不想再當藥罐子！巴金森氏病藥物治療新發展

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(1)醫療之窗：神經線上 MAY. 2014. 不想再當藥罐子！. 巴金森氏病藥物治療. 新發展. 文神經部主治醫師蔡銘駿. 金森氏病是僅次於阿茲海默症，為盛行. 體促效劑（Dopamine Receptor Agonists）、. 率第2名的神經退化疾病。此病乃由於. 3.COMT抑制劑（COMT inhibitors）、. 腦部黑質（Substantia nigra）多巴胺的神經細. 4.MAO-B抑制劑（MAO-Binhibitor）、. 胞退化，因而減少分泌多巴胺至基底核。基. 5.抗膽激素（Anticholinergics）、6.金剛胺. 底核與腦部的大腦皮質、丘腦及腦幹緊密聯. （Amantadine）等。. 巴. 繫，負責動作的調節，當多巴胺神經細胞分. 然而，巴金森氏病的藥物治療有明顯的. 泌多巴胺的濃度低於正常人的80%，就會出現. 藥丸負擔（pill burden），藥丸負擔或稱作多. 巴金森氏病的症狀。典型的巴金森氏病發病年齡常在41歲以後，約占所有病人的80%。其症狀包括手部震顫、肢體僵硬及動作遲緩等運動障礙，但憂鬱、難入眠、便祕、嗅覺喪失等非運動障礙，也可能見於發病早期。. 巴金森氏病人承受明顯的藥丸負擔. 重藥物（polypharmacy），意即常規性治療的藥丸數量太多，造成病人負擔，並可能衍生副作用，包括藥物交互作用、藥物過敏、對藥物賦形劑無法耐受、吃錯藥或吃錯劑量等。巴金森氏病會隨著時間逐漸惡化，疾病進程多按「Hoehn&Yahr stage」的第1-5期來. 目前巴金森氏病的治療主要為藥物治. 表示。第1期：症狀僅發生在單側；第2期：. 療，治療藥物依其作用機轉可大致分為以下. 症狀發生在雙側，但未影響姿勢平穩；第3. 幾類：1.左多巴（Levodopa）、2.多巴胺接受. 期：影響行走平衡，可能發生跌倒；第4期：. 中國醫訊 130. 11.

(2) 自行行走有困難，生活需他人照護；第5期：. 機臨床試驗，已顯示對症狀的改善優於左多. 終日臥床無法起身。一般從發病到演進為第5. 巴胺及carbidopa混製口服劑型。. 期，約為14年左右。巴金森氏病的藥物治療. 雖然長期抑制多巴胺脫羧酶並未發現嚴. 即使在早期，每天仍需3-4次使用左多巴或多. 重的不良反應，目前仍是主要的治療藥物，. 巴胺接受體促效劑來治療，疾病進展約5-6年. 但抑制兒茶酚-O-甲基轉移酶的藥物就沒有. 後，每天可能需要吃十幾顆治療藥物。. 那麼幸運了。一種抑制兒茶酚-O-甲基轉移酶的藥物Tolcapone，已因肝毒性而下市，而. 各種治療藥物的功效及副作用左多巴胺（Levodopa）是巴金氏病. 病人的肝指數達兩倍以上。. 的主要治療藥物，已被開發且廣泛使用超. 抑制全身的某種酵素來達成特定藥物. 過30年。左多巴胺會由體內的多巴胺脫. 到特定目標器官的藥劑設計，容易衍生不必. 羧酶（dopa decarboxylase）代謝為多巴胺. 要的全身性副作用，就好像從家裡到某地，. （dopamine），在腸胃道會產生噁心、嘔吐. 因為怕路上被狗咬，不考慮坐車前往，卻將. 等副作用，在關節組織會產生僵硬等副作. 所有流浪狗都捉了關起來，但如果流浪狗可. 用，最後只有不到10%的左多巴胺能到達腦. 以趕小偷，那麼流浪狗都關起來，小偷可就. 部發揮療效。當年為了提高左多巴胺到達腦. 變多了。因此最近藥物開發已朝向藥物載體. 部的濃度，羅氏藥廠取得benserazide的專利，. 的概念努力，將治療藥物載入特定載體就像. 默克藥廠取得carbidopa的專利，皆為抑制周邊組織中多巴胺脫羧酶的活性，並與左多巴胺混製成口服劑型（商品名分別為madopar及 sinemet），藉以提高腦部左多巴胺的濃度並同時減少巴金森氏病的藥丸負擔。. 12. Entacapone也可能會提高肝功能不良或者酗酒. 是坐車到目的地一樣，為了避免被流浪狗攻擊，還可加裝隱形或防彈等系統。. 藥物載體可將藥物送到特定目標器官（中國醫藥大學研究團隊的最新進展）特定目標器官（target delivery）的藥物. Entacapone為一種COMT抑制劑，主要. 輸送在近年來越來越受重視，主要是隨著. 作用是抑制兒茶酚-O-甲基轉移酶（catechol-. 人類基因解碼及細胞生物學的突破，影響. O-methyl transferase），也是在體內代謝左多. 特定細胞內訊息傳遞相關的藥物陸續被開. 巴胺而導致左多巴胺無法到達腦部的另一種. 發，這些藥物在特定器官可能是有效的治. 酵素。2003年美國上市的stavelo，進一步將. 療藥物，但在其他器官卻可能是有毒的物. entacapone與左多巴胺及carbidopa混製成口. 質。舉例來說，目前各種新開發的化療藥物. 服劑型，以進一步減少巴金森氏病的藥丸負. （包括標靶治療藥物）多對其他器官有嚴重. 擔。其主要臨床試驗First-Step（2005-2007）. 毒性。此外，近10年來有多個新開發的熱門. 為多國多中心（包含歐盟及美國）的雙盲隨. 藥物（如：thiazolidinedione類藥物、COX-2. 中國醫訊 130.

(3) 醫療之窗：神經線上 MAY. 2014. inhibitor類藥物等），上市後數年內即因對心臟有毒性而紛紛下市。特定目標器官的藥物輸送所指的是，藥物經由修飾、微胞（micelle）、奈米化、植. 經皮吸收的巴金森氏病藥物為了減少巴金森氏病的藥丸負擔，經皮膚吸收的藥物也陸續被開發。透過皮膚將藥物送入體內，角質層是最大的障礙，傳統方式是破壞或軟化角質層，如辣椒膏即是由破. 入特定抗體等方式製造藥物載體，可加強穿. 壞角質層來提高藥物輸送。近來藥物載體的. 透體內特定障壁（如：血腦障壁、胃壁），. 概念逐漸被導入，奈米化載體可使特定藥物. 降低網狀內皮系統（RES）的辨認及吞噬，提. 停留在特定皮層中持續緩慢輸出，甚至可達. 高藥物經胞噬作用（cytosis）送入目標治療細. 數十天之久。. 胞，以達成提高目標器官藥物濃度，減少用藥劑量及顆數，以及降低全身性副作用的目標。. 目前已上市的經皮吸收多巴胺致效劑貼片（Transdermal dopaminergic patches），包括在美國上市的transdermal patch Neupro ® 及在歐盟上市的Duodopa等，臨床試驗顯示. 阿撲嗎啡（Apomorphine）經衛生署核准. Duodopa由皮膚緩慢輸出可有效降低運動不能. 用於巴金森氏病的波動症候群，但因口服吸. （dyskinesia）或突然斷電（off phenomenon）. 收效果非常不好，只能做皮下注射，程序較. 所導致的身體僵直，並可改善續電時間. 為麻煩且容易出現嘔吐症狀，所以臨床醫師較少使用。筆者現為中國醫藥大學神經科助理教授，與研究團隊投入阿撲嗎啡口服新劑型的開發，將阿撲嗎啡包埋於新穎的奈米固態微酯粒中，運用藥物載體的概念，促使藥物穿過腸壁及血腦障壁並躲過吞噬系統，可. （on phenomenon）及降低波動現象（on-off ﬂuctuation）。. 許多慢性病患未來不必再當藥罐子！藥丸負擔不只是巴金森氏病患才有，許多慢性病用藥都有這個問題。透過藥物輸送系統的研究開發，減少藥丸顆數及降低全身性副作用，並非夢想，相信不久的將來，全. 大大增加口服吸收效果。相關研究結果已發. 面個人化藥物治療的新時代來臨，任何慢性. 表於奈米醫藥的相關國際期刊，未來將進一. 病只要戴個手錶，插入個人疾病卡就可得到. 步朝新藥開發，以降低巴金森氏病末期患者. 持續的藥物輸送治療，不必再承擔藥丸太多. 的藥丸負擔。. 所造成的副作用。. 中國醫訊 130. 13.

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