系障害—

可分:

中樞神經系:現象-頭暈痛、嘔吐、運動、言語 障害。

如:百日咳、腦炎、狂犬病疫苗…

末梢神經系:現象-視障,如:有機汞。

聽障,如:salicylic acid 系藥。

頭暈、眼症,如:KI、NaI、

砷劑。

6.消化器系障害—

出血、潰瘍,如:salicylic acid derivatives、caffein(e)。

嘔吐,如:salicylic acid derivatives、caffein(e)、

Nicotine(烟鹼)。

腹瀉,如:Aloe、Phenylbutazone、Cascara oil

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7.催奇作用—

畸胎、致突變性。

如:多環芳香碳氫化合物、亞硝基化合物、有機 汞、Pb、Na3AsO6、CdCl2、CdSO4、菸、Benzene …。

8.循環器系障害—

主要為強心、血管抒張、抗高血壓等藥物引起。

常造成心室、心房傳導障害、血壓不正常、顏面 潮紅、頭暈痛、脈率不整。

c.依生理作用分:

1.腐蝕毒—與組織中之蛋白質結合,使壞死之毒。

如:強酸、強鹼、甲酚、氰酸鹽。

2.實質毒—特異沉積於某特定臟器,使引起障害之 毒。

如:As 會引起烏腳病。

3.酵素毒—阻害酵素

4.血液毒—吸入體內可與血液作用。

如:CO、HCN、H2S、aniline …。

5.神經毒—可引起中樞神經系統障害之毒。

如:MeOH(甲醇)、Chloroform、ether …。

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F.中毒症狀:

一般症狀-

引起外皮或粘膜之局部組織障害。

內臟組織受害(大部分為血、肝、腎)。

呼吸障害、體溫↑、血壓↑。

急性症狀-

疼痛、噁心、虛脫、呼吸困難、休克。

慢性症狀-

引起特定內臟障害,主傷害:

中樞神經系—想睡覺、精神錯亂、暈眩、

運動失調、顫震。

消化管系—舌苔、食慾不振、便秘、腹瀉。

泌尿臟器—血尿、蛋白尿、皮膚發疹。

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G.中毒治療:

※急性中毒時之治療:

先防致命-療 呼吸困難 休克

虛脫

再除去毒物-用 general antidotes-中和劑、

氧化劑、

吸著劑…

specific antidotes-對己吸收毒 之解毒、排 泄。

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a.毒物的除去

1.作用於身體表面(皮膚、粘膜)之毒物處理:水沖。

2.經口入之毒物處理:

(1)飲水及一般解毒劑—

●沉澱劑—使毒物沉澱,以增長毒物停留胃內時 間,延遲吸收。

如:牛奶、生蛋 as 重金屬沉澱劑。

●吸著劑—防腸胃吸收毒。

如:藥用炭(吸著炭)吸 As、重金屬、

酚、醇…。

Kaolin 土 ( 白 陶 土 ) 吸 鹽 類 。 氫氧化鐵吸酸性物質。

其他如:澱粉類之懸浮液可當吸 收劑。

●結合劑—使毒物成不溶性或化合成無毒產物。

如:草酸鹽+鈣鹽→草酸鈣↓

Ba 鹽(可溶性)+Na2SO4→BaSO4↓ 中和酸以 MgO

中和鹼以很稀食醋或果汁

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●氧化劑—使減弱或甚至成無毒產物。

如:KMnO4、H2O2氧化 morphine、P、

KCN 之中毒。

(2)嘔吐法排毒—

用手刺激咽喉,需服水(或鹽水),並 repeat!

用催吐劑:CuSO4、ZnSO4 …。

(3)洗胃排毒法—

以胃管插入食道,將 100~150 ml 水灌入胃 10-20 次(重複),此法在服毒後 2~5 hr 內有效。

(4)以瀉劑排腸管內毒物—

MgSO4 10~30 g

or + 100~300 ml 水 Na2SO4 15~30g

Aloe,刺激腸運動。

蓖麻子油,特別對酚中毒,可用 30~120 ml 溶解 排除。

(24)

3.吸入之毒物處理:

吸入 O2,施人工呼吸(尤其是 CO、CO2中毒者)

4.注射之毒及蛇咬等之處理:

四肢部位用止血帶緊束(近心),每 15 分鐘要放鬆 1 分鐘。

冰敷注射部位或浸冰水中(以降低血流速、延遲吸 收)。

b.對己吸收毒物之處置

1.喝水、注射大量食鹽水、葡萄糖液,以稀釋毒物、

洗淨組織、再促排泄(利尿、發汗、增呼吸量)。

2.血液毒可以瀉血、輸血法除毒。

3.一般可用與中毒藥理作用相反之拮抗劑及特殊解毒 劑。

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Agonist (協同劑)

—會活化受體之藥劑。

Receptor (受體)

—任何會和藥物分子結合,以引發 特定作用的標的分子。

Antagonist (拮抗劑)

—可和協同劑一樣,作用相 同部位受體,與之結合而 不使協同劑活化者。

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●pharmacological antagonists(藥理拮抗劑)

例:麻醉藥中毒用中樞興奮劑(如:caffeine) 中樞興奮毒用麻醉藥

●Specific antagonists(特殊拮抗劑)

例:morphine 及鴉片植物鹼急性中毒,特須注意呼 吸抑制現象,可用 nalorphine,使呼吸興奮,恢 復血壓正常。

●Specific anticdotes(特殊解毒藥) 1.金屬、重金屬解毒劑

舊:Na2S2O3(硫代硫酸鈉) 現:thiol 化合物、

chelating agent

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2.氰化物解毒劑

如:Co 螯合劑,可與 CN 螯合而解氰化物之毒。

3.有機磷酸化合物(alkyl phosphate)

如:parathion、malathion,易與 choline esterase 結 合,使失其作用,造成 acetylcholine 之大量積 存,引起神經興奮、死亡。可用藥 Atropine 以 斷 choline estease 和 Alkyl phosphate 之結合。

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※慢性中毒時之治療:

a.中止毒物之攝取、接觸。

b. 已有相當量毒物積蓄時,使用解毒劑促排泄,或對 症治療(如:麻藥及興奮劑)。

*毒物分析:

最好用傳統之方法,不可用最新。

不可全用完,剩餘的要留下日後當證據。

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