台中榮總藥訊
VGHTC Drug Bulletin
發行人：李三剛 總編輯：劉文雄 (04)23592525
編 輯：湯念湖、劉媖媚、林宜蓁、林錦美、董思妘 地 址：台中市西屯區臺灣大道四段1650 號 藥劑部 網 址：http://www3.vghtc.gov.tw/pharmacy/index.htm 電子信箱：phar@vghtc.gov.tw
創刊日期：八十三年一月二十日
第 一 期
林宜蓁 藥師
Tolvaptan
前言
Arginine vasopressin（AVP）即抗利 尿 激 素（antidiuretic hormone, ADH）又 稱 為 升 壓 素（vasopressin），是由腦下 垂體後葉所分泌的一種激素，其分泌是受 到血漿的滲透壓和血量所調節。當ADH 分泌過多時，則稱為抗利尿激素分泌不 當 症 候 群（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, SIADH）。SIADH 的症狀主要為低血鈉
（hyponatremia）， 但 除 了 SIADH 外，
也有許多疾病會引發低血鈉症，例如心衰 竭、肝硬化等。Tolvaptan（Samsca，伸 舒康）是全球第一個口服的抗利尿激素拮 抗劑，適用於心臟衰竭、肝硬化及抗利尿 激 素 分 泌 不 當 症 候 群（SIADH）引起之 臨床上明顯之低血鈉症（血鈉濃度＜125 mEq/L，或低血鈉未降至 125mEq/L 以下 但具有症狀且對限制水份療法無效者）。
藥理作用
ADH 有 V1a、V1b 和 V2 三 種 受 體
（receptor），V1a 主 要 分 布 於 血 管 平 滑肌、血小板及肝臟，可以促使血管收 縮、 血 小 板 凝 集 及 糖 質 新 生；V1b 主要 分布於腦下垂體前葉，可刺激ACTH 分 泌； 而 V2 主 要 分 布 於 集 尿 管，ADH 藉 由增加細胞內的cAMP 進而讓細胞產生 aquapovin-2，增加水分的再吸收。
Tolvaptan 是 一 種 具 選 擇 性 的 血 管 升 壓 素 第 二 型 受 體 拮 抗 劑（V2-receptor antagonist），亦即降低 ADH 的作用，使 排尿增加，水分排出後，血鈉的濃度上升，
但不影響鈉和鉀的排出量。
藥物動力學
Tolvaptan 的口服生體可用率至少有 40％，口服吸收不受食物的影響；服用後 大約2 至 4 小時可到達最高血中濃度；與 蛋白的結合率為99％；主要經由肝臟酵素
新藥介紹
CYP3A 代謝，其代謝物從糞便排除，排 除半衰期約12 小時。口服 tolvaptan 後 2 至4 小時內即開始出現利水（aquaresis，
排出的水份不含電解質）及血鈉上升的作 用，尿量增加可維持24 小時，但大部分 是在最初12 小時內。而血鈉濃度上升則 可持續維持24 小時。
臨床用途
2009 年 美 國 FDA 核 准 Tolvaptan 上 市， 主 要 的 適 應 症 為 治 療 高 容 積 性 （hypervolemic hyponatremia）
或 等 容 積 性 低 血 鈉 症（euvolemic hyponatremia），包括心衰竭、肝硬化和 SIADH 的病人。
目前衛生署許可的適應症為⑴治療抗 利尿激素分泌不當症候群（SIADH）引起 之臨床上明顯之低血鈉症（指血鈉濃度＜
125 mEq/L，或低血鈉未降至 125 mEq/
L 以下，但具有症狀且對限制水份療法無 效者）；⑵心臟衰竭或肝硬化引起之臨 床上明顯之低血鈉症（指血鈉濃度＜125 mEq/L 具有低血鈉相關症狀且對限制水分 療法無效者）
在心衰竭病人，vasopressin 的分泌 會逐漸上升，特別是衰竭程度較嚴重及 低血鈉患者；而vasopressin 分泌過多則 會使得水分（free water）滯留，增加肺 毛細血管壓力及全身血管阻力。因此，
臨床上會使用利尿劑來改善病人體液過 多 的 症 狀， 但 利 尿 劑 可 能 會 活 化renin- angiotensin-aldosterone system，及增加 死 亡 率。 有 研 究 發 現，tolvaptan 並不會 影響RAAS，同時又可促進水分排出。因 此有些臨床試驗探討tolvaptan 是否能改 善心衰竭病人的臨床症狀及疾病的進行；
從研究結果顯示，tolvaptan 與原來標準 療法併用可以有效改善病人的鬱血症狀，
但對於心衰竭的進展及減少死亡率並無顯 著效益。
劑量與用法
Tolvaptan 一 般 起 始 劑 量 為 15mg，
每日給藥一次，可與食物或不與食物併 服。劑量可增至30mg 每日一次，經過至 少24 小時後，視血清鈉濃度目標值而定，
可增至每日最大劑量60mg 一次。在最初 24 小時的治療期間，應避免限制水份的 攝取，可依口渴狀況繼續攝取水分。
對 於 輕 至 中 度 肝 功 能 受 損、 心 衰 竭 及輕至中度腎功能受損（肌酸酐清除率
≧10mL/min）的病人，不需調整劑量，
但對於肌酸酐清除率小於10 ml/min 者，
則不建議使用。
注意事項
琼服用tolvaptan 最常見的副作用是口渴、
口乾和多尿的症狀，其他較少見的副作 用包括皮膚紅疹，味覺障礙、夜尿或頻 尿、肌肉無力、便秘、高血糖、發燒以 及厭食。
鎇 Tolvaptan 必須在醫院中開始或重新開 始用藥並監測血清鈉濃度，血鈉濃度 矯正速度必須限制在起初24 小時內小 於10-12 mEq/L 及 起 初 48 小 時 內 小 於18 mEq/L。低血鈉症矯正速度若過 快（ 如24 小時內 >12 mEq/L），則會 引起滲透壓性去髓鞘症候群（osmotic demyelination syndrome, ODS），繼而 導致發音困難、失語、吞嚥困難、嗜睡、
情緒改變、痙攣性四肢麻痺、癲癇發作、
昏迷及甚而死亡。因此對易發生族群，
包括嚴重營養不良、酗酒或晚期肝病患
者，應以較緩慢的速度進行矯正。
琷由 於 tolvaptan 大 部 分（ ＞ 95 ％）
是 在 肝 臟 經 由CYP3A 酵 素 代 謝， 因 此 必 須 避 免 和 強 效 的CYP3A 抑 制 劑
（ 如 clarithromycin, ketoconazole, itraconazole, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, nefazodone, telithromycin）一起服用，因可能增加 tolvaptan 血漿中的濃度。
䒟服藥期間應禁止服用葡萄柚汁。
𦷪Tolvaptan 的 懷 孕 用 藥 安 全 分 級 為 C 級，除非對胎兒的潛在效益大於風險，
否則不建議用於懷孕婦女。而目前尚未 知tolvaptan 是否影響分娩或分泌入乳 汁。
䕑使用禁忌包括：⑴需要緊急快速升高血 鈉濃度，⑵患者無法產生口渴的感覺或 無法對口渴產生適當的反應，⑶低血容 積性低血鈉症，⑷無尿症患者。
疃目前尚無tolvaptan 與高張生理食鹽水 合併使用的經驗，因此不建議與高張生 理食鹽水併用。
結論
Tolvaptan 是一個口服具選擇性的血 管升壓素第二型受體拮抗劑，用法為每日 給藥一次，在輕至中度肝腎功能差及心衰 竭的病人皆不需調整劑量。臨床上用於治 療心臟衰竭、肝硬化及SIADH 引起之等 容積性或高容積性低血鈉症。使用時必須 密切監測血鈉濃度，血鈉矯正速度在最 初24 小時內不可大於 12 mEq/L，因此初 次使用或重新使用必須在醫院進行。由於 tolvaptan 能使水分（free water）排出，
有效增加血清中鈉濃度，因此成為治療低 血鈉的一項新選擇。
參考資料
琼 Plosker GL: Tolvaptan. Drugs 2010; 70
（4）:443-454.
鎇 Sherlock M, Thompson CJ: The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone: current and future management options. Eur J Endocrinol 2010; 162:S13-S18.
琷 Nemerovski C, Hutchinson DJ: Treatment of hypervolemic or euvolemic hyponatremia associated with heart failure, cirrhosis, or the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone with tolvaptan: A clinical review. Clinical Therapeutics 2010; 32（6）:1015-32.
䒟Micromedex Healthcare Series 2011.
𦷪藥物仿單
林錦美 / 劉 媚 藥師
前言
法 布 瑞 氏 症（Fabry disease） 是 一種罕見的性聯遺傳疾病，與高雪氏症
（Gaucher disease）、黏多醣症第一型
（MPSI）、龐氏症（Pompe disease）、
戴- 薩 克 司 氏 症（Tay-Sachs disease）
等 皆 屬 於 溶 小 體 儲 積 症（lysosomal storage disorder）。法布瑞氏症（Fabry disease） 因 缺 乏 分 解 微 粒 酵 素 alpha- galactosidase A 活性，造成醣神經鞘脂
（glycosphingolipid）代謝異常無法進行 分解，尤其globotriaosylceramide （Gb-3 或CTH） 會 堆 積 在 體 內 細 胞 的 溶 小 體
（lysosome）中，而影響小血管、神經、
背根神經節、腎小球、腎小管上皮細胞、
及心肌細胞，造成許多器官的病變。
法布瑞氏症的基因缺陷是在X 染色 體長臂上，通常男性的病情比女性嚴重。
澳 洲 學 者 從1986-1990 年的研究中發現 被診斷出法布瑞氏症的病人平均年齡為 28.6 歲。美國約有 1/40,000 的男性罹患 此症，而且無種族差異性，各種人種都 有；但對於女性帶因者而言，有多少比例 的帶因者會出現臨床病徵，則無統計上 的資料。台灣地區於2006 年起對於接受
『串聯質譜儀篩檢』的嬰兒，會使用剩 餘的血點進行法布瑞氏症篩檢。結果發現 法布瑞氏症的發生率極高，約為1,250 分 之一，其中86% 帶有一特別的基因變化
（IVS4+919G>A），此基因突變曾被報告 過與晚發型法布瑞氏症（又稱心臟變異型，
或是非典型法布瑞氏症）有關。台灣心臟 變異型法布瑞氏症（IVS4+919G>A）為閩 南人特有，基因突變點的發生率在男性高 達1/1500-1600，女性更高達 1/750-800。
臨床表徵
法 布 瑞 氏 症 的 臨 床 症 狀 通 常 在 兒 童與青少年期即開始出現，最顯著的症 狀是肢端感覺異常，它會間歇性地肢體 末端感覺灼熱、刺麻與疼痛，尤其在運 動、疲倦、情緒壓力、高溫環境、氣候變 化下較易出現；下腹部與大腿間的皮膚 可見到暗紅色的疹子，稱為血管角質瘤
（angiokeratomas）；出汗能力降低，體 溫升高；眼睛的角膜呈現輻射狀或螺旋狀 濁斑。隨著年齡增長，到成人期漸漸出現 腎臟、心血管、腦血管病變，最後進展為 腎臟衰竭、心臟合併症、早發性腦中風、
部份患者會呈現腸胃道不適的症狀。
依 發 病 年 齡 可 分 為 早 發 型 布 瑞 氏 症 即 典 型 法 布 瑞 氏 症（Classic Fabry Disease）與晚發型布瑞氏症即非典型法 布瑞氏症（Atypical Fabry Disease）；非 典型法布瑞氏症又可分為腎臟變異型及心 臟變異型。兩者的區別主要在於分解微粒 酵素 α-galactosidase A 的活性：典型法 布瑞氏症病人體內的alpha-galactosidase A 酵素活性小於 1%，臨床症狀出現的早 大約在 4-8 歲；而非典型法布瑞氏症者的 α-galactosidase A 酵素活性則大於 1%，
因還具有少量活性，所以發病年齡較晚。
女性帶因者的臨床表徵差異性較大，
專題報導
認識法布瑞氏症（Fabry disease）
主要與女性X 染色體的隨機不活化有關，
約70% 的女性帶因者具有渦狀角膜濁斑的 特徵，部分伴隨有間歇性四肢疼痛或感覺 異常、皮膚病變，少部分患者則出現心臟 病變，僅極少數患者與男性患者同樣嚴重。
治療
𡛼酵 素 替 代 療 法（Enzyme replacement therapy, ERT）
法布瑞氏症的主要治療方式是進行 酵素替代療法，亦即補充病人體內缺乏 的 alpha-galactosidase A 酵 素。 目 前 臨 床 上 使 用 的 藥 物 有 兩 種：Agalsidase alfa（Replagal®） 與 Agalsidase beta
（Fabrazyme®），都是利用基因重組技 術製造而獲得的人類alpha-galactosidase A。就現有的研究結果顯示，酵素替代療 法可以減少病人的疾病嚴重度及疾病進 行。整體而言，酵素替代療法能有效減少 Gb-3 堆積在心臟、皮膚的內皮細胞及大 部份腎臟細胞；但對於堆積在腎臟足樣細 胞,（podocytes, 在腎絲球內層上皮細胞）
的Gb-3 清除效果則非常小。在開始進行 酵素替代療法前，若病人的腎絲球過濾率 只是輕為降低，給予酵素補充可以減少腎 功能下降；但若腎功能已嚴重受損或出現 蛋白尿，治療的效果則不顯著。
給予酵素替代療法的一般原則是凡 屬典型法布瑞氏症的男性病人一旦確定診 斷，不論有無症狀都應儘速接受酵素替代 療法；女性帶因者及非典型法布瑞氏症 男性病人若出現症狀即應接受酵素替代療 法。另外，對於已進入末期腎臟病的病人，
給予酵素替代療法則可以減少心血管及神 經方面的併發症。
Agalsidase alfa（Replagal®） 與 Agalsidase beta（Fabrazyme®） 的 使 用 劑量與用法如表一，給藥時最常見的副作
用是輸注反應（如發燒、寒顫、潮紅、心 跳變快）及對Replagal 或 Fabrazyme 產 生抗體。為減少輸注時的不良反應，可 於 注 射 前 給 予 acetaminophen， 並 減 慢 輸注速度；一旦出現輸注反應則可注射 diphenhydramine（1-2 mg/kg）， 若 症 狀嚴重可再注射 hydrocortisone（1-2mg/
kg，但不超過 100mg）。有研究報告指 出對Replagal 或 Fabrazyme 產生抗體並 不影響繼續治療或臨床結果，但此仍須更 多研究來評估它的長期影響以及抗體指數 過高者是否須不同的給藥療程。
𥕛依症狀治療
因 有 超 過75% 的 病 人 會 出 現 四 肢 疼痛或嚴重神經病變，故可使用以下藥 物 治 療； ⑴ Gabapentin： 因 毒 性 及 與 藥物間的交互作用較小最常使用，小於 12 歲小孩之起始劑量為每天 10-15 mg/
kg 分 三 次 服 用， 再 慢 慢 調 整 至 每 天 50 mg/kg；大孩子和大人之起始劑量為每 天900 mg 分 三 次 服 用， 每 日 最 大 劑 量 1800-2400 mg；Gabapentin 須 依 肌 酸 酐 清 除 率（creatinine clearence） 調 整 劑 量。 ⑵Diphenylhydantoin（Dilantin）
與 Carbamazepine（Tegretol） 主 要 用 於 治 療 神 經 痛， 但 Dilantin 一 般 不 建 議 用 於 小 孩 的 慢 性 治 療， 因 可 能 會 有 多 毛 症、 牙 齦 增 生 和 臉 部 變 粗 糙 的 副 作 用；Carbamazepine 經 由 CYP450 代 謝， 須 注 意 與 其 他 藥 物 的 交 互 作 用。
⑶Amitriptyline（tryptanol）： 小 孩 之 起 始劑量為每晚0.1 mg/kg，每 2 至 4 週可 慢慢調整至每晚0.5-2 mg/kg。另外，須 特別注意應避免使用非固醇類抗發炎止痛 藥（NSAIDs），因無法緩解疼痛反而增 加腎毒性的風險。
有超過80% 的病人會有腎臟病變，
參考資料
琼 Michael Mauer.MD, Jeffrey B Kopp,MD.
T r e a t m e n t o f F a b r y d i s e a s e . O c t . 2012UpToDate.
鎇 Michael Mauer.MD, Jeffrey B Kopp,MD.Clinical features and diagnosis of Fabry disease. Oct.
2012UpToDate.
琷 Vedder et al., Treatment of Fabry Disease:
Outcome of a Comparative Trial with Agalsidase Alfa or Beta at a Dose of 0.2 mg/kg . PLoS One.
2007 Jul 11;2（7）:e598 䒟藥物仿單
表一、 Replagal Inj 與 Fabrazyme Inj 之比較
藥 品 Agalsidase alfa（Replagal®） Agalsidase beta（Fabrazyme®）
含 量 3.5 mg/3.5 mL/vial 35 mg/vial
製造方法 由人類細胞株經由基因工程技術產生 由中國倉鼠卵巢細胞以基因工程技術產生
劑 量 0.2 mg/kg 靜脈注射，每二週一次 起始劑量1mg/kg 靜脈注射，每二週一 次，最大劑量為3mg/kg，若有抗體 IgE 產生時劑量減為0.5 mg/kg
輸注速度 >40 分鐘 2-2.5 hr（15 mg/hour）
療 效
對所有法布瑞氏症（Fabry disease）之臨床症狀皆可緩解。
但是對於腎絲球功能已下降者（監測GFR 和 creatinine clearance）並無法完全恢 復，可以減緩腎功能損傷及惡化至末期腎病的速度。
產生之抗體 IgG IgE
副作用 發燒，胸痛，不規則心跳，潮紅，鼻充血，肌肉痛，癢，噁心，嘔吐，頭痛，頭昏眼花，
血壓可能升高或降低。
配伍禁忌 Chloroquine ,amiodarone ,benoquin ,gentamicin 等會抑制細胞間 α-galactosidase A 酵素活性。
健保價 100,467 元 138,400 元
若出現蛋白尿可用ACE inhibitors 或 ARB 類 藥 物 治 療。 一 旦 進 行 至 末 期 腎 臟 病
（ESRD）則可選擇洗腎或腎臟移植。
有 中 風 傾 向 者， 可 用 抗 凝 血 藥 物 如 aspirin、clopidogrel、dipyridamole 及 降 血壓或降血脂藥物預防。在小孩則建議只 用aspirin 治療。
結論
法布瑞氏症（Fabry disease）是一種 性聯遺傳疾病，一般患者都有家族史，甚 至一家族中有數十人罹病的案例，故及早診 斷是非常重要。目前可以在產前檢查或新 生兒篩檢時，同時檢驗alpha-galactosidase A 酵素活性，但是篩檢的敏感度並非百分 百，因如果是非典型、蛋白質攝取不足或
是特殊飲食會有偽陰性的可能。
由於法布瑞氏症並不會立即發病，篩 檢確認後父母親並不需要慌張，只要注意 小孩未來是否有出現腳部或手部的疼痛、
排汗能力降低或血管角質瘤等症狀，並且 定期作尿液及腎功能檢查；有症狀時再開 始治療。
目 前 以 酵 素 替 代 療 法 長 期 治 療 下，
疼痛一年內可以改善；腎功能可以維持穩 定或減緩腎功能損傷及惡化至末期腎病 的速度；心臟方面左心室質量減小（以 Echocardiographic 檢測）；生活品質獲 得改善。但是臨床上的治療費用相當昂 貴，期望日後能研發出有效又價廉的治療 藥物，造福人群。
項次 上線日期 新藥藥名 製造廠 藥碼 健保價 適應症
1 1011015 Pazopanib HCl tab 200mg（Votrient）
葛蘭素
史克 BP590 711.0
晚期腎細胞癌之第一線治療，或 用於已接受過細胞激素（Cyto- kines）治療失敗之晚期腎細胞 癌患者。
2 1011012 Fingolimod cap
0.5mg（Gilenya） 諾華 AF960 2449.0
復 發 型 多 發 性 硬 化 症（ 前 一 年 有一次復發或前兩年有兩次復 發者），調節『鞘氨酸1- 磷酸 鹽 受 體（sphingosine 1-phos- phate，S1P receptor）』 來 治 療復發型多發性硬化症。
3 1011015 Bicalutamide 50mg
（pms Bicalutamide）
躍欣
生技 AB950 144.0 與LHRH 類似劑療法或手術去 勢療法併用於進展性攝護腺癌。
4 1011015 Tolvaptan tab 15mg
（Samsca）
大塚
製藥 BT600 1800.0
（自費）
Tolvaptan 適 用 於 治 療 心 臟 衰 竭、 肝 硬 化 及 抗 利 尿 激 素 分 泌 不 當 症 候 群（SIADH） 引 起 之 低血鈉症（血鈉<125 mEq/L，
或低血鈉未降至125 mEq/L 但 有症狀且對限水療法無效者），
而 病 患 需 為 正 常 血 容 積（eu- volemia） 或 高 血 容 積（hyper- volemia）的狀況。
5 1011009 Alglucosidase alfa inj
50mg（Myozyme） 吉帝 BA820 33893.0 治療龐貝氏症，專案進口產品，
已列入罕藥。
6 1011011 Neulasta inj 6mg
（Pegfilgrastim）
協和醱
酵麒麟 BP580 21515.0
適用於非骨髓性癌症患者在接受 易引起臨床上有顯著發生率的嗜 中性白血球減少症合併發燒之骨 髓抑制性抗癌藥物治療時，以降 低嗜中性白血球減少症合併發燒 為表現之感染發生率。
7 1011017
Fomepizole inj 100mg
（Antizol）
科懋 AF980 5500.0
Antizol 為乙二醇（ethylene gly- col） 或 甲 醇（methanol） 中 毒 的解毒劑，或用於懷疑攝入乙二 醇或甲醇，無論是否有與血液透 析合併治療。
董思妘 藥師
藥品異動
101 年 10-12 月新上線藥品
項次 上線日期 新藥藥名 製造廠 藥碼 健保價 適應症
8 1011107
Betaine anhydrous powder for oral sol'n 1gm/scoopful
（Cystadane）
科懋 AB960 32067.0 治療高胱胺酸尿症
9 1011112 Clofarabine inj 20mg
（Evoltra） Genzyme BC750 105000.0
（自費）
治療兒童急性淋巴細胞白血病
（ALL）
10 1011119 Azacitidine inj 100mg
（Vidaza） 賽基 BA850 15576.0
治療骨髓增生不良症候群高危險 性 的 病 患High Risk MDS： 頑 固性貧血併有過量芽細胞 （RA with excess blasts, RAEB）、
轉變中的頑固性貧血併有過量芽 細胞 （RAEB in transformation, RAEB-T）、 及 慢 性 骨 髓 單 核 細胞性白血病（chronic myelo- monocytic leukemia, CMMoL）
11 1020101 Ambrisentan tab 5mg
（Volibris）
葛蘭素
史克 BA860 3784 治療原發性肺動脈高血壓。
12 1011210 Linagliptin tab 5mg
（Trajenta）
台灣百 靈佳殷 格翰
AL780 30.3 治療第二型糖尿病。
13 1011210 Tadalafil tab 20mg
（Cialis） 禮來 BC110 456.5 治療勃起功能障礙。
14 1011210
Conslife tab （Dioctyl Sodium/
Sulfosuccinate 20mg/
Sennosides 10mg/
Bisacodyl 2mg）
永信 BC720 2.2
治療便秘及綏和便秘所伴生之下 列諸症狀：如腹部膨滿、腸內異 常發酵、食慾不振。
15 1011210 Oxaliplatin inj 50mg
（Olatin） 美時 AO340 3631
和5-fluorouracil（5-FU） 及 fo- linic acid（FA）併用，作為：
琼第三期結腸癌（Duke ‘s C）
原發腫瘤完全切除手術的輔助 療法。
鎇治療轉移性結腸直腸癌。
16 1011218
Mesalazine Sachet, Prolonged Release Granules 2gm
（Pentasa）
輝凌 BM460 43 治療潰瘍性結腸炎。
