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臺北癌症中心醫療團隊漫談淋巴癌治療的新進展

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臺北癌症中心醫療團隊漫談淋巴癌治療的新進展

淋巴癌過去治療主要以手術、化療、放射線治療為主。如今科技日新月異,新一代的 治療「嵌合抗原受體 T 細胞」(Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T)及「雙特 異性抗體」(Bispecific monoclonal antibody, BsAb)已為淋巴癌治療帶來嶄新的一 頁。 ▓CAR-T 細胞治療 CAR-T 是利用基因工程技術,將病人體內的 T 細胞抽取出來,並利用多種方法將 T 細胞進 行改造,例如:使用病毒轉染、電穿孔轉染及 基於轉座子的轉染等,而將 T 細胞修飾成更 強的免疫細胞。 2012 年第一個接受 CAR-T 細胞治療 (CTL019)臨床試驗的病人是一位小女生艾 蜜莉(Emily Whitehead),當時 7 歲的她罹 患急性淋巴球白血病(ALL)復發,到了 2017 年 8 月 30 日,美國食品藥物管理局 (FDA)核准了她所接受的 CAR-T 細胞治療。在此治療效果下,艾蜜莉已 9 年無疾病 復發,且完全緩解。接著在同年 10 月 18 日,FDA 又核准了第二個 CAR-T 細胞治療 (KTEC19)於復發或頑固型 B 細胞惡性淋巴瘤,其他正在進行類似的 CAR-T 臨床試 驗不下數十種,正式揭開了 CAR-T 細胞治療時代的序幕。【左圖:免疫系統 T 細胞 (紅色)攻擊癌細胞(藍色)】 而其如雨後春筍的臨床試驗已經讓美國 FDA 認可不同的 CAR-T 用在許多頑固型或復發的非何杰金氏淋巴癌疾 病,例如有關成人頑固型瀰漫性大 B 細胞淋巴癌的臨床 研究,Axicabtagene Ciloleucel 在 ZUMA-1 臨床二期的 試驗中可以得到 82%的客觀反應率(ORR)及 54%完全 緩解(CR)。Tisagenlecleucel 在 JULIET 臨床二期試 驗中則得到了 52%的 ORR 及 40%的 CR。

Lisocabtagene Maraleucel 在 TRANSCEND NHL 001 臨床一期研究中看到了 73%的 ORR 及 53%的 CR。此 外,在高惡度 B 細胞淋巴癌、濾泡性淋巴癌移型及原發 性縱膈腔 B 細胞淋巴癌也都有 CAR-T 治療的適應症。 【右圖:臺北癌症中心趙祖怡副院長】

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▓雙特異性抗體(BsAb) 1960 年代就有人提出雙特異性抗體的概念,1983 年就 製造出第一個非對稱性規格的雙特異性抗體,2009 年第 一個被 FDA 核准的 Catumaxomab 上市,用來治療惡性 腹水,但因為商業因素於 2017 年下市。不過到了 2014 ~2015 年 Blinatumomab 在美國及歐洲個別拿到藥物的 許可,並且在臨床上有亮眼的表現,由此重新激發了人 們對雙特異性抗體的興趣。 雙特異性抗體主要的機轉在於橋接兩個不同的細胞,其 中一個是 T 細胞,因而促成細胞毒殺性 T 細胞重新定 向,誘發毒殺腫瘤細胞的活性,譬如另一頭直接接著腫 瘤細胞(Bi-specific T-cell engagers, BsTCEs),然而這樣的設計也會誘發過強的免 疫反應。另一種方式,也是 Blinatumomab 的作法,則是將一頭接 T 細胞,另一頭可 接上惡性 B 細胞,並且使它缺乏 Fc domain 而有較短的半衰期。這個抗體連續滴注的 狀況下,可以維持很好的谷底濃度並在非何杰金氏淋巴癌中有很好的治療效果。【左 圖:雙和醫院血液腫瘤科蔡承志醫師】 雙特異性抗體目前有 48 個以上的臨床試驗做於非何杰金氏淋巴癌的研究。 Blinatumomab 在頑固型及復發之瀰漫大 B 細胞淋巴癌的病人,其臨床二期的研究發 現可達到 43%的 ORR 及 19%的 CR,在頑固型及復發之非何杰金氏淋巴癌中可達到 37%的 ORR 及 22%的完全代謝反應(CMR)。此外 Mosunetuzumab 在 GO2971 的 一期研究中針對侵襲性非何杰金氏淋巴癌可達到 46%的 ORR 及 24%的 CR。另外, 還有 REGN1979、RG6026 等抗體臨床研究皆有看到不錯的臨床效果。 ▓雙特異性抗體與嵌合抗原受體 T 細胞之比較 這兩種治療在頑固型及復發之非何杰金氏淋巴癌皆有角色,然而,Tisagenlecleucel 和 Axicabtagene Ciloleucel 在侵襲性非何杰金氏淋巴癌雖有不錯的 CR 比例,但也比 BsAb 如 Mosunetuzumab、REGN1979、RG6026 等帶來更多的細胞激素釋放症候群 (Cytokine release syndrome, CRS)及神經毒性。Blinatumomab 在非何杰金氏淋巴 癌中雖然也會出現與 CAR-T 治療相當的神經性副作用,但細胞激素釋放症候群和其他 抗體一樣也是相當的低。此外,因為 CAR-T 是個人化 T 細胞的改造治療,其費用比起 工廠能製造出一批同質性的雙特異性抗體,可適用在不同的病人身上來說,相對昂貴 許多。因此,在 CAR-T 在更趨成熟、價格在更親民之前,雙特異性抗體可能是比較多 病人可以考慮的選擇。 頑固型及復發之非何杰金氏淋巴癌在臨床上一直是很重要的挑戰,在醫學實證還沒有 完備的狀況下,如何做一個好的選擇也是一個很大的課題。我們可基於藥物的機轉、 早期臨床試驗的結果以及醫病的溝通來尋求對病人最好的解答,另外很重要的就是加

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入臨床試驗,能幫助病人自己,也加速醫學的進步。期望這些研究成果最後能為病人 們帶來利益。

參考文獻

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