Ch1.毒物學及毒理學概論
Ⅰ.毒理學概論
A. 毒理學定義:
研討化學物質在受暴露的生物體 所產生系統性的危害效應。
B. 毒理學發展過程:
實驗毒理學
↓
應用毒理學
↓
職業性暴露與慢性毒性之關係的發現
↓
“劑量定毒性”觀念的建立
↓
藥理學/毒理學的發展
↓
環境毒理學及一般毒理學的發展
C. 毒理學構成之要素:
毒性物質 生物體 危害效應
‧化學物質 ‧人 ‧急性
‧放射性物質 暴露 ‧生物 ‧慢性致癌、畸胎、突變
‧藥物 ‧口服 ‧器官 ‧可逆性
‧動植物毒素 ‧呼吸 ‧細胞 ‧不可逆性
‧皮膚接觸 ‧死亡
‧針劑注射
D. 環境中之主要化學物質
a.個人環境
‧ EtOH (酒精)
‧ Nicotine (尼古丁)
‧ caffein(e) (咖啡因)
‧ 藥、休閒用藥
‧ 有毒植物,如:夾竹桃、樹薯含有 KCN
‧ 殘留農藥經食物、空氣、水傳至人體內
‧ 食品添加物,如:防腐劑、色素、抗氧化劑、
b.職業環境
‧ Hg、甲基汞
‧ Pb
‧ Cd
‧ 腐蝕劑
‧ B、T、X、CH
3
OH、CHCl3
....‧ 農藥、殺蟲劑、除草劑、藥物
c.社區環境
‧ 下水道中之污泥成分,如:一般化學元素、有機物 及一些不易分解的物質
‧燃燒後物質─ CO、NOx、SOx、S. P.、PM
10
‧ 固態廢棄物所產生之─ 甲烷、元素、有機物
d.全球環境
‧主要的環境元素─ N、S、C
‧常存之化學物質─ 氯化碳氫化物
‧酸雨、CFC
Ⅱ.毒物之吸收、分佈、代謝
A. 吸收:
毒性物質穿過身體之細胞膜質再進入血液的過程 腸胃道 ← 攝入
主要吸收部位 肺(呼吸道)← 呼吸 皮膚 ← 接觸
a.腸胃道
‧胃-對弱酸物易吸收(∵在胃內弱酸以可擴散非離子脂 溶性型態存在。胃中 pH=2)
‧小腸-弱酸常以離子狀態存在而不易被吸收
弱鹼以非離子態存在易被吸收 (小腸 pH=6)
b.呼吸道
‧主要吸收部位在肺泡。
被吸收物如:CO、NOx、SO2、B、CCl4…
∵肺泡表面積大、血液量高,血液接近肺泡內之氣體。
(顆粒 0.01μm < ψ < 10μm 易被吸收)
c.皮膚
‧一般而言皮膚的滲透性很差,但有些化學物可經由表 皮、真皮吸收或毛囊、汗腺或皮脂腺細胞吸收。
B. 分佈﹕
‧f(
t
),如:Pb 吸收後先分佈在紅血球、肝、腎,後集中 在骨骼‧ 脂溶性化學物質,如:CH3Hg 易直入腦部
‧蛋白─ 血清蛋白為貯存蛋白或輸送蛋白
毒物與蛋白質間的結合力─氫鍵 or 凡得瓦力,且 為可逆
‧肝、腎─對化學物質有高度的鍵結能力,易濃縮毒物
‧脂肪─大多有機物 ← 脂溶性,易被脂肪吸收
如:DDT、Chlordane、PCB、PBB
‧骨骼─骨含無機 Hydroxyapatite (羥基磷灰石) 小晶體結構 Ca
10
(PO4
)6
(OH)2
小結晶狀,可助硬骨基質之形成
C. 排泄﹕
‧以原來之化學物質、代謝產物或結合物之方式被排泄
‧ 排泄途徑─尿液、肝、肺、汗液…
a.尿液排泄─機轉包括: 腎小球 ─ 過濾
腎小管 ─ 擴散、分泌
b.膽汁排泄 (也屬肝臟排泄)─
膽固醇
‧主為膽鹽 膽紅素 其他代謝物
‧ 可幫助脂肪消化,使成乳糜粒易於吸收
c.肺部排泄─ gas 揮發性 liq.物質主要經由肺部排泄
driving force:擴散通過細胞膜
ps..CHCl
3不易被排泄,因其本身為非常高之油溶性,所以會存在體內
d.其他─
‧胃腸道─ 每天可分泌 3 L 之 liq.,部分毒物可隨之排泄
D. 代謝及轉化﹕
外來物的代謝主要是﹕
增加其水溶性
減低其在體內半生期 可分 phaseⅠ與 phaseⅡ反應 影響其毒性強度
phaseⅠ反應
主要將極性反應基(如 -OH)加在外來分子上 以利此分子成為 phaseⅡ代謝酵素之受質
phaseⅡ反應
將外來分子與體內之醣類、胺基酸等結合,
使較具水溶性,利於排泄出體外
a.
phaseⅠ代謝反應﹕使非極性變為→極性
1.monooxygenation(單氧化作用)
RH + O2 細胞色素 P450 ROH + H2O
2.Epoxidation(環氧反應)及 Aromatic hydroxylation(芳香環之氫氧作用)
O
O HO
OH
3.Aliphatic hydroxylation(脂肪族氫氧化作用)
CnH2n+2 / CnH2n O. 醇類
4.Aliphatic epoxidation(脂肪族環氧化作用) 直鏈或環狀 CH 中,不飽和 C 易被環氧化 如: Aldrin 體內 O. Dieldrin
阿特靈 地特靈
5.Oxidative deamination (氧化性去胺作用)
如:R2CHNH2 O2 R2(OH)NH2 -NH3 R2C=O
甲醇胺 酮
6.酒精去氫酶
1o RCH2OH 酶 RCHO 2o R2CHOH 酶 R2CO 3o
×
7.醛去氫酶 or 醛氧化酶
RCHO + H2O 酶 RCOOH + H++EH
8.代謝過程的水解反應
RC(O)OR´ + H2O E RCOOH + HOR´ 酯水解 RC(O)NR´R˝+ H2O E RCOOH + HNR´R˝ 醯胺水解 RC(O)SR´ + H2O E RCOOH + HSR´ 硫酯水解
b.
phaseⅡ代謝反應
經 phaseⅠ代謝後的產物或原含有-OH,-NH2,-COOH,O,-X 之外物,
與醣類、胺基酸結合,使生成較具極性 or 低毒性,比原化合物易代謝之 產物。
1.外來之 醇
芳香胺 硫酸酯 (水溶性佳且易排出體外) 酚
2.甲基轉移反應
加上甲基後水溶性降低,但此反應通常是減毒反應 例:Hg+2 → CH3Hg+ → (CH3)2Hg
汞 甲基汞 二甲基汞
3.乙醯化反應
例:CoA 先與乙醯結合活化,再與外物結合 or
CoA 先與外來物基結合活化,再與胺基酸結合成醯胺類 乙醯化後產物比原化合物水溶性低,但毒性較低
Ⅲ.毒物學概論
A.毒物學定義:
研究毒物之毒性、來源、生理作用
、檢驗方法 (定性 & 定量)、以及 解毒有關之科學。
B.毒物定義:
˙Orfila 說:「微量可危害生命體健康或可使其死亡」
者稱之。
˙日本人:成人口服 30mg
皮下注射 20mg 以下,可引起身心明 靜脈注射 10mg 顯變化者稱之。
˙以人類一般飲食量,可引起身體之較明顯之變化 或可能影響社會秩序之物稱之。
˙少量與生體接觸,由於化學作用,一時或永久地 危害生活機能,而導致生命危險之物質。
C.中毒 ~ 疾病:
皆能在生體內引起身體器官機能障礙
中毒:由較多之外界化學異物侵入生體,引起
「生體恆常狀態 (Homostatic State)向高機 能狀態(Hyperfunctional State)或低機能狀 態(Hypofunctional State)移動,引起心身各 種機能失常」,此現象稱為中毒。
疾病:由外界微生物侵入,或生體內酵素、荷爾 蒙、維生素不平衡,引起「生體恆常狀態…
失常」,稱為疾病。
D.影響毒性因素:
a. 生物學因素
1.種差
OH
dog、cat NH
2例:
NH
2rabbit HO NH
2例:BHL (Biological Half Life) 生物學的半衰期不同
2.性別差-性荷爾蒙、性染色體遺傳因子之差。
3.年齡差-代謝性酵素之質與量有別。
老少≠青中
4.體格及健康狀態
5.遺傳因素
b.環境因素-毒物試驗時之環境
1.氣象條件:指動物試驗之溫度、濕度、日照時間等 2.動物試驗時之居住環境
3.毒物進入方法:皮膚吸收、口服、皮下注射、靜脈 注射等,毒性各不同
4.毒物經口入胃腸之環境:
pH 值
胃腸內容物-dilute、resist、interaction
5.毒物與生體內物質之作用:
毒物與先入毒物作用
毒物與生體原有之物質作用
c.毒物之因素 1. 型態:
g、l 較易被吸收
(但同一劑量時∵l 之濃度較大∴l > g)
2. 溶解、解離&極性:
∵細胞膜屬於脂質,且層層障礙,
∴非解離型、油溶性物質吸收快!
3. 安定性:
↑,毒性↑
4. 濃度:
↑,毒害↑
E.毒物之分類:
a.依毒性大小分:六類
對人體 70kg 之 致死量(mg)
超猛毒 5 以下
猛毒 5~50
強毒 50~500 次強毒 500~5000
少毒 5000~15000 實質上無毒 15000 以上
b.依毒性作用分:
1.過敏性反應—
主要由藥物引起,可分:
嚴重者:現象-過敏性休克(shock) 、意識障害、
痙鑾、心悸、血壓降、呼吸困難等。
如:penicillin 系抗生素、
salicylic acid 系麻醉劑 某些化療注劑
輕微者:現象-(無休克)發疹、發熱、喘息等。
如:penicillin、salicylic acid 系劑 2.血液障害—
現象-白血球減少症、貧血…等。
如:抗癌藥、磺胺劑及某些解熱、
鎮痛、消炎藥。
3.肝障害—
如:CCl4、CS2、Bromobenzene、AZO 食用色素、
亞硝酸鹽等,易造成急性藥劑性肝傷害。
4.腎障害—
如:汞(有機、無機)、鎘、砷、銅、Vitamin D 引 起急性尿細管壞死、血尿、蛋白尿。
Ca 鹽、草酸鹽、EG、CCl4引起腎結石、排尿 難、血尿。
5.神經系障害—
可分:
中樞神經系:現象-頭暈痛、嘔吐、運動、言語 障害。
如:百日咳、腦炎、狂犬病疫苗…
末梢神經系:現象-視障,如:有機汞。
聽障,如:salicylic acid 系藥。
頭暈、眼症,如:KI、NaI、
砷劑。
6.消化器系障害—
出血、潰瘍,如:salicylic acid derivatives、caffein(e)。
嘔吐,如:salicylic acid derivatives、caffein(e)、
Nicotine(烟鹼)。
腹瀉,如:Aloe、Phenylbutazone、Cascara oil
7.催奇作用—
畸胎、致突變性。
如:多環芳香碳氫化合物、亞硝基化合物、有機 汞、Pb、Na3AsO6、CdCl2、CdSO4、菸、Benzene …。
8.循環器系障害—
主要為強心、血管抒張、抗高血壓等藥物引起。
常造成心室、心房傳導障害、血壓不正常、顏面 潮紅、頭暈痛、脈率不整。
c.依生理作用分:
1.腐蝕毒—與組織中之蛋白質結合,使壞死之毒。
如:強酸、強鹼、甲酚、氰酸鹽。
2.實質毒—特異沉積於某特定臟器,使引起障害之 毒。
如:As 會引起烏腳病。
3.酵素毒—阻害酵素
4.血液毒—吸入體內可與血液作用。
如:CO、HCN、H2S、aniline …。
5.神經毒—可引起中樞神經系統障害之毒。
如:MeOH(甲醇)、Chloroform、ether …。
F.中毒症狀:
一般症狀-
引起外皮或粘膜之局部組織障害。
內臟組織受害(大部分為血、肝、腎)。
呼吸障害、體溫↑、血壓↑。
急性症狀-
疼痛、噁心、虛脫、呼吸困難、休克。
慢性症狀-
引起特定內臟障害,主傷害:
中樞神經系—想睡覺、精神錯亂、暈眩、
運動失調、顫震。
消化管系—舌苔、食慾不振、便秘、腹瀉。
泌尿臟器—血尿、蛋白尿、皮膚發疹。
G.中毒治療:
※急性中毒時之治療:
先防致命-療 呼吸困難 休克
虛脫
再除去毒物-用 general antidotes-中和劑、
氧化劑、
吸著劑…
specific antidotes-對己吸收毒 之解毒、排 泄。
a.毒物的除去
1.作用於身體表面(皮膚、粘膜)之毒物處理:水沖。
2.經口入之毒物處理:
(1)飲水及一般解毒劑—
●沉澱劑—使毒物沉澱,以增長毒物停留胃內時 間,延遲吸收。
如:牛奶、生蛋 as 重金屬沉澱劑。
●吸著劑—防腸胃吸收毒。
如:藥用炭(吸著炭)吸 As、重金屬、
酚、醇…。
Kaolin 土 ( 白 陶 土 ) 吸 鹽 類 。 氫氧化鐵吸酸性物質。
其他如:澱粉類之懸浮液可當吸 收劑。
●結合劑—使毒物成不溶性或化合成無毒產物。
如:草酸鹽+鈣鹽→草酸鈣↓
Ba 鹽(可溶性)+Na2SO4→BaSO4↓ 中和酸以 MgO
中和鹼以很稀食醋或果汁
●氧化劑—使減弱或甚至成無毒產物。
如:KMnO4、H2O2氧化 morphine、P、
KCN 之中毒。
(2)嘔吐法排毒—
用手刺激咽喉,需服水(或鹽水),並 repeat!
用催吐劑:CuSO4、ZnSO4 …。
(3)洗胃排毒法—
以胃管插入食道,將 100~150 ml 水灌入胃 10-20 次(重複),此法在服毒後 2~5 hr 內有效。
(4)以瀉劑排腸管內毒物—
MgSO4 10~30 g
or + 100~300 ml 水 Na2SO4 15~30g
Aloe,刺激腸運動。
蓖麻子油,特別對酚中毒,可用 30~120 ml 溶解 排除。
3.吸入之毒物處理:
吸入 O2,施人工呼吸(尤其是 CO、CO2中毒者)
4.注射之毒及蛇咬等之處理:
四肢部位用止血帶緊束(近心),每 15 分鐘要放鬆 1 分鐘。
冰敷注射部位或浸冰水中(以降低血流速、延遲吸 收)。
b.對己吸收毒物之處置
1.喝水、注射大量食鹽水、葡萄糖液,以稀釋毒物、
洗淨組織、再促排泄(利尿、發汗、增呼吸量)。
2.血液毒可以瀉血、輸血法除毒。
3.一般可用與中毒藥理作用相反之拮抗劑及特殊解毒 劑。
Agonist (協同劑)
—會活化受體之藥劑。Receptor (受體)
—任何會和藥物分子結合,以引發 特定作用的標的分子。Antagonist (拮抗劑)
—可和協同劑一樣,作用相 同部位受體,與之結合而 不使協同劑活化者。●pharmacological antagonists(藥理拮抗劑)
例:麻醉藥中毒用中樞興奮劑(如:caffeine) 中樞興奮毒用麻醉藥
●Specific antagonists(特殊拮抗劑)
例:morphine 及鴉片植物鹼急性中毒,特須注意呼 吸抑制現象,可用 nalorphine,使呼吸興奮,恢 復血壓正常。
●Specific anticdotes(特殊解毒藥) 1.金屬、重金屬解毒劑
舊:Na2S2O3(硫代硫酸鈉) 現:thiol 化合物、
chelating agent
2.氰化物解毒劑
如:Co 螯合劑,可與 CN- 螯合而解氰化物之毒。
3.有機磷酸化合物(alkyl phosphate)
如:parathion、malathion,易與 choline esterase 結 合,使失其作用,造成 acetylcholine 之大量積 存,引起神經興奮、死亡。可用藥 Atropine 以 斷 choline estease 和 Alkyl phosphate 之結合。
※慢性中毒時之治療:
a.中止毒物之攝取、接觸。
b. 已有相當量毒物積蓄時,使用解毒劑促排泄,或對 症治療(如:麻藥及興奮劑)。
*毒物分析:
最好用傳統之方法,不可用最新。
不可全用完,剩餘的要留下日後當證據。