流行性感冒對孕婦及其胎兒的影響

第二章 文獻探討

承第一章所述，接種流感疫苗是全球公認最安全有效的流感預防方 式，各國疾病管制署(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)及世 界衛生組織(World Health Organization, WHO)也建議任何孕期(trimester) 的孕婦接種三價不活化流感疫苗來保護自身、胎兒，以及出生六個月以下 的新生兒。但國外的相關文獻也指出孕婦流感疫苗接種率偏低，並探討影 響孕婦流感疫苗接種意圖或行為的相關因素。然而，國內目前不僅無任何 全國性或區域性孕婦流感接種率之資料，相關研究亦相當少，僅有李幸倫 (2012)曾針對孕婦探討影響其接種 H1N1 流感疫苗的相關因素，目前尚無 針對季節性流感疫苗進行相關研究。本章節回顧過去與孕婦接種流感疫 苗相關的研究，包括流感對孕婦及胎兒的影響、接種流感疫苗對孕婦及胎 兒的影響，以及探討孕婦流感疫苗接種意圖及行為的實證研究與其相關 因素。

第一節 流行性感冒對孕婦及其胎兒的影響

流行性感冒病毒（簡稱流感病毒）屬正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)，

其特徵為透過單股負鏈 RNA 基因作為遺傳物質，會造成人類及動物感染 流行性感冒(Bennett et al., 2014; Cox & Subbarao, 1999)。1933 及 1935 年，

人類分別在英國與美國分離出第一隻流感病毒(Burnet, 1936)。流感病毒依 照核蛋白(Nucleoprotein)的抗原性可分為：A 型/甲型、B 型/乙型以及 C 型 /丙型（衛生福利部疾病管制署，2015b）。其中，A 型流感病毒又可依照 套膜醣蛋白(Envelope Glycoproteins)具有不同的紅血球凝集素（簡稱血凝 素，Haemagglutinin, HA）及神經胺酸酶(Neuraminidase, NA)的活性，分成 數種亞型(Atkinson et al., 2011; Bennett et al., 2014; Cox & Subbarao, 1999;

Fiore et al., 2008; Nicholson, Wood, & Zambon, 2003)。由於 HA 和 NA 變

異相當大，使 A 型流感病毒容易發生類似點突變的抗原漂變(Antigenic Drift)或結合不同亞型病毒基因結合而成的抗原移型(Antigenic Shift)，具 較高的變異性(mutation)（衛生福利部疾病管制署，2015b）。其中，抗原 移型並不常發生，根據過去研究指出，平均每 20 至 30 年發生一次，且 發生在 A 型流感(Atkinson et al., 2011; Bennett et al., 2014; Nicholson et al., 2003)。雖然 B 型流感病毒只會發生抗原漂變，抗原變異較為穩定，但仍 會引起地區性流行，例如 Victoria 及 Yamagata 病毒株在世界許多地方被 發現有其流行情況(Belshe, Coelingh, Ambrose, Woo, & Wu, 2010; World Health Organization, 2012c)。A 型和 B 型流感病毒相較於 C 型病毒會使人 類出現較明顯的症狀，並容易引起人類流感大規模的流行，甚至會造成死 亡病例。造成每年週期性流行或全球大流行的主要原因為流感病毒抗原 變異性高（衛生福利部疾病管制署, 2015b）。

流感不易與一般感冒(common cold)區別，但一般而言，流感的症狀 較一般感冒來得嚴重，病程持續時間也較長。流感主要透過飛沫傳染及接 觸傳染，除了爆發流行快速以及散播範圍廣泛等特性外，還會產生流感併 發重症及死亡。流感併發重症目前為我國第四類法定傳染病，可能併發肺 炎、心肌炎、腦炎，以及雷氏症候群(Reye's Syndrome)。目前臺灣處於熱 帶及亞熱帶地區，一年四季均會出現流感病例，但仍以秋、冬季較容易發 生流行，流行期多自 12 月至隔年 3 月。流感病毒的潛伏期約 1 至 4 天，

出現病發症的時間約在發病後的 1 至 2 週內（衛生福利部疾病管制署, 2015b ） 。 大 人 及 小 孩 對 於 新 型 流 感 病 毒 具 有 相 同 的 病 毒 感 受 力 (susceptibility)，感染後會因流感病毒之抗原產生免疫力，但其免疫力所維 持的期間及效力，則隨著流感病毒抗原漂變的狀況、過去曾感染次數，以 及年齡的不同而有所差異(Bennett et al., 2014; Fiore et al., 2008)。此外，依 過去流感病毒流行程度的不同，可分為全球大流行(Pandemics)、季節性流

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行(Seasonal Epidemics)，以及散發病例(Sporadic Cases)（衛生福利部疾病 管制署, 2015b）。

以下針對國內外流感流行的狀況，以及孕婦感染流感對本身、胎兒及 新生兒的影響分別敘述：

一、國內外流感流行的狀況

在 20 世紀時曾發生三次世界流感大流行：1918 至 1919 年的西班牙 H1N1 流感大流行、1957 至 1958 年的亞洲 H2N2 流感大流行以及 1968 至 1969 年的香港 H3N2 流感大流行。世界衛生組織估計這三次世界大流行 的 世 界 可 歸 因 超 額 死 亡 數 目 (estimated attributable excess morality worldwide)分別約為 2,000 萬至 5,000 萬、100 萬至 400 萬以及 100 萬至 400 萬(World Health Organization, 2009)。

過去相關研究指出，在西班牙 H1N1 流感大流行期間，孕婦因感染流 感或肺炎的死亡率為 50%，有 52%的流感及肺炎感染病例與自然流產 (spontaneous abortion)或早產(premature delivery)有關(Harris, 1919)。在亞 洲 H2N2 流感大流行期間，孕婦死亡人數中有 20%是因感染流感而死 (Freeman & Barno, 1959)，因流感而死亡的孕婦佔所有 50 歲以下因流感 而死亡者的 25%(Greenberg, Jacobziner, Pakter, & Weisl, 1958)。上述二次 世界流感大流行的感染病例中，第二或第三孕期孕婦的死亡率較第一孕 期者高(Freeman & Barno, 1959; Greenberg et al., 1958; Hardy, Azarowicz, Mannini, Medearis, & Cooke, 1961)。之後，流感病毒在世界各地常引起週 期性且規模大小不一的流行，自 1977 年開始，H1N1 與 H3N2 流感病毒，

以及不曾發生世界大流行的 B 型流感病毒，曾經不斷地在人類間的季節 性流感之中循環出現（衛生福利部疾病管制署，2015b）。

21 世紀時，2009 年源自墨西哥的類流感案例爆發世界 H1N1 流感病 毒大流行(Centers for Disease Control and Prevention, 2009)。根據美國 CDC

估計，從 2009 年 4 月至 2010 年 2 月 13 日間導致 5,900 萬人感染 H1N1 流感、26 萬 5,000 人因感染 H1N1 流感住院，且有 1 萬 2,000 人因感染 H1N1 流感而死亡(Centers for Disease Control and Prevention, 2010)。我國 自 2009 年 4 月 28 成立「H1N1 新型流感中央流行疫情指揮中心」，至 2010 年 1 月 19 日止，累計 870 例 H1N1 住院病例，其中有 10 例為孕婦 (1.15%)，其中 2 名孕婦死亡，4 例造成死胎（衛生福利部疾病管制署，

2011）。

世界衛生組織估計每年約有 300 萬至 500 萬流感併發重症病例，以 及 25 萬至 50 萬人因此而死亡(World Health Organization, 2014)。我國疾 病管制署雖然並未公布各流感高危險族群之流感病例數或流感併發症病 例數，但其網站上仍有不分族群之統計數據。根據我國疾病管制署統計，

在 2014 至 2015 年的全國流感併發症本土病例及境外移入病例共 2,528 例，約每百萬人 109 例，臺北市 346 例（佔 13.69%）（衛生福利部疾病 管制署，2015d）。疾病管制署發佈的新聞稿亦指出 2015 至 2016 年度流 感季的流感疫情，大約在 2015 年 12 月，國內流感疫情雖處相對低點但 整體疫情有上升的趨勢（衛生福利部疾病管制署，2015h，2015j）；自 2015 年 7 月 1 日至 2016 年 2 月 22 日，已累計 771 名流感併發重症確定病例，

其中 69 名死亡，95%以上重症患者沒有接種流感疫苗（衛生福利部疾病 管制署，2016a）。然而，目前為止，國內並無國內孕婦感染流感之官方 統計資料。

國外方面，Loubet 等人(2016)分析歐洲一般民眾(general population)主 動 通 報 的 類 流 感 (influenza-like-illness, ILI) 網 路 監 測 系 統 GrippeNet.fr (https://www.grippenet.fr/)之 153 位孕婦資料，不分孕期之孕婦類流感發生 密度為 1.8 人次/100 人-週，其信賴區間(Confidence Interval, CI)介於 1.1 至 2.6。針對孕期細部分析，三個孕期之孕婦的類流感發生密度(Incidence

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Density)分別為 2.4 人次/100 人-週(CI: 1.5-3.3)、3.5 人次/100 人-週(CI: 2.6-4.4)，以及 0.8 人次/100 人-週(CI: 0.4-1.2)(Loubet et al., 2016)。

二、孕婦感染流感對本身、胎兒及新生兒的影響

婦女於懷孕期間，因免疫、心臟和呼吸系統的改變，故較易得到流感 以及流感併發重症，甚至住院或死亡 (Centers for Disease Control and Prevention, 2015d; Goodnight & Soper, 2005; Jamieson, Theiler, & Rasmussen, 2006)，因此，美國 CDC 及我國 CDC 皆將孕婦列入流感高危險族群

（Centers for Disease Control and Prevention, 2015c；衛生福利部疾病管制 署，2015a）。

根據過去研究指出，孕婦於 2009 年世界 H1N1 流感大流行的感染中，

得到併發症的風險較高，因流感住院的比率甚至是一般民眾的 4 倍（分 別為十萬分之 0.32 及十萬分之 0.076）(Jamieson et al., 2009)。其他研究也 指出孕婦的 H1N1 流感住院率是沒懷孕婦女的 7.2 倍(Creanga et al., 2010)。

此外，孕婦在第三孕期(trimester)感染流感會有較高的風險產生不良的後 果，包括因流感產生妊娠病發症、因流感而住院，或者因流感而死亡，茲 分述如下：過去曾有學者在西元 1990 至 2002 年期間，於加拿大新斯科 舍省(Nova Scotia)進行全人口(population-based)的世代研究，研究結果發 現，在懷孕期間，因母親的免疫系統通常會減弱，導致孕婦本身及胎兒因 感染流感產生嚴重併發症的風險提高，特別是在第三孕期時妊娠併發症 風險更高(Dodds et al., 2007)。以 2009 年 H1N1 流感大流行為例，Siston 等人(2010)在美國所做的研究中指出，美國感染 H1N1 新型流感的 778 位 孕婦當中，就有 509 位進行住院治療(65.3%)，有 115 位需要加護病房 (Intensive Care Unit, ICU)特殊照護(14.8%)、30 位孕婦死亡(3.8%)。其中，

30 位死亡的孕婦中，有 3 位屬於第一孕期(10%)、有 9 位屬於第二孕期 (30%)、有 18 位(60%)屬於第三孕期，也顯示第三孕期時妊娠併發症風險

更高。此外，Hewagama 等人(2010)分析澳洲 43 位在 2009 年世界 H1N1 流感大流行期間感染的孕婦，其中有 65%的孕婦處在第三孕期。美國 CDC 在 2006 年的發病率與死亡率週報(Morbidity and Mortality Weekly Report, MMWR)亦指出，第二及第三孕產期的孕婦有較高機率因流感而住院 (National Association of State Public Health Veterinarians, 2006)。綜上所述，

筆者認為屬於中後期孕期的孕婦較容易因感染 H1N1 新型流感而有嚴重 的併發症且有較高的死亡率，並且較有可能需要加護病房特殊照顧。

孕婦感染流感除了發燒外，亦會將流感病毒經由胎盤而感染胎兒，可 能導致胎兒神經管缺損、新生兒癲癇、新生兒腦病、腦性麻痺唇裂、水腦、

先天性心臟病或其他先天異常，甚至造成早產、死產、新生兒死亡、自發 性流產，以及低出生體重等問題（Carlson, Thung, & Norwitz, 2009；蘇家 彬，2014）。甚至在香港 2005 至 2011 年的研究指出，出生六個月以內的 新生兒與年齡較大的兒童相比之下，有更高的因流感住院率(Nelson et al., 2014)。

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