精神分裂症與慢性腎臟病之關聯性

國 立 交 通 大 學

生物資訊及系統生物研究所

碩 士 論 文

精神分裂症與慢性腎臟病之關聯性

Association between schizophrenia and

chronic kidney disease

研 究 生：郭宇清

指導教授：何信瑩 教授

精神分裂症與慢性腎臟病之關聯性

Association between schizophrenia and

chronic kidney disease

研 究 生：郭宇清 Student：Yu-Ching Kuo

指導教授：何信瑩 Advisor：Shinn-Ying Ho

國 立 交 通 大 學

生物資訊及系統生物研究所

碩 士 論 文

A Thesis Submitted to Institute of Bioinformatics and Systems Biology Department of Biological Science

National Chiao Tung University in partial Fulfillment of the Requirements

for the Degree of Master in Bioinformatics

July 2013

Hsinchu, Taiwan, Republic of China

i

精神分裂症與慢性腎臟病之關聯性

學生：郭宇清 指導教授：何信瑩

國立交通大學生物資訊及系統生物研究所碩士班

摘要

精神分裂症的病患經歷精神和身體機能逐漸衰弱的過程，且因長期服用抗精 神病藥物，會導致高血壓、糖尿病、腦中風等代謝症候群的伴隨，這些都是國人高 盛行率之慢性疾病。另一方面，慢性腎臟病是全球性的挑戰與負擔，台灣約有 12 ％的人口患有慢性腎臟病，由於慢性腎臟病早期不易被發現，精神分裂症病患又因 長期服用藥物，增加腎臟代謝的負擔，本研究希望能探討其中之關聯性，達到早期 預防之效果。 本研究使用台灣全民健康保險研究百萬歸人檔資料庫之資料，找出 2003-2007 初次罹患精神分裂症病患，並濾除 2000-2002 年有精神分裂症和慢性腎臟病診斷之 病患，以及年齡小於 18 歲的病患。最後本研究中包含 2338 位精神分裂症病患，以 及符合相對應年紀、性別族群之三倍 7014 位無精神分裂症族群，追蹤三年記錄慢 性腎臟病診斷、抗精神病藥物使用情況、以及慢性腎臟病共病罹患情形。以多變量 Cox 迴歸以及羅吉斯迴歸分析，依變項為有無罹患慢性腎臟病，自變項調整性別、 年紀族群、所得收入、都市化程度、居住地域、糖尿病、高血壓、高血脂、肥胖症、 心臟病和有無服用抗精神病藥物等一系列存活分析方式來探究兩疾病之關聯性。 結果發現，有精神分裂症的病患有較高的風險罹患慢性腎臟病，調整風險比為 1.33，95%信賴區間為 1.10-1.61，p-value 為 0.004，達到統計上顯著相關差異，可 見精神分裂症有較高的風險罹患慢性腎臟病。進一步分析十七種典型和非典型抗 精神病藥物服用情況，發現精神分裂症病患其服用抗精神病藥物，與之後罹患慢性 腎臟病的勝算無統計上顯著相關(典型抗精神病藥物罹患慢性腎臟病調整勝算比為 1.47，95%信賴區間為 0.86-2.53，p-value 為 0.159；非典型抗精神病藥物罹患慢性 腎臟病勝算比為 1.53，95%信賴區間為 0.92-2.55，p-value 為 0.104)。而近年來有文 獻指出精神分裂症病患因服用抗精神病藥物有較高風險罹患糖尿病、高血壓、高血 脂、心臟病等代謝症候群，是否因此因素而後罹患慢性腎臟病，將有待進一步臨床 實驗驗證。 本研究發現精神分裂症病患會顯著增加罹患慢性腎臟病之風險，並進一步探 討其關連性。研究此巨量資料使用一系列流行病學統計模型方法探討精神分裂症 與慢性腎臟病之關聯性，由於健保資料庫規模龐大，資料處理分析複雜，相信本研 究的統計分析模型與流程也能夠應用於其他探討疾病因果關係的相關議題上。 關鍵字：精神分裂症、慢性腎臟病、抗精神病藥物、健保資料庫

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Association between schizophrenia and

chronic kidney disease

Student：Yu-Ching Kuo Advisor：Dr. Shinn-Ying Ho

Department of Bioinformatics College of Biological Science and Technology

National Chiao Tung University

Abstract

Schizophrenia patients experience mental and physical function weakened in the process, and because use of antipsychotics, may cause hypertension, diabetes, stroke and other and other associated metabolic syndrome, these chronic diseases are high prevalence in Taiwan. The burden of chronic kidney disease (CKD) is a global challenge. 12% of population in Taiwan suffer from CKD, due to CKD is not easy to find, and because of schizophrenia patients use long-term medication, increasing the burden of renal metabolism, this study aim to find the association between schizophrenia and chronic kidney disease, hoping to achieve the effect of early prevention.

This study uses the Taiwan National Health Insurance Research Database 1 million data. From 2003 to 2007, we identified newly diagnosed schizophrenia patients, including 2338 patients with schizophrenia and 7014 sex and age group matched three times were selected for comparison without schizophrenia, two cohorts were followed up three years, and the diagnosis of CKD, antipsychotics, and comorbidity were observed. In multivariate cox regression and logistic regression analysis, dependent variable is with or without CKD, independent variables are sex, age group, monthly income, urbanization level, geographic location, diabetes mellitus, hypertension, hyperlipidemia, obesity, heart disease, and antipsychotics use, a series of above survival analysis methods to explore the association between two diseases.

The results show patients with schizophrenia were have a higher risk of suffering from chronic kidney disease than comparison significantly (HR=1.33, 95% CI=1.10-1.61, P=0.004). Further analysis of 17 kinds of typical and atypical antipsychotics, and found that schizophrenic patients taking antipsychotics and then suffering from CKD with no statistically significant difference (Adjusted odds ratio for typical antipsychotics and then suffering from CKD was 1.47, 95%CI=0.86-2.53, p-value=0.159; adjusted odds ratio for atypical antipsychotics and then suffering from CKD 1.53, 95%CI=0.92-2.55, p-value 0.104). In recent years, the literature indicates that antipsychotics may increases the odds of diabetes, hypertension, hyperlipidemia, and heart disease, whether due to patients take

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antipsychotics lead to the comorbidity of CKD, then transform chronic kidney disease finally, further verification maybe prove by clinical trials.

This study to find the patients with schizophrenia will increase the risk of chronic kidney disease significantly. This epidemiological study used a series of statistical modeling to analysis the association between schizophrenia and chronic kidney disease. Because it’s the big data in NHIRD, hoping statistical analysis models and processes in this study can also be applied to other related study issues.

iv

誌謝

這本論文的完成，要感謝很多的人協助與幫忙，我很幸運也很感恩。宇清是一 位數學跨領域到生物資訊所的學生，研究所跨領域的選擇，起初並不如預想順利， 感謝 ICLAB 這個大家庭給我學習與增進的機會。 感謝何信瑩老師栽培指導我，願意收一位完全不懂生物領域的學生，並了解學 生是數學背景，讓學生從生物統計開始建立基礎與信心，進而學習實驗室的核心技 術。感謝老師您給予學生健保資料庫的相關研究題目，指導學生有一個大方向努力， 而從中跟著老師學習如何做研究，培養解決問題的能力，以及正確邏輯思考的研究 態度。感謝何信瑩老師對學生的指導，在老師您的指導下，學生獲益良多也很開心！ 感謝黃慧玲老師對學生的好與栽培，並給予學生磨練並有幫忙合作案的機會， 從中學習到很多，團隊合作寶貴的經驗與人際互動的訣竅，老師讓團隊中的每一個 人發揮所長，再從中指導和學生討論研究的方向與架構的修正。在課堂上耐心的教 導學生程式的概念，指導學生分組努力並發表期刊，這些經驗很寶貴也獲得研究的 樂趣，老師教導我們做人做事做研究的道理，真心感謝老師！ 感謝陳文亮老師很有耐心的教導完全不懂生物的我，提供生物專業知識給學 生，也常提醒學生做研究時的積極態度，積極與努力是學生從老師身上學習到的。 感謝李華錦學長，從一進 lab 懵懂無知的我，能快速地進入狀況，幫助學生學習生 物統計，學長辛苦了! 本篇論文特別感謝三軍總曾念生醫師，雙和醫院許永和醫師，感謝您們在百忙 之中，提供臨床的專業看法與知識，此篇論文才能順利完成。 感謝 ICLAB 實驗室健保團隊劉一帆學長，邱立平助理，柯志錡同學，謝謝你 們幫忙給予建議，感謝一帆學長常和我討論統計並激勵我學習統計的慾望與動力， 感謝立平助理熱心幫忙撈取資料與幽默談吐能放鬆心情，志錡同學優秀的能力讓 我佩服與常自勉自己能更好，蔡明儒學長幽默風趣也很照顧學弟妹，感謝 ICLAB 實驗室的所有成員，謝謝大家的協助與關懷，讓兩年的研究所生涯增添不少樂趣， 感謝你們、感謝所有幫助過我的老師，這份感恩我會永遠放在心上。

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目錄

頁次 摘要 ... i Abstract ... ii 誌謝 ... iv 目錄 ... v 表目錄 ... vii 圖目錄 ... viii 第一章 緒論 ... 1 1.1 精神分裂症定義與研究 ... 1 1.2 抗精神病藥物定義與研究 ... 3 1.3 慢性腎臟病定義與研究 ... 5 1.4 研究背景與動機 ... 8 1.5 研究目的 ... 9 1.6 協助參與人員 ... 9 第二章 相關文獻探討整理 ... 10 2.1 精神分裂症之文獻探討 ... 10 2.2 精神分裂症與慢性腎臟病共病之文獻探討 ... 12 2.3 慢性腎臟病之危險因子文獻探討 ... 17 第三章 研究設計與分析方法 ... 19 3.1 資料來源介紹 ... 19 3.2 研究設計流程與研究樣本 ... 21 3.3 測量變數說明 ... 23 3.3.1 疾病 ICD-9 碼 ... 24 3.3.2 抗精神病藥物種類 ... 25 3.4 統計分析方法與工具 ... 26 第四章 結果分析與討論 ... 28 4.1 精神分裂症罹患慢性腎臟病之人口學特質 ... 28 4.2 精神分裂症罹患慢性腎臟病之共病分布情形 ... 32 4.3 精神分裂症罹患慢性腎臟病之粗風險比 ... 33 4.4 精神分裂症罹患慢性腎臟病之調整風險比 ... 34 4.5 精神分裂症病患服用抗精神病藥物情況 ... 37 4.6 精神分裂症罹患慢性腎臟病之調整藥物風險比 ... 41 4.7 精神分裂症病患有無服用典型抗精神病藥物與慢性腎臟病之探討 ... 44 4.8 精神分裂症病患有無服用非典型抗精神病藥物與慢性腎臟病之探討 ... 48 第五章 結論與展望 ... 52

vi

5.1 研究討論與結論 ... 52

5.2 研究限制 ... 53

5.3 未來展望 ... 53

vii

表目錄

表 1 本研究調查之典型抗精神病藥物藥名與副作用 ... 4 表 2 本研究調查之非典型抗精神病藥物藥名與副作用 ... 5 表 3 精神分裂症之後罹患併發症糖尿病文獻整理 ... 12 表 4 精神分裂症之後罹患併發症高血壓文獻整理 ... 13 表 5 精神分裂症之後罹患併發症高血脂文獻整理 ... 14 表 6 精神分裂症之後罹患併發症心臟病文獻整理 ... 14 表 7 精神分裂症之後罹患併發代謝症候群文獻整理 ... 16 表 8 慢性腎臟病危險因子相關文獻整理 ... 17 表 9 本研究之各項測量變數說明 ... 23 表 10 本研究之疾病 ICD-9 碼與病碼參考來源 ... 24 表 11 有無精神分裂症之病患人口學特質人數統計與卡方檢定 ... 31 表 12 有無精神分裂症之病患與慢性腎臟病及共病人數統計與卡方檢定 ... 32 表 13 單變量分析有無精神分裂症其之後罹患慢性腎臟病的粗風險比 ... 33 表 14 多變量分析有無精神分裂症其後罹患慢性腎臟病的調整風險比 ... 34 表 15 2338 位精神分裂症病患之追蹤三年內使用抗精神病藥物情況 ... 38 表 16 808 位單一藥物治療之精神分裂症病患服用藥物之情況 ... 39 表 17 多變量分析有無精神分裂症其後罹患慢性腎臟病的調整藥物風險比 ... 41 表 18 精神分裂症病患有無服用典型抗精神病藥物罹患慢性腎臟病的調整勝算比 ... 44 表 19 精神分裂症有無服用十種典型抗精神病藥物罹患慢性腎臟病的調整勝算比 ... 47 表 20 精神分裂症有無服用非典型抗精神病藥物罹患慢性腎臟病的調整勝算比 .. 48 表 21 精神分裂症有無服用七種非典型抗精神病藥物罹患慢性腎臟病的調整勝算 比 ... 51

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圖目錄

圖 1 MRI 掃描其正常人和精神分裂症腦部照片。 ... 1 圖 2 大腦中的四種多巴胺通路 (DA pathways)。 ... 3 圖 3 慢性腎臟病的五個階段的定義。 ... 6 圖 4 台灣 1990 年至 2008 年透析病患發勝率和盛行率。 ... 7 圖 5 台灣地區慢性腎臟疾病患者防治體系概念圖。 ... 8 圖 6 健保資料庫加密檔串檔變項說明。 ... 20 圖 7 本研究設計資料來源取得概念圖 ... 21 圖 8 本研究設計之實驗組時間軸示意圖 ... 22 圖 9 本研究之研究分析概念圖 ... 22 圖 10 2003-2007 年 2338 位罹患精神分裂症病患依年紀分群之人數長條圖 ... 29 圖 11 2003-2007 年 2338 罹患精神分裂症病患依居住地域分類之人數長條圖... 30 圖 12 2003-2007 年 2338 罹患精神分裂症病患依所得收入分類之人數長條圖 ... 30 圖 13 有無精神分裂症之後罹患慢性腎臟病之存活曲線 ... 34 圖 14 有無精神分裂症之後罹患慢性腎臟病之調整後存活曲線 ... 37 圖 15 2003-2007 年精神分裂症用藥情況 ... 38 圖 16 單一藥物治療 323 位使用典型抗精神病藥物之人數百分比圓餅圖 ... 40 圖 17 單一藥物治療 485 位使用非典型抗精神病藥物之人數百分比圓餅圖 ... 40 圖 18 有無精神分裂症之後罹患慢性腎臟病之調整抗精神病藥物後存活曲線 ... 43

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第一章 緒論

1.1 精神分裂症定義與研究

精神分裂症，在 1893 年 Emil. Kraepelin 命名為早發性癡呆（Dementia praecox）， 已陪伴人類至少達數千年之久。到二十世紀初，西元 1908 年，瑞士精神科醫師 Eugen Bleuler 首次使用「schizophrenia」一詞[1]，它源自於兩個希臘字的合併，schizo 的意思是分裂或裂開，phren 代表心靈，在希臘原文中解釋為分裂的心靈，指的是 有精神分裂症的人與現實分隔脫節，無法分辨現實中的真與假。精神分裂症是一種 嚴重衰弱的精神障礙，其特點是思想的干擾、幻聽和嚴重妄想[2]，有時患有精神分 裂症的人對現實的生活有正常判斷與自理能力，但在某些時候，病患卻與現實脫節 無法照顧自己，連基本的生活方法都無法順利完成。 精神分裂症的盛行率(prevalence)在不同國家的估計範圍從 0.2-2.0％，這些微 小差異可能是由於各國精神分裂症定義的不同。每個人的一生中患精神分裂症的 相關研究平均估計的風險低於 1％，且男女性發生的機率相等[3]，因為精神分裂症 症狀和盛行率在許多不同的文化國家非常相似，因此它被認為是因生物因素 (biological factors)強烈影響精神分裂症的發展。有大量的文獻證實，精神分裂症和 基因遺傳有強烈相關，遺傳學目前無法明確解釋，另外也有很多文獻提出患有精神 分裂症的人其大腦結構和功能異常的證據[4]。 圖 1 MRI 掃描其正常人和精神分裂症腦部照片 圖片來源：Physiopedia，http://www.physio-pedia.com/Schizophrenia。 圖片說明：MRI 腦部掃描一對 28 歲的同卵雙胞胎兄弟，發現有精神分裂症的病 患(右圖)其腦室有擴張的情形，健康的人(左圖)其腦室大小較為正常。

2 在相關研究論文中，已有對於精神分裂症病患的臨床上的診斷標準，在一個月 內若有以下兩個以上的症狀，即判定有精神分裂症[5]。 1. 妄想(Delusions)： 精神分裂症的病患普遍都有這個症狀，妄想誇張的想法、奇異而錯誤的信念， 有一些不真實的害怕或是猜疑，覺得某人試圖要捉他，這些信念對於精神分裂 症患者而言十分真實，但卻沒有真的發生。 2. 幻聽、幻覺(Hallucinations): 幻聽是最常見的類型，目前 80％患有精神分裂症兒童有幻聽的症狀[6]，某部分 的病患也有視覺、觸覺、味覺、嗅覺……等幻覺。這些幻覺讓精神分裂症的病 患感到壓迫而且不適[3]。 3. 雜亂無章的講話(Disorganized speech)： 精神分裂症病患其思考或談話缺乏組織，談話不帶有任何意義，通常醫師以病 患談話時是否缺乏組織來衡量病患在思考上是否出現異常。有些精神分裂症的 病患很少說話，或是講話嚴重缺乏邏輯，經常突然改變話題。患有精神分裂症 的人的平均智商大約是 80-85，幾乎不會有成長或進步的空間[7]。 4. 緊張症行為(Catatonic behavior)： 好發年齡在 15 歲至 25 歲，這類精神分裂症病患容易緊張、臉部沒有表情、行 動遲緩呈現靜呆狀態，保持自己的身體以一種奇特的姿勢，或者刻意模仿周圍 其他人的行為，稱為蠟曲現象（waxy flexibility），指的就是病患的肢體可以被 其他人隨意的變換成不同的姿勢位置，然後像蠟像般維持在同一姿勢很長的一 段時間。 5. 負面症狀(Negative symtpoms)： 因為怪異的舉止行為，導致缺乏目標導向的行為，缺乏情感、動力，無法找到 樂趣的活動，並且個性遲鈍沒活力，沒有動機與衝勁。有些有精神分裂症的病 患，個人衛生習慣很差。因為出現異常的舉止行為，導致社交能力的喪失，以 及缺乏情緒起伏與情感的表達能力。 患有精神分裂症的病患會經歷精神和身體機能逐漸衰弱的過程，隨著時間的推 移日漸嚴重，因此判定是精神疾病的一部分。罹患精神分裂症後，可能會有一些併 發症伴隨，例如：憂鬱症[3]、糖尿病(可能與使用藥物有關) [8]、注意力缺乏或過 動症(兒童較多) [6]……等，而且 50％的人患有精神分裂症有自殺未遂的紀錄[3]。

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1.2 抗精神病藥物定義與研究

精神分裂症是一種慢性思考異常，而呈現不同的異常的精神症狀表現，通常患 者的功能會逐步退化，而抗精神病藥物對於其急性精神症狀的治療和預防再發是 最為有效，可排除或降低精神分裂症的症狀。對於精神分裂症病患而言，服用抗精 神病藥物為標準治療方法，通常建議在第一次診斷有精神分裂症後，開始服用藥物 至少一年最為有效[9]。治療精神疾病的藥劑統稱「antipsychotics」，歷史上第一個 抗精神病劑是 Chlorpromazine，發表於 1950 年，自當時起至 1990 年代以前有許多 抗精神病劑被合成及上巿，這些抗精神病藥物的主要治療效果為控制精神病症狀， 減緩其不當的情緒行為，這類藥物統稱為典型抗精神病劑(typical antipsychotics)， 這些藥物為治療精神分裂症提供了很好的療效，但容易造成椎體外徑症候群(EPS， extra-pyramidal symptoms) 的 副 作 用 [10] ， 經 由 阻 斷 中 腦 邊 緣 多 巴 胺 通 路 (DA

pathways)的 dopamine D2 受體，而降低了精神病之正性症狀（positive symptoms），

如：幻覺、妄想、怪異行為，然而，也阻斷了於 nigrostriatal 黑質紋狀體多巴胺通 路的 D2 受體，而產生了運動方面的副作用。如：偽巴金森氏症（pseudoparkinsonium） 和遲發性不自主運動（tardive dyskinesia）。

圖 2 大腦中的四種多巴胺通路 (DA pathways) 圖片來源：Stephen M. Stahl 在 2003 發表文獻所繪[11]。

圖片說明：The pathways are (1) the nigrostriatal pathway，(2) the mesolimbic pathway, (3) the mesocortical pathway，and (4) the tuberoinfundibular pathway。

4 病患通常依過去使用典型抗精神病藥物的經驗及對副作用的耐受度，選擇適 合的藥物，但副作用的不適感，常會造成患者中斷服藥而再次發病。 因服用典型抗精神病劑而導致多巴胺阻斷引起的副作用如下: 1. 錐體外徑路症候群[12]： 如頭、頸不自主傾斜、四肢僵硬，手顫抖，表情較呆滯……等現象。 2. 自主神經系統副作用[13]： 姿勢性低血壓、口乾、便秘、視力較模糊、排尿困難……等現象。 3. 其他副作用[14]： 部份病患可能會有過敏，體重增加或月經延遲或停止……等現象。 1990 年代以後上巿者屬於非典型抗精神病劑(atypical antipsychotics)，它們與 典型抗精神病藥物最大的區別在於椎體外徑症候副作用族群較少，且除了可以控 制精神病症狀以外，對於精神分裂症患者常見之負性症狀及認知功能缺陷，可以依 據其不同的症狀分別給予不同的藥物，而且不會有成癮性，這些藥物皆不會使這個 疾病痊癒，但是能減輕症狀[15]。 無論是典型或非典型抗精神病藥物，在生物機制上會封鎖多巴胺通路，特別是 D2 受體[16]，這樣的機制作用，會產生一些負面影響。例如：錐體束外症狀的危險 性增加、催乳素升高[17]、體重增加[18, 19]、高血脂[19, 20]、胰島素的抗藥性[21, 22]。此外，服用非典型抗精神病藥物的病人，會增加產生不良的代謝症候群[10, 23] 以及第二型糖尿病的發生[24-26]。進一步研究指出，老年患者使用非典型抗精神病 藥物增加 1.6-1.7 倍的死亡風險，原因來自於心臟猝死和腦血管意外[27]。以下，根 據本研究所蒐集到抗精神分裂症藥物以及相關副作用整理資訊如下[7, 28]。 表 1 本研究調查之典型抗精神病藥物藥名與副作用 藥名 副作用 Chlorpromazin 噁心、頭暈、神經過敏、口乾、食慾不振 Clopenthixol 口乾、調節障礙、便秘、心動過速、姿勢性低血壓和眩暈 Clothiapine 血壓下降、心悸亢進、肝障礙、強度之肌僵硬、頻脈、發汗、 持續高熱、意識障礙、呼吸困難、 Flupentixol 錐體外徑症狀群、暈眩、失眠、不安、唾液增加、噁心、口乾、體 重增加、疲勞 Haloperidol 失眠、口乾、胃腸不適、便秘 Loxapine 體重減少或增加、視力模糊、口乾、頭暈、失眠 Pimozide 嗜睡、肢體麻木 Sulpiride 遲發性運動困難症 Thioridazine 頭昏眼花、疲倦、腹瀉、頭痛、口乾、食慾改變 Trifluoperazine 輕度躁動、失眠、頭痛、食慾不振

5 表 2 本研究調查之非典型抗精神病藥物藥名與副作用 藥名 副作用 Amisulpride 心跳變慢、低血壓、姿勢性低血壓 Aripiprazole 頭暈、嗜睡、頭痛、嘔吐 Clozapine 呼吸短促、肌肉僵硬、肢體麻木、癲癇發作、胸痛、噁心 Olanzapine 疼痛、發紅、腫脹注射部位、頭暈、嗜睡 Quetiapine 肚子痛、鼻塞、便秘、頭暈、體重增加 Risperidone 發燒、肌肉僵硬、煩躁、吞嚥困難、昏厥 Zotepine 嗜睡、無力倦怠感、失眠、口渴、便秘、暈眩 一般來講，抗精神病藥物的安全性極高，除了少數特異體質個案外，大多無重 大副作用產生。上述所列舉之主要副作用，通常對身體並不至於造成明顯傷害，只 要在劑量上加以適當調整，或針對其副作用給予適當的抗副作用藥物即可減輕或 消除。

1.3 慢性腎臟病定義與研究

根據國民健康局在民國 99 年發行的慢性腎臟病防治手冊，全台近 250 萬人 （占 11.9%）罹患慢性腎臟病，全台近 6.4%的人罹患第 3 至 5 期慢性腎臟病，但 只有不到 10%的人知道自己有腎臟病。而根據行政院衛生署所作的最新統計，在 民國 99 年，有 4,105 名國人死於腎炎、腎病症候群及腎病變，於該年度國人十大 死因中名列第十名。慢性腎臟病是一個漸進甚至永久喪失腎功能的惡化病症，依其 根據腎臟損害嚴重程度有五個階段，抑或是有些臨床診斷的標記，例如：持續性蛋 白尿、尿中的沉澱物異常、血液和尿液的化學異常…….等 [29]。慢性腎臟病的定 義為經診斷檢查，證實腎臟結構（病理組織學或影像學檢查）或腎臟功能（血液或 尿液檢查）有異常發現，或腎絲球過濾率（GFR）小於每分鐘 60 毫升（cc/min/1.73m2_） 超過 3 個月。 腎臟由於長期的發炎(感染、免疫複合體傷害)、炎症反應、慢性疾病，例如： 糖尿病、高血壓的影響，或因尿路阻塞遭受破壞，受損超過三個月，導致其結構或 功能產生永久性病變致無法恢復正常，稱為慢性腎臟病。大致可區分為五期。第一 期：腎絲球過濾率超過每分鐘 90 毫升但持續有蛋白尿的出現。第二期：腎絲球過 濾率每分鐘 60-89 毫升。第三期：腎絲球過濾率每分鐘 30-59 毫升。第四期：腎絲 球過濾率每分鐘 15-29 毫升。第五期：腎絲球過濾率小於每分鐘 15 毫升。腎臟功 能的惡化，除了會讓患者演變為尿毒症而需長期洗腎透析治療外，更極易發生心血 管疾病與造成死亡。

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慢性腎臟病的五個階段主要依病人之腎絲球過濾率值(GFR)來判斷，且必需綜 合考量年齡、性別及血清肌酸酐(Cr)。慢性腎臟病的五個階段如下表。

圖 3 慢性腎臟病的五個階段的定義

圖片來源：Andrew S. Levey 在 2002 年發表的 K/DOQI 中所繪製 [30]。 圖片說明：慢性腎臟病一到五個階段其 GFR 的濃度定義。 隨著醫療水準的進步，近年來各國透析病患人數逐年增加。末期腎臟病患者每 年龐大的透析醫療費用已成為財務上沉重的負擔，失去健康亦影響生活品質。慢性 腎臟病是目前台灣十大死因的第八位。台灣每年約有 6000 名病患需進行透析治療， 目前共計有四萬多名透析病患，其盛行率佔 0.15％，近十年間攀升三倍，在全世界 的排名上僅次於日本，位居第二位。在全民健保預算方面，健保每年花費大約 250 億新台幣在透析治療的部份，約佔健保總預算的 7.21%，為健保單一給付金額最高 的疾病。若再加上每年照顧透析病患之間接花費，則慢性腎臟病對於國家經濟更是 一大負擔。所以近幾十年來，預防慢性腎臟病以及找出慢性腎臟病潛在的危險因子 刻不容緩，各國多方面跨領域專家想找出預防慢性腎臟病的方法，降低國家經濟的 負擔。

7 圖 4 台灣 1990 年至 2008 年透析病患發勝率和盛行率 圖片來源：台灣腎臟醫學會所編制慢性腎臟病防治手冊。 圖片說明：台灣 1990 年至 2008 年透析病患發勝率和盛行率有逐年上升最後趨於 平緩的情況。 相關文獻指出，酒精的使用是慢性腎臟病的危險因子，並顯著增加腎臟的負擔 與病變[31-33]，而糖尿病[34-36]、高血壓[37-40]、高血脂[41-43]、心臟病[44-47]、 肥胖症[48-51]也與罹患慢性腎臟病息息相關，甚至已被認為是慢性腎臟病之共病， 而不當的生活方式、使用 NSAID 藥物[52]或其他藥物濫用[53, 54]、腎結石[55]、嚼 檳榔[56]……等，也都被相關文獻證實會增加罹患慢性腎臟病之風險。 民國 92 年台灣腎臟醫學會訂定當年為腎臟病防治年，成立腎臟病防治委員 會，主動建構腎臟疾病整體醫療照護及衛教體系。希望套用預防保健之觀念，加強 民眾對腎臟病之認知與察覺，一方面進行上游疾病管控，二方面加強腎臟科醫師對 現有腎臟病患之照護品質，並以病程為區分訂定具體目標。健保局於 2011 年即將 推出初期慢性腎臟病醫療給付改善方案，腎臟病的預防與治療已連結成一個完整 的體系。經過這十多年的努力，台灣慢性腎臟病的防治已有初步的成果，然而若以 降低台灣慢性腎臟疾病發生率為最終目標，仍需要跨領域轉家學者以及每個社會 上的一分子共同努力。

8 圖 5 台灣地區慢性腎臟疾病患者防治體系概念圖 圖片來源：台灣腎臟醫學會所編制慢性腎臟病防治手冊。 圖片說明：套用預防保健之觀念，加強民眾對腎臟病之認知與察覺，一方面進行 上游疾病管控，二方面加強腎臟科醫師對現有腎臟病患之照護品質，並以病程為 區分訂定具體目標。

1.4 研究背景與動機

精神分裂症是一種慢性且嚴重的精神疾病，需要住院且醫療費用和門診服務 利用率高，而我國大約有 0.3–1%的人口被診斷出患有精神分裂症[57, 58] ，精神分 裂症可能是由諸多的因素造成，目前醫學家們尚未清楚瞭解造成此疾病的原因。處 於現在科技進步的時代，龐大的壓力造成罹患精神疾病的病患日益增加，精神分裂 症也為近幾年來被廣泛討論的議題，而抗精神病藥物也成為最常被拿來治療精神 分裂症病患的方法，可是無論典型或非典型抗精神病藥物，都已有文獻顯示出其不 良的副作用，使得目前有研發更新的抗精神病藥物之可能與籌備。精神分裂症病患 服用藥物可能有依賴的心理，這樣長期服用藥物的結果是否有更高的風險罹患慢 性腎臟病，為本研究想探討的動機。另外，已有文獻發表，精神分裂症的病患其之 後有很高的機率罹患腦中風[59]、糖尿病[60]、心血管疾病[60-65]，甚至造成精神 分裂症孕婦有早產兒[66, 67]之現象。 台灣末期腎臟疾病的高發生率與高盛行率是政府與學界必須重視的問題，由 於慢性腎臟病非不但會增加病患心臟血管疾病死亡率，更會增加醫療支出與負擔， 因此目前已成為世界各國防治的重要疾病。過去衛生署對於高血壓、糖尿病、高血 脂等慢性疾病的防治皆投入相當的經費與心力，隨公共衛生醫療照護的發達與國

9 人平均壽命的延長，許多老年人與慢性病患，如：糖尿病、高血壓患者，在慢性病 的後期因腎臟功能持續惡化而至必須接受透析或移植治療。這種治療花費頗大，且 非一般無保險照護者所能負擔，但是台灣因有健保制度的支付，病患得以在沒有龐 大醫療費用的負擔下繼續以透析療法延續生命，這是近年來台灣透析病患洗腎持 續增加的主要原因。 不過，預防甚於治療，精神分裂症和慢性腎臟病皆為需要長期治療之慢性疾病， 精神分裂症病患和腎臟病的罹患比一般的族群有些相同的危險因子(risk factors)， 包含低教育程度和社經地位以及肥胖，也皆造成國家健保及醫療費用的負擔，精神 分裂症病患自理能力不佳，加上長期需要使用抗精神病藥物，可能有較高的機率罹 患慢性腎臟病，本研究希望可以找出精神分裂症與慢性腎臟病之關聯性，提供學者 或醫生參考並及早預防，降低健保負擔與社會成本。

1.5 研究目的

本研究是以國家衛生研究院所提供之台灣全民健康保險資料庫進行分析，並 依據國內外參考文獻中所提之相關研究，與流行病學統計分析方式，進而探討精神 分裂症罹患慢性腎臟病者人口學特質、共病症情況、典型與非典型抗精神病藥物分 析，希望能找出精神分裂症病患與之後罹患慢性腎臟病是否有關，以及其關聯性成 因，以下為本研究之研究目的： 1. 探討人口學特質對於精神分裂症有無罹患慢性腎臟病，是否具統計上的顯著 相關或差異。 2. 探討慢性腎臟病共病症對於精神分裂症病患有無罹患慢性腎臟病，是否具統 計上的顯著相關或差異。 3. 了解精神分裂症病患使用十種典型抗精神病藥物之情形與百分比。 4. 了解精神分裂症病患使用七種非典型抗精神病藥物之情形與百分比。 5. 探討精神分裂症病患有無罹患慢性腎臟病，是否與服用典型和非典型抗精神 病藥物有統計上顯著相關。

1.6 協助參與人員

本研究為跨領域的議題，其完成過程得幸有老師與同學協助幫忙。何信瑩老師 指導論文主要研究架構以及執行方式修改，黃慧玲老師指導論文思考鋪陳方向以 及編寫程式的概念，邱立平助理幫忙部分執行資料庫程式的維護和編碼。感謝何信 瑩與黃慧玲老師，幫忙學生尋找醫生提供臨床知識，感謝曾念生醫師與許永和醫師， 百忙中提供病理專業知識，因為有大家的協助，才能使本研究之想法與分析探討順 利完成。

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第二章 相關文獻探討整理

本研究為跨領域探討疾病因果關係，使用健保資料庫統計分析疾病關聯性，但 在進行本研究疾病因果關係之前，因先了解臨床醫學的先備知識，對於精神分裂症、 抗精神病藥物以及慢性腎臟病進行相關期刊論文的探討了解，所以以下分別根據 精神分裂症及其藥物與慢性腎臟病相關論文分別列出重點探討。

2.1 精神分裂症之文獻探討

在 2009 年使用健保資料庫發表的一篇文獻，Prevalence of diabetes in patients with schizophrenia in Taiwan: A population-based National Health Insurance study[68] 內文指出，精神分裂症病患比起一般的族群有較高的糖尿病罹患盛行率，且糖尿病 的盛行率在精神分裂症病患族群中約為 8.8%到 20.9% [69-73]。在診斷精神分裂症 後，其使用抗精神病藥物、生活習慣、運動頻率缺乏皆會影響罹患糖尿病的機率 [73]。對於使用精神分裂症藥物方面，已有相關研究證實某些抗精神病藥物種類和 糖尿病的罹患有關[74]。以全國人口為基礎的流行病學研究表示，不論新發生或舊 有的糖尿病案例，在台灣大於 30 歲的病患約有 10.3%的糖尿病盛行率，而南部區 域的住院的精神分裂症病患其糖尿病盛行率約為 9.8%，但與其它區域的人口糖尿 病盛行率並沒有統計上顯著差異[75]。精神分裂症病患和糖尿病的罹患比一般的族 群有些相同的危險因子，包含年紀較大的族群、精神病的家族史、低教育程度和社 經地位以及肥胖[76]。 有許多流行病學評估精神分裂症的方法，包括實地調查所有案件和案件註冊 研究，以評估治療的患病率和發病率[58, 77]，但目前台灣沒有全面的研究，了解 精神分裂症患者的糖尿病盛行率。雖然實地調查是最全面的流行病學研究方法，但 精神分裂症患病率較低，並且很難在社區找出每個案例。因此，此篇期刊使用保健 資料庫以及重大傷病紀錄檔，分析糖尿病的盛行率在精神分裂症的族群中與一般 族群中的差異。 在此篇文章發現，一年內的糖尿病盛行率在精神分裂症中為 7.90%，較一般的 人口 5.57%為高，此發現與西方文獻相符合，但是第一次被應用在台灣的健保資料 庫人口上做研究。在年紀方面，可以發現年紀較低的精神分裂症病患其得糖尿病的 比例顯著高於一般人口，此發現也與先前文獻相符合[75, 78]。而精神分裂症患者 有較高的糖尿病盛行率，可能與抗精神病藥物有相關[75]。在性別方面，女性若罹 患精神分裂症比一般人口其有較高的糖尿病盛行率，一項法國的研究指出，女性精 神分裂症病患是一般無病患者的兩倍勝算罹患糖尿病[79]。 總結此篇文獻，在精神分裂症病患中，糖尿病的盛行率偏高其原因可能有三項 重點，第一，不論是典型或非典型抗精神病藥物可能會阻礙葡萄糖代謝[80, 81]， 導致糖尿病的罹患。第二，因為服用抗精神病藥物而增加胃口導致體重上升，可能 也是造成糖尿病的原因[82-84]。第三，精神分裂症病患若有不健康的生活方式也較

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易產生糖尿病，例如:抽菸、喝酒、缺乏運動……等，將更有可能產生高血壓以及 增加死亡風險[85]。

在 2012 年所發表 The incidence and relative risk of stroke in patients with schizophrenia: A five-year follow-up study[59]內文指出，相較於一般的族群人口，精 神分裂症的病患有較高的比例罹患腦中風[86-88]。在過去的二十年間，非典型抗精 神病藥物的開發與使用，已被證實會造成人體代謝上的負擔，例如：體重的增加 [18]、增加高血脂的罹患[20]和胰島素的抗性[21]。此外，抗精神病藥物的服用，已 被發現會導致新陳代謝症候群[20]以及第二型糖尿病[24-26]。老年人若使用二代抗 精神病藥物，有 1.6-1.7 倍的風險死亡，主要原因是由於心臟猝死和腦血管意外[27]， Newman 和 Bland 發現精神分裂症有很高的比例會減少 20%的壽命[89]。經過長年 的臨床研究以及更多的文獻顯示，有研究學者發現精神分裂症的病患死亡率的差 距逐年增加[90]。許多研究顯示，有精神分裂症的病人並且有使用抗精神病藥物， 體重較易增加，糖耐量降低並增加得糖尿病的風險[91]，較易罹患中風[92]或過早 死亡[91]。Leys et al.發現腦中風和高血壓、糖尿病、高血脂有高相關性[93]，所以 列入腦中風共病症探討。 總結此篇文獻，精神分裂症和許多藥物與疾病有高相關性，近年來的文獻指出 精神分裂症病患較易罹患糖尿病、高血壓、高血脂和心臟病[94]，此篇文獻之結果 與先前研究相符合。而精神分裂症比研究設計之對照組較易罹患腦中風，也和國外 的研究一致[86-88]。至於精神分裂症病患服用抗精神疾病藥物之研究，則發現抗精 神病藥物會加佳胰島素抵抗的風險，血脂異常、高血壓和中風[21]。然而，在精神 分裂症的病患中，女性肥胖的比例高於男性[95]，年經女精神分裂症病患也有較高 的風險罹患腦中風。本研究結論認為精神分裂症病患較易罹患腦中風，且可能與抗 精神病藥物有關，抗精神病藥物已有國外學者發現其副作用，這些副作用可能導致 冠狀動脈心臟病、腦中風、肥胖症等共病[92]。

Diabetes, cardiovascular disease, and health care use in people with and without schizophrenia[60]內文指出，罹患精神分裂症病患比沒有罹患精神分裂症的人，有 較高的勝算罹患心血管疾病(勝算比 1.11，95%信賴區間(0.71-1.73))、糖尿病(勝算 比 2.40，95%信賴區間(1.40-4.12))，但是經過調整人口地域、教育程度、有無酒精 使用等相關干擾因子後，有無精神分裂症病患之後罹患心血管疾病或糖尿病，無統 計上顯著關係。這篇文獻是來自於加拿大的醫院資料，並加入實際電訪獲得資訊， 其較為可惜是在文末明顯指出僅提供統計數據結果分析，並無深入探討其因果關 係與疾病關聯性。

Maternal schizophrenia and pregnancy outcome: does the use of antipsychotics make a difference[66]內文指出，有精神分裂症孕婦，若服用典型抗精神病藥物比沒 服用任何抗精神病藥物的孕婦，有較高的勝算產下早產兒。而此篇文獻顯示，服用 非典型藥物似乎不會對精神分裂症孕婦的生產結果造成顯著影響，但是，沒有精神 分裂症的孕婦比罹患精神分裂症的孕婦(沒服用任何抗精神病藥物)，其胎兒較不會 有低體重早產兒以及胎兒小於妊娠年齡(Small for gestational age)的情形發生。

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2.2 精神分裂症與慢性腎臟病共病之文獻探討

根據所查詢眾多文獻，分別探討精神分裂症、抗精神病藥物以及之後慢性腎臟 病共病症之關係。 精神分裂症病患因自我照護能力不佳、不良的生活型態、長期服用抗精神病藥 物……等眾多因素，導致其之後罹患糖尿病，在此列出最近十篇相關期刊發表，大 部分是利用國內外病患就醫資料庫統計數據分析，其中有一篇研究則是發現與 TCF7L2 Gene 有關。 表 3 精神分裂症之後罹患併發症糖尿病文獻整理 編號 年分 資料來源 分析方式 其他貢獻 Reference 1 2013 governmental primary healthcare psychiatric centers 統計 迴歸分析 與代謝不良 有關 [96] 2 2012 Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness 統計 迴歸分析 與生活型態 有關 [97] 3 2012 Hebrew University Medical Center 實驗、統計 分析 與 TCF7L2 Gene 有關 [98]

4 2012 Medical and pharmacy claims data 統計 迴歸分析 與抗精神病藥 物有關 [99] 5 2011 University Hospital Birmingham 統計分析 之後可能會導 致 Anaemia、 COPD 其他共 病症 [100] 6 2011 Department of Psychiatry, Hokkaido University Hospital 統計分析 與非典型抗精 神病藥物有關 [101]

7 2011 National Health Research Institute in Taiwan

統計分析 與抗精神病藥

物有關

[102]

8 2011 National Health Research Institute in Taiwan 統計 迴歸分析 女性、高血 壓、高血脂也 會增加罹患糖 尿病風險 [103] 9 2011 Schizophrenia Center From India 統計 迴歸分析 與肥胖、代謝 症候群有關 [104] 10 2010 Administrative data 統計 迴歸分析 與高血糖有關 [105]

13 精神分裂症病患因自我照護能力不佳、不良的生活型態、長期服用抗精神病藥 物……等眾多因素，導致其之後罹患高血壓，在此列出最近十篇相關期刊發表，大 部分是利用國內外病患就醫資料庫統計數據分析，已有兩篇文獻明確指出和 Olanzapine、Risperidone、Haloperidol、Clozapine 藥物有關，而有一篇則是利用精 神分裂症腦部影像的異常來分析與高血壓之關係。 表 4 精神分裂症之後罹患併發症高血壓文獻整理 編 號 年分 資料來源 分析方式 其他貢獻 Reference 1 2011 腦部影像 Fractional anisotropy、 統計分析 精神分裂症其 BMI ≥ 25 與罹患 高血壓顯著無關 [106] 2 2011 Central Institute of Psychiatry From India

統計分析 與 Olanzapine、 Risperidone、 Haloperidol 藥物 有關 [107] 3 2011 Health Survey 統計分析 與心血管疾病有 關 [108] 4 2011 Databases of Taiwan National Health Insurance 統計迴歸 分析 與抗精神病藥物 有關 [102] 5 2010 Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness study 統計分析 與心血管危險因 子有關 [109] 6 2010 National Institute of Mental Health and

Neurosciences 統計分析 與抗精神病藥物 有關 [110] 7 2007 National Psychosis Registry 統計分析 與抗精神病藥物 有關 [111] 8 2006 Danish Psychiatric Central Research Register 統計分析 與心血管共病症 有關 [112] 9 2006 Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness 統計分析 與血脂異常症狀 有關 [113] 10 2001 Iowa Medicaid program 統計分析 與 Clozapine 藥 物有關 [114]

14 精神分裂症病患因自我照護能力不佳、不良的生活型態、長期服用抗精神病藥 物……等眾多因素，導致其之後罹患高血脂，因找出的文獻不多，在此列出最近四 篇相關期刊發表，大部分是利用國內外病患就醫資料庫統計數據分析，已有文獻明 確指出和抗精神病 Clozapine 藥物有關。 表 5 精神分裂症之後罹患併發症高血脂文獻整理 編號 年分 資料來源 分析方式 其他貢獻 Reference 1 2012 Databases of Taiwan National Health Insurance 統計迴歸 分析 與非典型抗精神 病藥物有關 [115] 2 2012 health maintenance organization 統計迴歸 分析 與非典型抗精神 病藥物有關 [116] 3 2011 Databases of Taiwan National Health Insurance 統計迴歸 分析 與抗精神病藥物 有關 [102] 4 2001 Iowa Medicaid program 統計分析 與 Clozapine 藥物 有關 [114] 精神分裂症病患因自我照護能力不佳、不良的生活型態、長期服用抗精神病藥 物……等眾多因素，導致其之後罹患心臟病，在此列出最近十篇相關期刊發表，大 部分是利用病人心臟的跳動頻率其變異分析，也有文獻明確指出和抗精神病 Clozapine 藥物有關。 表 6 精神分裂症之後罹患併發症心臟病文獻整理 編 號 年分 資料來源 分析方式 其他貢獻 Reference 1 2013 Clinical Antipsychotic Trials in Intervention Effectiveness 統計迴歸分析 與非典型抗精神病 藥物有關 [117] 2 2013 Department of Psychiatry and Psychotherapy deceleration capacity of heart rate、統 計分析 與抗精神病藥物有 關 [118] 3 2013 Department of Psychiatry in Korea heart rate variability、 統計分析 與 Clozapine 藥物 有關 [119]

15 4 2011 Keimyung University Dongsan Medical Center heart rate variability、 統計分析 與代謝不良、代謝 症候群相關 [120] 5 2011 Psychiatry Department 統計分析 與生活習慣、抗精 神病藥物相關 [121] 6 2011 Ethics Committee of the University Hospital Jena In Germany heart rate variability、 統計分析 與 skin conductance levels(皮膚電流反 應)有關 [122] 7 2011 local Ethical Committee heart rate variability、 統計分析 與 autonomic dysfunction (自主神經異常) 有關 [123] 8 2011 Danish Civil Registration System 統計分析 與生活方式、抽菸 有關 [124] 9 2010 Department of Psychiatry heart rate variability、 統計分析 與 Autonomic nervous system dysfunction、 reduced heart rate

variability 有關 [125] 10 2009 Political Science and Institute of Psychiatry 統計分析 與 Aripirazole 有關 [126] 精神分裂症病患因自我照護能力不佳、不良的生活型態、長期服用抗精神病藥 物……等眾多因素，導致其之後併發代謝症候群，因慢性腎臟病也屬於代謝症候群 之一，在此列出最近十篇相關期刊發表，大部分是利用國內外病患就醫資料庫統計 數據分析，已有文獻明確指出和抗精神病 Clozapine 藥物有關，也無發現精神分裂 症與慢性腎臟病相關之研究。

16 表 7 精神分裂症之後罹患併發代謝症候群文獻整理 編 號 年分 資料來源 分析方式 其他貢獻 Reference 1 2013 Institute of Mental Health In Singapore 統計分析 與血壓、腰 圍、BMI 有關 [127] 2 2013 University Psychiatric Center Campus Kortenberg 臨床試驗、 統計分析 與 CNR1 Gene 有關 [128] 3 2013 Department of Psychiatry In Japan 臨床試驗、 統計分析 與生活型態有 關 [129] 4 2013 Department of Psychiatry In UK 臨床試驗、 統計分析 與心血管疾病 有關 [130] 5 2013 Institute of Clinical Psychophamacology 統計迴歸分 析 與 Clozapine 藥物有關 [131] 6 2012 psychiatry clinic of a Postgraduate Institute of

Medical Education and Research, Chandigarh, multi-specialty tertiary-care hospital in North

India 統計迴歸分 析 與高血糖、 BMI 值、女性 有關 [132]

7 2012 four psychiatric primary healthcare centers in Northern Palestine 統計迴歸分 析 與生活型態、 高血糖有關 [133] 8 2012 Dongguk University Ilsan Hospital 統計迴歸分 析 與非典型藥物 有關 [134]

9 2012 four mental institutions (Hospital Bahagia Ulu

Kinta, Perak……) 統計迴歸分 析 抗精神病藥物 會導致心血管 疾病 [135] 10 2012 Manhattan Psychiatric Center, Wards Island

統計迴歸分 析

與高密度脂蛋 白有關

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2.3 慢性腎臟病之危險因子文獻探討

慢性腎臟病不易發覺也不會有明顯的症狀，大部分病人未被診斷，常常發現時 腎臟已經嚴重受損需要洗腎，因此了解危害腎功能的危險因子是非常重要的，現今 也有許多單位機構在宣導，希望國人能自我檢查外，利用網站、文宣等方式，增加 國人對於腎臟及相關疾病之常識。台灣腎臟醫學會於「腎利人生」的網站公佈了易 罹患腎臟病的六大高危險群如下： 1. 糖尿病患者：血糖過高會造成血管病變，也會影響腎臟的血流量，進而影響腎 功能。 2. 65 歲以上老年人：因身體器官較易退化，需格外注意。 3. 高血壓患者：血壓過高會影響腎臟排泄廢物及平衡水分的功能。 4. 有家族腎臟病史者：家族中若有人患腎臟病，則得到腎臟病的機會較高。 5. 痛風患者：血液的尿酸濃度過高時，尿酸會沉聚在腎組織，影響腎功能。 6. 藥物濫用者：長期濫用止痛消炎的藥物，或是標示不清的草藥或偏方，都會影 響腎臟的功能。 慢性腎臟病是全世界醫療界共同的負擔，近二十年來，所發表過慢性腎臟病相 關多達三千多篇文獻，有大部分是在研究慢性腎臟病的危險因子與生物機制通路， 希望達到預防甚於治療的理念。在本研究中，以表格整理列出以發表論文之慢性腎 臟病危險因子。 表 8 慢性腎臟病危險因子相關文獻整理 年份 論文標題 危險因子

2012 Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional

survey.[137] 肥胖、糖尿病、高血壓、蛋白尿、年 齡、男性、學歷、教育程度、有無吸 煙、B 型肝炎感染、飲酒、使用腎毒 性藥物、尿酸、甘油三酯、低密度脂 蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、 肌酸酐 2011 The effects of lowering LDL

cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic

kidney disease.[138] 糖尿病、男性、年齡、血壓、收縮 壓、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固 醇、高密度脂蛋白膽固醇、三酸甘油 脂、腎功能狀態、血液透析、血液透 析、腹膜透析 2010 Glomerular filtration rate,

proteinuria, and the incidence and consequences of acute kidney

injury: a cohort study.[139]

年齡、婦女、原住民、社會經濟地 位、收入低、癌症、腦血管病、充血 性心臟衰竭、慢性阻塞性肺病、老年 癡呆症、糖尿病、高血壓、癌症轉

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移、輕度肝臟疾病、中度或嚴重的肝 臟疾病、心肌梗塞、消化性潰瘍、風

濕性 2010 Association of estimated

glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative

meta-analysis.[140]

地區、平均年齡、男性、黑人比例、 吸煙者、心血管疾病、高膽固醇血

症、高血壓、糖尿病

2005 Chronic kidney disease: the global challenge.[141]

高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖、吸 煙、腎功能、心血管疾病、老年人、

男性、非洲裔、蛋白尿 2007 Mortality and target haemoglobin

concentrations in anaemic patients with chronic kidney disease treated

with erythropoietin: a meta-analysis.[142]

性別、糖尿病、腎臟病、腎功能、血 液透析、心臟病

2008 All-cause mortality attributable to chronic kidney disease: a prospective cohort study based on

462 293 adults in Taiwan. [143] 年齡、腎小球濾過率、尿蛋白、吸 煙、糖尿病、血糖、收縮壓、高血 壓、血紅蛋白、貧血、血清總膽固 醇、甘油三酯、體重指數、肥胖、中 草藥 2010 Early recognition and prevention of

chronic kidney disease.[144]

吸煙、飲食、體重、表皮生長因子受 體

2011 Diagnosis And Prevention Of Chronic Kidney Allograft

Loss.[145]

蛋白尿

2012 Chronic Kidney Disease.[146] 高血壓、糖尿病、肥胖、血壓、血清

濃度、膽固醇、身體質量指數、貧 血、血脂異常

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第三章 研究設計與分析方法

本研究欲了解 2003-2007 年初次診斷精神分裂症追蹤三年間之慢性腎臟病罹 患情形，並探討不同性別、年齡族群、都市化程度、居住地域、所得收入、慢性腎 臟病共病症(糖尿病、高血壓、高血脂、肥胖症、心臟病)……等干擾因子(confounding factors)對於兩疾病關聯的影響。利用全民健保門診承保抽樣歸人檔資料庫為研究 資料樣本來源，其包含 2000-2010 年完整的就醫資料，作為本研究追蹤分析的樣本。 本章共分四節描述研究設計與分析方法，第一節介紹本研究資料來源，第二節說明 研究設計流程與研究樣本，第三節說明測量變數說明，包含疾病國際疾病分類第九 版(ICD-9)病碼)、藥物健保代碼，第四節說明統計方式與分析工具。

3.1 資料來源介紹

我國目前全民健保納保率達到 99%以上，使得健保資料成為醫藥衛生相關領 域研究中具有代表性的實證資料，其研究成果可作為醫藥衛生政策的參考，為生醫 領域重要的研究資源。自民國 87 年起，中央健康保險局即委託國衛院推動「全民 健康保險研究資料庫」之建置，經過兩年籌備，自民國 89 年起提供學界健保資料 庫加值服務，以利相關研究(http://nhird.nhri.org.tw/brief_01.htm)。在保障民眾隱私 及資料安全之前提下，由衛生署(含健保局)、國衛院提供「全民健康保險學術研究 資料庫」給予學術單位及非營利機構之學者專家進行醫藥衛生相關之學術研究。中 央健保局從 2000 年開始，委託國家衛生研究院發行全民健保資料庫，希望透過此 發行，累積實證基礎使其成為醫療團隊及學術性研究團隊中具代表性的研究資料， 並帶動各相關研究機構對此資料庫進行相關究。此資料庫累積了台灣兩千三百萬 人口，自健保局開辦以來所有健保就醫資料，並允許研究者連結就醫病患及醫療院 所基本特性增加其深度及廣度的探索。 台灣健保局資料庫架構將分為三個子資料庫，分別為費用檔、醫令檔以及基本 資料檔。費用檔紀錄就診病患、醫師、疾病、時間、院所及費用的相關資訊，依照 國衛院的檔案分類，費用檔包括了門診處方及治療明細檔（CD）和住院醫療費用 清單明細檔（DD）；醫令檔包括了門診處方醫令明細檔（OO）與住院醫療費用醫 令清單明細檔（DO）；基本資料檔包括和醫事人力相關的醫事人員基本資料檔（PER） 與專科醫師證書主檔（DOC），和醫院相關的醫事機構基本資料檔（HOSB），醫事 機構副檔資料檔（HOSX），醫事機構診療科別明細檔（DETA），醫事機構病床主 檔（BED），門診費用申請總表主檔（CT），與住院費用申請總表主檔（DT），還有 和病人相關的承保資料檔（ID）和重大傷病證明明細檔（HV）。由於收費給付為中 央健保局創辦資料庫的目的，故其資料有相當高的準確性，用以提供醫療學術研究 方面增加其利用加值。 費用檔記錄了病患就診原因，亦即疾病分類。研究者可透過病患疾病分類的幫

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助，選擇適當的研究樣本。歷年健保資料使用兩套疾病分類標準：在疾病代碼方面 使 用 國 際 疾 病 分 類 第 九 版 的 診 斷 代 碼 [147](Diagnostic Codes of International Classification of Diseases Ninth Revision (ICD-9 Diagnostic Codes) ) 和簡易疾病診斷

碼（A-Code）。ICD-9 診斷代碼為國際通用疾病診斷碼，分類較嚴謹；A-Code 為勞

保時所使用疾病診斷碼，分類較寬鬆。除早期門診費用紀錄仍沿用勞保 A-Code 標 準外，2000 年起的門診費用檔以及所有住院費用檔均採 ICD-9 診斷代碼，所以本 研究使用 ICD-9 診斷代碼和 A-Code 來分類疾病。 本研究使用國家衛生研究院所提供之 2005 年健保資料庫，承保抽樣歸人檔進 行資料分析，從 2007 年開放登記加密轉碼資料檔，其包括醫療機構代號、特約類 別、縣市區碼、診斷代碼、出生日期、性別、醫事機構代號、診斷病名、案件分類、 就醫科別、就醫日期、國際疾病分類號……等資料內容。本研究主要串聯健保資料 庫主要檔案取得加密病人就醫的情形次數進行分析，包含門診處方及治療明細檔 (CD)、門診處方醫令明細檔(OO)、住院醫療費用清單明細檔(DD)、住院醫療費用 醫令明細檔(DO)、特約藥局處方及調劑明細檔(GD)、特約藥局處方調劑醫令明細 檔(GO)…….等。 圖 6 健保資料庫加密檔串檔變項說明 圖片來源：國民健康保險資料庫http://nhird.nhri.org.tw/file_date/connect2.gif 圖片說明：全民健保資料的三大子資料庫：費用檔、醫令檔、以及基本資料檔。

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3.2 研究設計流程與研究樣本

根據已發表之期刊文獻了解以及查證醫學統計相關書籍，構成本研究實驗設 計。在此想研究精神分裂症是否會增加罹患慢性腎臟病的風險，根據 2003-2007 年 患有精神分裂症的病患，定義為實驗組(n=2338)，以實驗組人數等比例三倍抽取符 合相同性別、年齡族群 (實驗組:對照組=1:3)，並在期間不能有精神分裂症診斷， 定義為對照組 (n=7014)。其中，為了使本研究之精神分裂症與慢性腎臟病病患是 新定義的族群，避免產生慢性腎臟病的診斷在精神分裂症之前，在 2000-2002 年必 須濾除曾經有出現罹患精神分裂症或慢性腎臟病的病人，皆不納入本研究所調查 之人口。在研究樣本族群中，若有健保資料庫性別、年紀不詳，或是年紀小於十八 歲，也一併濾除資料，不再本研究的討論範圍內。 圖 7 本研究設計資料來源取得概念圖 在此研究中，從台灣健保資料庫共蒐集了 9352 人的資料進行分析，實驗組從 診斷精神分裂症的那一天起，稱為診斷起始日(index date)，統計自起始日個別追蹤 三年期間內是否罹患慢性腎臟病共病(糖尿病、高血壓、高血脂、肥胖症、心臟病)、 以及是否服用十種典型和七種非典型藥物，並紀錄是否罹患慢性腎臟病及其慢性 腎臟病診斷日期(圖)；而對照組則以實驗組的診斷起始日當月月中 15 號[148]，作 為對照組觀察起始日，每個對照組觀察起始日從往後追蹤三年，統計三年期間是否 罹患共病(糖尿病、高血壓、高血脂、肥胖症、心臟病)、是否服用十種典型和七種

22 非典型藥物，並紀錄是否罹患慢性腎臟病及其慢性腎臟病診斷日期。 圖 8 本研究設計之實驗組時間軸示意圖 在本研究中 2003-2007 年共 2338 位精神分裂症病患，以實驗組人數三倍抽取 符合相同性別、年齡族群共 7014 位沒有罹患精神分裂症病患，當作對照組。比較 有無罹患精神分裂症病患，其人口學特質、慢性腎臟病共病、抗精神病藥物的服用， 是否影響三年內慢性腎臟病的罹患。另外，統計了 2338 位精神分裂症其使用典型 或非典型抗精神病藥物的情形，以及有無服用抗精神病藥物是否增加罹患慢性腎 臟病以及三高(糖尿病、高血壓、高血脂)的可能。 圖 9 本研究之研究分析概念圖

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3.3 測量變數說明

本研究探討精神分裂症與慢性腎臟病之關聯性，在使用統計方式分析之前，必 須了解且定義所要研究之各項變數的性質才能做出正確的分析方式與結果。本研 究依變項為是否罹患慢性腎臟病，定義 1 為罹患慢性腎臟病，0 為無罹患慢性腎臟 病，該依變項為有無罹患慢性腎臟病，屬於類別變數。自變項包括有無罹患精神分 裂症有無、性別、年齡族群、都市化程度、居住地域、所得收入、共病症(糖尿病、 高血壓、高血脂、肥胖症、心臟病) 、以及有無服用十種典型抗精神病藥物、有無 服用七種非典型抗精神病藥物等類別變數。 表 9 本研究之各項測量變數說明 變數名稱 變數編碼 變數解釋 變數類型 依變項 慢性腎臟病 0(參考組) 未罹患慢性腎臟病 類別變數 1 罹患慢性腎臟病 自變項 性別 0(參考組) 男 類別變數 1 女 年紀族群 0(參考組) 18-29 歲 類別變數 1 30-39 歲 2 40-49 歲 3 50-59 歲 4 60-69 歲 都市化程度 1(參考組) 都市化程度最高 類別變數 2 都市化程度次高 3 都市化程度次低 4 都市化程度最低 居住區域 1(參考組) 北部 類別變數 2 中部 3 南部 4 東部 所得收入(單位:月) 1(參考組) 0-17999 新台幣 類別變數 2 18000-34999 新台幣

24 3 ≥35000 新台幣 精神分裂症 0(參考組) 未罹患精神分裂症 類別變數 1 罹患精神分裂症 慢性腎臟病共病症 糖尿病 0(參考組) 未罹患糖尿病 類別變數 1 罹患糖尿病 高血壓 0(參考組) 未罹患高血壓 類別變數 1 罹患高血壓 高血脂 0(參考組) 未罹患高血脂 類別變數 1 罹患高血脂 肥胖症 0(參考組) 未罹患肥胖症 類別變數 1 罹患肥胖症 心臟病 0(參考組) 未罹患心臟病 類別變數 1 罹患心臟病 抗精神病藥物 0(參考組) 未服用抗精神病藥物 類別變數 1 有服用抗精神病藥物

3.3.1 疾病 ICD-9 碼

本 研 究 疾 病 定 義 使 用 國 際 疾 病 分 類 臨 床 修 訂 第 九 版 (International Classification of Disease , Ninth Revision , Clinical Modification , ICD-9-CM)，是美國 為了使用在收集有關於疾病和損傷資訊而發展的醫學分類。而在健保門診中，醫生 也是依該疾病的 ICD-9 碼紀錄病人的門診資料，所以本研究從健保資料庫取得資 料分析，也是依照病患之 ICD-9 碼取得樣本，由於本身沒有醫生了解病碼的專業， 所以本研究之疾病 ICD-9 碼皆由已發表過的 paper 取得病碼，因此具有可信度與專 業度。 表 10 本研究之疾病 ICD-9 碼與病碼參考來源 中文疾病名稱 英文疾病名稱 ICD-9 碼 參考文獻 糖尿病 Diabetes 250.xx, 357.2, 362.0x, 366.41 Epidemiological Features of CKD in Taiwan.[149] 高血壓 Hypertension 362.11, 401.x-405.x, 437.2 Epidemiological Features of CKD in Taiwan.[149] 高血脂 Hyperlipidemia 272. x Epidemiological Features of

CKD in Taiwan.[149]

心臟病 Heart disease 410–429 , A

code A270,

Retinitis Pigmentosa Reduces the Risk of Proliferative

25 A279–A281 , A289 Diabetic Retinopathy: A Nationwide Population-Based Cohort Study.[150] 肥胖症 Obesity 278.00, 278.01, 278.02, Obesity Identified by Discharge ICD-9 Codes Underestimates the True Prevalence of Obesity in Hospitalized Children.[151] 精神分裂症 Schizophrenia 295.XX Effectiveness of Sulpiride in

Adult Patients With Schizophrenia.[152] 慢性腎臟病 Chronic kidney disease 580,581,582,583 ,584,585,586,58 7,588,589,753,4 03,404,2504,274 1,4401,4421,447 3,5724,6421,646 2 由腎臟科專業醫生許永和醫 師提供

3.3.2 抗精神病藥物種類

在健保資料庫中有藥品主檔，包含藥物代碼、藥物名稱、主成分、劑型、規格、 規格單位、含量、含量單位……等資料，本研究須串連檔案將藥物代碼、門診處方 及治療明細檔(CD)及住院資療費用清單明細檔(DD)，可得知病患的服用藥物情形 及醫療費用。本研究中欲了解精神分裂症與之後罹患慢性腎臟病，是否與服用抗精 神病藥物有關，在精神科專業醫生以及作者參考相關資料文獻資料，整理出本研究 所分析十種典型抗精神病藥物 Chlorpromazin、Clopenthixol、Clothiapine、Flupentixol、 Haloperidol、Loxapine、Pimozide、Sulpiride、Thioridazine、Trifluoperazine，以及七 種非典型抗精神病藥物 Amisulpride、Aripiprazole、Clozapine、Olanzapine、Quetiapine、 Risperidone、Zotepine。

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3.4 統計分析方法與工具

本研究中使用 IBM SPSS Statistics 19 版進行大型資料統計分析，並在本節介 紹所使用之生物統計分析方法，在此進行資料處理與統計分析時，其 p-value 若小 於 0.05 則判定有統計上顯著差異。 1. 卡方檢定(chi-square test) 由 K. Pearson 於 1901 年提出。利用卡方分布可用來做三種檢定：適合度檢定， 獨立性檢定及同質性檢定。這三種檢定如前所述，基本上都是檢定資料的次數分布 或比例分布是否合乎某一特性。適合度檢定是檢定母體是否為某一特定分布的檢 定方法。同質性檢定是檢定二個母體分布是否相同。獨立性檢定是檢定二個屬性間 有無關係，獨立性檢定通常是將資料列示為列聯表或稱為交叉表(cross table)的形 式，因此有人稱它為列聯表檢定。列聯表的形式通常是將一個屬性排成橫列，另一 個屬性排成縱行。。 本研究使用卡方分布中的獨立性檢定，用以檢定兩個類別變數的相關性，判定 兩個變數之間是否獨立。虛無假設 H0為兩變數間獨立，而對立假設 H1為兩變數間 有關。在本研究中，若 p-value 小於 0.05 時則表示拒絕 H0，判定兩類別變數具有 統計上顯著相關，若 p-value 大於等於 0.05 時表示接受 H0，則說明兩類別變數無 統計上顯著相關。本研究使用卡方檢定來檢測精神分裂症與其之後罹患慢性腎臟 病、性別、年齡、都市化程度、居住地域、所得收入、慢性腎臟病共病症糖尿病、 高血壓、高血脂、肥胖症、心臟病是否在人數分布有統計上顯著相關。 2. 羅吉斯迴歸(logistic regression) 迴歸分析是描述一個應變數與一個或多個預測變數之間的關係式，它是資料 分析最重要的工具。1938 年，統計學家 Ronald Fisher 和 Frank Yates 發明羅吉斯迴 歸。當我們探討結果的依變項是離散型、二元的資料型態，適合使用羅吉斯迴歸作 分析。在流行病學的研究中，經常使用羅吉斯迴歸分析，以確認危險因子與疾病的 關係，危險因子(自變項)的資料型態可以是連續型或類別型。 當找出兩變數的相關性後，必須有數值量化相關性的高低與信賴區間，所以使 用羅吉斯迴歸來得知相關性的大小。迴歸模型中，當自變項其 p-value 小於 0.05 時， 代表自變數和依變數顯著相關，因為本研究皆為類別變數，所以自變數皆會有一個 參考組，其與參考組的勝算比，代表該變數與各組參考組相比之罹患慢性腎臟病的 勝算比。調整勝算比，表示當控制其他變項時，該自變項有幾倍的勝算影響依變項， 例如：當某一自變項之勝算比為 1 時，表示控制其他變項時，自變項不影響發生依 變項之勝算。本研究之依變數為是否罹患慢性腎臟病，自變項為是否使用抗精神病

27 藥物。若是自變數只有精神分裂症，為單變量羅吉斯迴歸，稱為粗勝算比(crude odds ratio)，若是有兩個以上的自變數，為多變量羅吉斯迴歸，稱為調整勝算比(adjuted odds ratio)。想利用羅吉斯迴歸探討精神分裂症病患使用抗精神病藥物與慢性腎臟 病之關聯性，分析 2338 位精神分裂症病患服用十種典型抗精神病藥物，和七種非 典型抗精神病藥物是否會增加之後罹患慢性腎臟病之勝算。

3. 存活曲線(Kaplan-Meier curve)與對數等級檢定(Log-Rank test)

本研究有無罹患精神分裂症，以 Kaplan-Meier method 繪製存活曲線，並以對數 等級檢定(Log-Rank test)檢定有無精神分裂症其後罹患慢性腎臟病之存活曲線是否 相同。若對數等級檢定其 p-value 小於 0.05 時則表示兩存活曲線分布具有統計上顯 著相關，若 p-value 大於等於 0.05 時，表示兩存活曲線分布不具有統計上顯著相 關。

4. Cox 比例風險模型(Cox proportional hazards model)

在存活分析的應用上，探討變數與存活時間之關係 , 最常使用的是 Cox 於 1972 年提出比例風險模型 (proportional hazards model) 或被稱為 Cox 迴歸模型 (Cox regression model)，這個模型在統計推論上使用部分概似函數(partial likelihood function) 使得參數的估計計算。Cox proportional hazards model 是最常見的一種存 活分析模式，公式如下： 由上列的公式可以知道 h0(t)代表在某個時間點下，所有解釋變數皆為 0 時， 即 x1 = x2 = … = xk = 0 時，做為模式建構的基準，而 h(t)則代表在某個時間點下， 給定解釋變數的事件風險比(hazards ratio)。 本研究之依變數為是否罹患慢性腎臟病，自變項為性別、年齡族群、都市化程 度、居住地域、所得收入、慢性腎臟病共病症糖尿病、高血壓、高血脂、肥胖症、 心臟病。若是自變數只有精神分裂症，為單變量 cox 迴歸，稱為粗風險比(crude hazard ratio)，若是有兩個以上的自變數，為多變量 cox 迴歸，稱為調整風險比 (adjuted hazard ratio)。本研究使用 cox 迴歸模型探討精神分裂症與慢性腎臟病之關 聯性，分析 9352 位本研究之樣本，精神分裂症病患比照沒有精神分裂症病患，與 其之後罹患慢性腎臟病之粗風險比與調整風險比。

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第四章 結果分析與討論

本研究欲了解精神分裂症是否為慢性腎臟病的危險因子，根據 2003-2007 年新 診斷患有精神分裂症的病患，定義為實驗組(n=2338)，以等比例抽取符合相同性別、 年齡族群實驗組三倍人數(實驗組:對照組=1:3)，在期間不能有精神分裂症診斷，定 義為對照組(n=7014)，無論實驗組和對照組其 2000-2002 年有精神分裂症與慢性腎 臟病皆已濾除。在此研究中，從健保資料庫共蒐集了 9352 人的資料進行分析，實 驗組從診斷精神分裂症的那一天起，而對照組依其實驗組就診日期其當月月中 15 號當作其起始日期，往後觀察三年期間共病罹患情形以及紀錄是否罹患慢性腎臟 病，並記錄慢性腎臟病診斷日期。

4.1 精神分裂症罹患慢性腎臟病之人口學特質

在這 2003-2007 五年間，精神分裂症的病患中，男性病患有 1218 人(52%)，女 性病患有 1120 人(47.9%)，男性罹患的比例略高於女性。而精神分裂症的病患平均 歲數為 39.96(SD=15.5)，本研究將年齡分為 18-29 歲，30-39 歲，40-49 歲，50-59 歲，60-69 歲，≥70 歲六個族群，年紀 18-29 歲此族群有 739 位(31.61%)為最多罹患 者，次之為 30-39 歲有 576 位病患(24.64%)，40-49 歲有 502 位病患(21.47%)，50-59 歲有 255 位病患(10.91%)，60-69 歲有 128 位病患(5.47%)，≥70 歲有 138 位病患 (5.90%)，在本研究中可發現，隨著年齡族群越高，精神分裂症罹患人數有下降的 趨勢(圖一)，並得知在 2003-2007 期間五年，精神分裂症的好發年齡族群在 18-29 歲青壯年族群。因當初研究設計，將符合實驗組性別和年齡族群的人數其三被定義 為對照組，所以表中卡方檢定其 p-value 為 1，代表本研究中，實驗組和對照組其 在性別與年齡族群分布相同。

29 圖 10 2003-2007 年 2338 位罹患精神分裂症病患依年紀分群之人數長條圖 以都市化程度探討，居住在直轄市的精神分裂症病患有 526 人(22.50%)，省轄 市病患有 169 人(7.23%)，縣轄市病患有 583 人(24.94%)，鄉鎮的病患有 1060 人 (45.34%)，可以從數據中發現精神分裂症病患居住在鄉鎮的人口較多，而符合實驗 組性別、年齡族群人數的三倍之對照組，其都市化程度的人數分布與實驗組在卡方 檢定上有顯著差異(P<0.001) ，推論都市化程度與罹患精神分裂症有統計上顯著相 關。 以居住地域探討，居住在台灣北部的精神分裂症病患有 1067 人(45.64%)，居 住在中部的病患有 461 人(19.72%)，居住在南部的病患有 734 人(31.39%)，居住在 東部的有 76 人(3.25%)，可發現北部和南部的精神分裂症病患占了大部分的人數 (77.03%)，而以符合實驗組性別、年齡族群人數的三倍對照組，其居住地域的人數 分布與實驗組在卡方檢定上有顯著差異(P<0.001) ，代表居住地域與精神分裂症有 統計上顯著相關，而居住在北部的精神分裂症病患最多。 739 576 502 255 128 138 0 100 200 300 400 500 600 700 800 18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥70

精神分裂症病患年紀人數長條圖分布