中華民國九十年四月 第八卷 第二期 1
台中榮總藥訊
VGHTC Drug Bulletin
發行人：邵克勇 總編輯：陳本源 (04)23592539
編 輯：邱正己、鄭鴻基、吳培基、李興深、吳明芬、黃文龍、劉媖媚、劉婉香、鄭珮文 地 址：台中市中港路三段 160 號 藥劑部 毒藥物諮詢中心
網 址：http://www3.vghtc.gov.tw：8082/pharmacy/pharmacy1.htm 電子信箱：[email protected]
創刊日期：八十三年一月二十日
超級比一比
Celecoxib & Rofecoxib
洪娟瑜 藥師
自從 1898 年阿司匹靈問世，為消炎止痛 退燒的做用開啟了新紀元以來，當時並不知 道其真正的作用機轉，直到 1984 年消炎止痛 的作用機轉才真正被硏究出來，也因此一系 列傳統的非類固醇消炎止痛藥物蓬勃上市，
廣泛應用於各種骨關節炎的疼痛、手術後止 痛、原發性經痛、牙科術後止痛以及各種急 慢性疼痛。但是隨著非類固醇消炎止痛藥物 的大量使用其副作用發生頻率也因此增加。
早期 1971 年對非類固醇消炎止痛藥物的 作 用 機 轉 ， 只 知 道 抑 制 環 氧 酵 素 酶 (Cyclooxygenase) 可 以 減 少 前 列 腺 素 (prostglandings) 的產生，因此產生消炎，止 痛退燒作用; 但事實上前列腺素在正常生理 作用下也扮演重要的角色，例如在胃部可以 保持胃粘膜的正常血流供應以保護胃壁，在 腎臟可以保持正常的血流以維持過濾功能，
此外還可以維持血小板的正常凝血功能，所 以在大量長期使用下便容易產生種種副作 用。
隨著研究的發現，在我們體內有二種同
位環氧酵素酶存在，一種是屬於生理必需型 ( constitutive )稱之為 Cyclooxygenase-1(簡 稱 COX-1)，主要存在胃，大小腸黏膜，腎臟，
血小板及血管內皮細胞，用來產生前列腺素 以維持正常的生理作用。另一種則屬於誘發 型(inducible) 稱之 Cyclooxygenase-2。(簡稱 COX-2)，當人體週邊組織損傷時，會誘發 Cyclooxygenase-2。的活化，產生前列腺素 導致組織的發炎及疼痛。因而知道傳統的非 類固醇消炎止痛藥因為不具備選擇性，所以 不只會抑制 Cyclooxygenase-1，也會抑制 Cyclooxygenase-2，因此會產生許多不必要 的副作用。而具有選擇性 COX-2 抑制作用的 非類固醇消炎止痛藥，其藥效與傳統非類固 醇 消 炎 止 痛 藥 物 相 當 ， 但 是 因 為 對 constitutive 之 Cyclooxygenase-1 抑制較小 而有較佳的胃腸道安全性與耐受性。
WHO 中對非類固醇消炎止痛藥物依其 對 COX-1 及 COX-2 的抑制比例大小來作分 類：
1. 選擇性抑制 COX-1-：ratio>1；例如:
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Aspirin，indomethacin，sulindac，
piroxican，naproxen，diclofenac。
2. 沒 有 選 擇 性 抑 制 COX1 或 2 ： ratio=1；例如：Nabumetone
3. 選擇性抑制 COX-2：ratio<1；例如：
Etodolac，Meloxican，Nimesulide 4. 專一性抑制 COX-2：ratio<1/100；例
如：Celecoxib，Rofecoxib。
Celecoxib & Rofecoxib
的比較Rofecoxib( Vioxx R25mg) Celecoxib (Celebrex R 100-200mg capsule)
SelectiveCOX-2 inhibitor 是 是
蛋白質結合
Protenin binding 87% 97%
代謝 Metabolism 經由肝臟的 cytosolic enzyme 還原 經由肝臟 cytochrome P4502C9 排除 Elimination 腎臟 72%，糞便 14% 腎臟 27%，糞便 57%
半衰期 Half-life 17 小時 11 小時 劑量 Dosage
骨關節炎 類風性關節炎 原發性經痛及 急性疼痛
12.5-25mg/day 25mg/day
50mg/dayx 5 days
100mg bid or 200mg qd 100-200mg bid/day 400mg then 200mg 1st day then 200mg bid
常見副作用 上呼吸道感染, 噁心, 心灼熱感,
頭痛, 頭暈, 水腫, 高血壓 消化不良, 拉肚子, 肚子痛
起始做用時間 急性痛：30-60 分鐘
急性痛：0.75-1 小時 骨關節炎：1-2 週 類風性關節炎：2 週 FAP：6 個月
做用時間 至少 6 小時 4-8 小時
腎衰竭病患劑量 不影響其藥物動力，但不建議用於極
度腎臟疾病患者 不建議用於極度腎臟疾病患者
肝功能不良 病患劑量
中度肝功能不良病患建議給予較低之 有效劑量
中度肝功能不良病患建議給予 50%之建議 劑量
重度肝功能不良病患則不建議給予
老年人劑量 老年人不需要調整劑量，但建議從低
劑量開始
老年人不需要調整劑量，體重小於 50 公斤 者，建議從低劑量開始
兒童劑量 - 年齡小於 18 歲者尚未評估
價錢 售價：38
健保價：33.4
售價：19.2 健保價：16.7
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Celecoxiib 和 Rofecoxib 的臨床試驗結果顯 示：這兩個藥物的藥效與傳統的非類固醇消 炎止痛藥相同，但是卻具有較佳的胃腸道安 全性與耐受性。對腎臟的影響方面：因為腎 臟同時存在有 COX-1 及 COX-2，所以所有作 用於 COX 同位酵素的藥物，對於腎臟均有潛 在性的副作用，其中常見者是水分與鹽份的 滯留，造成週邊水腫，一般多發生於服藥後 一周左右，多屬輕到中度，停藥後可慢慢回 復正常。但對於腎功能異常的( 血清肌酸酐值
≥2 )患者，在使用任何一種非類固醇消炎止痛 藥時，均應特別小心腎功能的變化。對於血 壓 的 影 響 方 面 ： 有 研 究 指 出 Rofecoxib (VIGOR)，會因使用劑量的上升而略微增加血 壓上升的機率，至於是否會導致對心血管的 血栓問題，則仍然有待更多研究來證實。
專一性抑制 COX-2 藥物之健保給付規 定：年齡大於六十歲之骨關節炎、類風濕性
關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎等慢 性並發炎性關節病變，需長期使用非類固醇 抗發炎劑著，合併有急性嚴重創傷、中風、
及心血管疾病者、同時併有腎上腺類固醇之 患者、曾有消化性潰瘍、上消化到出血或胃 穿孔病史者、同時併有抗凝血劑者、肝硬化 患者。
結論：專一選擇性抑制 COX-2 的藥物其 止痛效果與傳統的非類固醇消炎止痛藥相 當，無明顯差異，但就胃腸道的副作用而言，
則明顯比傳統的非類固醇消炎止痛藥來的低 很多，而且不影響血小板的凝集功能及出血 時間。另外 FDA 已核准 Celebrex 可用於 Familial adenomatous polyposis (FDA)的使 用。另外專一選擇性抑制 COX-2 的藥物在未 來對於 Alzheimer’s 疾病，大腸直腸癌及其他 種類癌症的預防上也是值得我們期待！
新藥新知
Mifepristone（RU-486）
劉婉香 藥師
Mifepristone 俗稱 RU-486，1980 年由法 國 Dr. Etienne-Emile Baulieu 所帶領之實驗 室發明，RU 是藥廠 Roussel-Uclaf 的縮寫，
486 則是其在實驗室的化合物編號，研發原是 為 了 生 產 一 種 腎 上 腺 皮 質 固 醇 拮 抗 劑
（ glucocorticoid antagonist ），結果卻意外 發 現 Mifepristone 對 黃 體 激 素 受 體
（ progesterone receptor ）有很高的親合
力，於是 1988 年 Mifepristone 以中止早期妊 娠藥物的身分在法國上市。
基於宗教、道德等問題，Mifepristone 的 上市倍受爭議；雖然反對的聲浪很大，但對 需要終止早期妊娠的婦女而言，除了傳統侵 犯性的流產手術外，以口服藥物方式終止妊 娠是另一選擇；美國藥物食品檢驗局（FDA）
經過 12 年的堅持最後在 2000 年 9 月 28 日 參考資料：
MICROMEDEX® Healthcare Series, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado (Edition expires [2001/02/15]).
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核准上市，我國則在 2000 年 12 月 28 日正式 核准；因考量 Mifepristone 可能具有濫用傾 向，行政院衛生署將之列為第四級管制藥品 管理。
Mifepristone 在結構上與黃體素相似，會 與母體黃體素競爭子宮內膜的黃體接受器, 致使黃體素無法與子宮內膜的黃體接受器結 合, 因而破壞子宮內膜而使懷孕體與子宮內 膜 一 起 剝 落 ， 終 至 於 流 產 。 臨 床 上 限 定 Mifepristone 在婦女最後一次月經來潮後 49 天內，且確定為子宮內妊娠才能使用；若超 過九週，因為胚胎過大無法完全破壞，易導 致不完全流產及大量出血。如果婦女不確知 懷孕天數，或懷疑有子宮外孕可能時，則需 以超音波協助診斷。萬一療程結束未能達到 終止妊娠的目的，就一定要接受人工流產，
以避免產出畸形兒。根據本國法律規定，上 述醫療行為只能在公私立醫療院所由具有合 於優生保健法規定之婦產科醫師執行使用。
墮胎婦女需簽署同意書，以證明被充分告知 此藥品使用方法及其危險性。美國更規定只 有能解讀超音波掃描圖及執行墮胎手術的合 格醫師，才能開立 Mifepristone，藥局不得販 售。
Mifepristone 給藥必須在醫師監督下執 行，首劑為 600 mg（200mg 三顆）一次服 用 後 即 可 回 家 ， 兩 天 後 回 診 再 服 用 misoprostol 400 mg 促使子宮收縮（除非當時 妊娠已完全終止），此時病患需在醫院留觀至 少三小時，待妊娠物娩出再觀察一小時沒有 異狀後才可以離開。陰道出血情況類似月經 會持續約十天或更久，但出血並不代表流產 成功，且持續多量的出血甚至可能是流產失 敗，因此十四天後病患必須再回到醫師處複 診，確定胚胎已完全排出體外，否則一定要 進行人工流產。
下列狀況禁止使用 Mifepristone：1.超過
49 天的懷孕，2.伴隨著子宮內避孕器的懷 孕，3.子宮外孕或懷疑是子宮外孕，4.有腎上 腺的疾病，5.正在服用抗凝血的藥物，6.有出 血性疾病，7.正在服用類固醇，8.沒把握第 3 天及第 14 天能夠回診，9.14 天內可能會到急 診 不 便 的 地 方 ， 10. 對 mifepristone, misoprostol,可能有過敏體質的人。而對於有 或曾有心血管疾病者(心紋痛、雷諾氏症或症 候群、心律不整、心臟衰竭、嚴重高血壓)、
糖尿病、貧血、肝、肺、腎臟疾病者，遺傳 性吡咯紫質沈著病，因臨床試驗時這些病例 均未列入試驗群，因此安全性並未建立，使 用時要特別小心；而年齡大於 35 歲，每日吸 煙超過 10 支的患者要注意心肌梗塞的危險。
子宮內膜剝離與排出是 Mifepristone 終 止懷孕的步驟，故出血和腹部絞痛是療程中 必然之副作用，約有 80-90%的婦女都會發 生，必要時需要輸血並作止血、止痛治療。
約 15%的婦女抱怨頭痛，需服用止痛藥物；
頭昏、噁心、嘔吐和腹瀉也是常見的副作用，
通常在用藥 3 天後開始，14 天之後改善，但 出血或點狀出血則可能持續較長時間。
本院進用之 Mifepristone 為法華藥行代 理之美服錠®（MIFEGYNE®）200 公絲，錠 劑。成分為 Mifepristone micronised 200mg，
淡黃色、圓柱雙凸錠劑，口服給藥。為便於 管制，美服錠 RU-486 的每個包裝盒上，均有 批號外的個別序號，供醫療單位管制登錄 用，另外每盒包裝均有特殊撕開即被破壞的 封貼，供辨識是否為原裝。
若想得到有關 RU-486 相關資訊，介紹大家參 考 http://www.ru486.org/ ，這是搜羅全球最 多有關 RU-486 消息的網站。
1.Creinin MD. Medical abortion regimens:
historical context and overview. Am J Obstet Gynecol. 2000; 183: S3-S9.
參考資料：
MICROMEDEX® Healthcare Series, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado (Edition expires [2001/02/15]).
