臺中榮總藥訊

臺中榮總藥訊

VGHTC Drug Bulletin

發行人：李三剛　　總編輯：劉文雄 (04)23592525

編　輯：湯念湖、劉媖媚、廖婕羽、蔡曉青、廖品音、林宜蓁 地　址：台中市西屯區臺灣大道四段1650 號　藥劑部

網　址：http://www3.vghtc.gov.tw:8082/pharmacy/pharmacy1.htm 電子信箱：[email protected]

創刊日期：八十三年一月二十日

第 一 期

廖婕羽 藥師

Regorafenib

前言

大腸直腸癌對於國人的健康威脅日漸 攀升，全世界每年約有125 萬新診斷的 病人，同時有超過50 萬人死於此疾病。

大腸直腸癌的轉移率高達百分之五十，

其中轉移性的患者大多是手術無法移除 根治的，只能採消極治療。對於使用標 準 療 法 後 成 效 不 彰 的 病 患，regorafenib (Stivarga®) 是目前唯一被証實可以使用 在轉移性大腸直腸癌(mCRC) 治療的小分 子激酶^{抑制劑，可做為具}KRAS 基因突變 之轉移性大腸直腸癌病人的第三線治療用 藥。

作用機轉

Regorafenib 為多種膜上激酶^及細胞 內 激酶 (tyrosine kinase) 的 抑 制 劑， 這

些激酶參與了正常的細胞功能運作也涉 及許多病理進程，包括腫瘤發生、腫瘤 血管新生及維持腫瘤微環境等。從體外 試驗中，發現regorafenib 及其人體內活 性 代 謝 物 可 抑 制RET（proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor）、 血 管內皮生長因子受體（VEGFR 1,2,3）、

KIT (mast/stem cell growth factor receptor )、platelet derived growth factor receptor- alpha 及 - beta (PDGFR-α ,PDGFR-β)、fibroblast growth factor receptor-1 及 -2 (FGFR1、FGFR2)、

tyrosine kinase with immunoglobulin and epidermal growth factor homology domain 2 (TIE2)、RAF-1、BRAFv600E 等的生物活性。於體內模式中，利用大鼠

新藥介紹

腫瘤研究證實regorafenib 具抑制血管新 生的效果；另外，利用多個小鼠異種移植 模式 ( 包括人類結腸直腸癌 )，也證實它 可抑制腫瘤生長及具有抗腫瘤轉移的效 果。

臨床應用

在 一 個 第 三 期 的 臨 床 試 驗

（CORRECT）中，採多國多中心研究，

收錄了760 名先前對標準療法治療失效的 轉移性大腸直腸癌患者，以 2：1 比例隨 機分派，分成實驗組（n=505 人）與對照 組 (n=255 人 )，評估使用 regorafenib 的 療效及安全性。實驗組為使用regorafenib 160 mg（療程為連續三週，休息一週）

加上最佳支持療法，與單純只提供最佳 支 持 療 法 的 對 照 組 比 較，regorafenib 可 減少死亡風險約23% ( hazard ratio 0.77, 95% CI 0.64-0.94, p=0.0052)， 且 有 較 佳的疾病穩定度。由於CORRECT 的研 究 結 果， 使 得 美 國FDA 於 2012 年九月 核准regorafenib 用於治療先前接受過下 列療法但效果不佳的轉移性大腸直腸癌 患者，療法包括使用 fluoropyrimidine-，

oxaliplatin-， 和 irinotecan- 為 基 礎 的 化 療， 抗 血 管 內 皮 生 長 因 子 (anti-VEGF) 等 療 法； 以 及 若 KRAS 為 原 生 型（wild type）則須接受過抗表皮生長因子受體 (anti-EGFR) 療 法。 另 外， 於 2013 年 二 月 美 國 FDA 也 核 准 regorafenib 可 用 於 對imatinib 及 sunitinib 治療無效的腸胃道 基 質 瘤 (gastrointestinal stromal tumors, GISTs )。

藥物動力學特性

相 較 於 空 腹 狀 態， 搭 配 低 脂 食 物 服 用 時，regorafenib 及其活性代謝物之吸 收程度均增加，因此建議服用時配合脂 肪含量低於30 ％的低脂食物。於 24 小 時的給藥間隔中，可觀察到 regorafenib 經腸肝循環，產生多次最高血中濃度。

Regorafenib 經由肝臟 CYP3A 及 Uridine diphosphate glucuronosyltransferases

（UTGTIA9）進行代謝，其兩種主要活 性代謝物與regorafenib 均具有相似的體 外藥理活性。Regorafenib 及其兩種代謝 物血中平均半衰期分別約為28、25 和 51 小時，並皆具有高度的蛋白結合度。

應避免regorafenib 與強效型 CYP3A 酵 素 誘 導 劑（ 如 rifampin、phenytoin、

carbamazepine 及 phenobarbital） 及 抑 制 劑 ( 如 clarithromycin、grapefruit juice、itraconazole、ketoconazole、

posaconazole 及 voriconazole) 併 用， 因 皆會明顯影響regorafenib 的平均暴露量。

劑量與用法

一個服藥周期為28 天，建議劑量為 每週期的前21 天，每天口服 regorafenib 160 mg，須整粒吞服並搭配低脂食物。

持續接受治療直到病況惡化或發生無法接 受的不良反應。輕度或中度肝功能不全的 病患不需調整劑量，但建議嚴密監控其 不良反應。輕度腎功能不全（CLcr 60-89 mL/min/1.73 m2）的病患不需調整劑量，

而中度或嚴重腎功能不全（CLcr <59 mL/

min/1.73 m2）的病患，其藥物動力學方 面資料則仍不完整。

不良反應及注意事項

琼接受regorafenib 治療的病患，最常觀 察到的藥物不良反應（≧ 30%）為全身 無力/ 疲倦、食慾降低、手足皮膚反應、

腸胃不適、體重減輕、高血壓及發聲困 難。

鎇臨床試驗中曾出現嚴重且致命的肝毒 性。在治療前及治療期間均需監測肝功 能，藉由肝功能檢測的數值上升程度及 肝細胞壞死情形，可了解肝毒性的嚴重 性及持續的時間，進而決定是否暫時或 永久性停用regorafenib。

琷 Regorafenib 會增加出血的發生率，出 血部位包括呼吸道、腸胃道或泌尿生殖 道。出現重度或危及生命的出血症 狀 時，應永久停用regorafenib。同時服用 warfarin 的病患需更加頻繁監測其 INR 值。

䒟 Regorafenib 會增加皮膚及皮下組織的 不良反應發生率，包括手足皮膚反應

（Hand-Foot skin reaction）， 症 狀 為 紅、腫、痛、起水泡或出血；以及皮疹 等。

𦷪 臨床試驗中，大多數病患開始出現高血 壓的時間，大約是出現在第一個治療週 期。治療的前六週，建議每週量測一次 血壓，若出現高血壓的情形，需有效控 制 血 壓 後， 再 繼 續 使 用 regorafenib。

Regorafenib 會提高心臟缺血及心肌梗 塞的發生率，若新發生或出現急性心肌 梗塞的症狀，須暫停使用此藥物；急性 心臟缺血症狀解除後，只有當潛在效益

大於後續心臟缺血風險時，方可再次使 用regorafenib。

䕑懷孕女性使用 regorafenib 可能對會胎 兒造成傷害，從動物實驗中發現此藥物 會造成胚胎死亡及畸胎性。治療期間及 治療完成後至少兩個月以上，應採取有 效的避孕措施。

結語

Regorafenib 為目前第一個小分子的 多種激酶抑制劑，具有抑制腫瘤生長，

腫瘤血管新生及抗腫瘤轉移的效果。用法 為每天一次，口服160 mg，服藥週期為 28 天，前 21 天服藥，後 7 天休息。根據 CORRECT 的研究結果顯示 regorafenib 可以明顯的減少病人死亡風險，對於無其 他較佳治療選擇的轉移性大腸直腸患者，

regorafenib 確實為另一新穎且有效的治 療選擇。

參考文獻

琼 Grothey, A., Van Cutsem, E., Sobrero, A., Siena, S., Falcone, A., Ychou, M., . . . Group, C. S.

(2013). Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT):

an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 381(9863), 303-312. doi: 10.1016/S0140- 6736(12)61900-X

鎇 Waddell, T., & Cunningham, D. (2013).

Evaluation of regorafenib in colorectal cancer and GIST. Lancet, 381(9863), 273-275. doi:

10.1016/S0140-6736(12)62006-6 琷Regorafenib 藥品仿單

化學治療藥物外滲處理

蔡曉青 藥師

用藥安全

執行化學治療藥品靜脈注射的給藥過 程中，當不幸發生藥品外滲意外時，若能 及時且正確的判斷與處理，將能讓傷害降 至最低，維護癌症病人的用藥安全。

化學治療藥品外滲(extravasation) 是 指具細胞毒性之抗腫瘤藥品，在經靜脈血 管注射給藥時，藥品自血管內，滲透或外 漏至周邊組織，導致局部組織傷害。依藥 品外滲時，造成的局部傷害不同，可分為 起泡性與刺激性化學治療藥品。

⑴起泡性(vesicant) 化學治療藥品：當藥 品外滲時，局部組織會產生水泡，進而 造成嚴重的組織傷害及壞死的現象。病 人通常反應注射部位有疼痛、灼熱感、

發癢或紅腫。症狀可能在外滲時立即出

現，也可能幾天後才出現。

⑵刺激性(irritant) 化學治療藥品：當藥品 外 滲 時， 局 部 組 織 或 整 條 血 管 會 有 疼 痛、紅腫及刺痛感；通常不會造成永久 性傷害。但若外滲嚴重或未予治療也會 造成組織壞死。

外滲的處理方式可分為冷敷及熱敷，

冷敷可使血管收縮，減少藥品的擴散，侷 限藥品外滲部位，但會延長藥品存留在周 邊組織的時間。熱敷可使血管擴張，有助 於藥品分佈與吸收，可降低 周邊組織藥 品濃度。另外適當的給予局部解毒劑，也 可降低局部傷害。表一為本院化學治療藥 品外滲時之建議處理方式，供醫療人員參 考。

表一、化療藥物外滲之建議處理方式

藥名 起泡/ 刺激性 處理方式 冷/ 熱敷 局部解毒劑 Alkylating agents- Nitrogen mustards

Cyclophosphamide 刺激性 冷敷 Sodium thiosulfate

Ifosfamide 刺激性 每8 小時冷敷 60 分鐘，持續

3 天。 冷敷 DMSO¹

Alkylating agents- Nitrosoureas Carmustine 刺激性 外滲部位乾式熱敷1-2 小時；

或 局 部 冷 敷， 每6 小 時 冷 敷 20 分鐘，持續 1-2 天。

冷/ 熱敷 Hyaluronidase, Sodium thiosulfate Alkylating agents-triazene

Dacarbazine 刺激性 每6 小時冷敷 20 分鐘，持續

1-2 天。 冷敷 Sodium thiosulfate Alkylating agents- Platinum complex

Carboplatin 刺激性 每8 小時冷敷 60 分鐘，持續

3 天。 冷敷 DMSO

Cisplatin

( 濃度＞ 0.5mg/ml 且 外 滲 體 積 ＞20ml，

可能產生組織壞死)

起泡/ 刺激性 每8 小時冷敷 60 分鐘，持續

3 天。 冷敷

DMSOSodium thiosulfate

Oxaliplatin 起泡/ 刺激性 外滲部位熱敷 1 小時，但必須 小心不宜過熱；或局部冷敷。

冷/ 熱敷² Sodium thiosulfate

藥名 起泡/ 刺激性 處理方式 冷/ 熱敷 局部解毒劑 Anthracyclines

Doxorubicin 起泡性 每6 小時冷敷 15 分鐘，持續 3 天。

冷敷 DMSO, Dexrazoxane Epirubicin 起泡性 每6 小時冷敷 15 分鐘，持續

3 天。

冷敷 DMSO, Dexrazoxane Idarubicin 起泡性 立 即 冷 敷30 分鐘，之後每 6

小時冷敷30 分鐘，持續 3 天。

冷敷 DMSO, Dexrazoxane Liposomal Doxorubi-

cin 刺激性 立即冷敷30-60 分鐘 冷敷 －

Antibotics

Dactinomycin 起泡性 每6 小時冷敷 15-20 分鐘，持

續1-3 天。 冷敷 DMSO

Mitomycin-C 起泡性 每6 小時冷敷 20 分鐘，持續

1-2 天。 冷敷 DMSO

Anthracenedione

Mitoxantrone 起泡/ 刺激性 抬高患部及冷敷 15-20 分鐘，

一天4 次，持續 1-2 天。 冷敷 － Epipodophyllotoxins

Etoposide 刺激性 熱敷30-60 分鐘，之後每熱敷 15 分鐘休息 15 分鐘，持續 1 天。

熱敷 Hyaluronidase

Docetaxel 起泡/ 刺激性 熱敷15~20 分鐘，每天至少 4

次，持續1~2 天。 熱敷 －

Paclitaxel 起泡/ 刺激性 1. 每 小 時 冷 敷 15~20 分 鐘，

持續4 小時；但必須小心不 宜過冷，以免傷害皮膚。

2. 熱 敷 15~20 分 鐘， 每 天 至 少4 次，持續 1~2 天。

冷/ 熱敷 Hyaluronidase

Topoisomerase I Inhibitors

Irinotecan 刺激性 以注射用水沖洗患部，並適當

冷敷。

冷敷 －

Topotecan 刺激性 － 冷敷 －

Vinca Alkaloids

Vinblastine 起泡性 每6 小時熱敷20 分鐘，持續

1-2 天。 熱敷 Hyaluronidase

Vincristine 起泡性 每6 小時熱敷20 分鐘，持續

1-2 天。 熱敷 Hyaluronidase

Vinorelbine 起泡性 每6 小時熱敷20 分鐘，持續

1-2 天。 熱敷 Hyaluronidase

附註:

琼DMSO: Dimethylsulfoxide

鎇  Oxaliplatin 尚無標準的滲漏處理方式，冷 / 熱敷都有證據支持，但 oxaliplatin 引起的急性神經病變可能會因 冷敷而惡化。

琷 用於治療化療藥品外滲的局部解毒劑有 Sodium thiosulfate、Hyaluronidase, DMSO 及 Dexrazoxane，但目 前院內無上述藥品，建議以冷敷或熱敷的處理方式，來減低化療藥品外滲造成的傷害。

䒟 目前仍有一部分的化學治療藥品尚無標準的滲漏處理方式，故上表未完全列出院內所有化療藥品。

參考資料

琼Management of Drug Extravasations. Lexicomp Online, 2014.

鎇Micromedex, 2014.

琷 2010 臺灣危害性藥物處理規範. 第8章危害性藥物注射劑滲漏預防及處理. 臺灣臨床藥學雜誌2010年12月:

第18 卷第 4 期，S22-25。

在健康人的糞便中因含有膽色素，一 般呈現黃褐色塊狀體；而尿液中因含有尿 素故一般為淡黃色澄清液體，尿液顏色的 深淺取決於尿量的多寡；當尿量多時尿液 顏色較淺，反之尿量少時尿液顏色較深。

在嬰兒方面，糞便的顏色多呈黃或金黃 色，有時因奶粉內的一些礦物質未被完全 消化或吸收，當糞便排出體外時會呈現綠 色、灰綠或暗綠色，應屬正常。

藥物、食物及多種醫療狀況下都可能 造成糞便和尿液的顏色改變。許多藥物引 起的糞便及尿液變色通常是無害且暫時性 的，這是因藥物原有的顏色經肝臟或腎臟 代謝後排泄到腸道或膀胱中，使糞便或尿

液變色，但並不影響患者正常用藥。

重點是要能區分出是藥物引起的無 傷害性染色，或藥物造成的不良反應；

例如 : 當糞便出現黑色、紅色、或柏油色 時，須考慮是否有腸胃道出血情形。同樣 的， 當 尿 液 出 現 粉 紅 色、 紅 色、 或 棕 色 時，須評估病人是否正在服用可能引起出 血的藥物，例如 : 抗凝血劑、抗血小板抗 藥物、類固醇、非固醇類消炎止痛劑。另 外cyclophosphamide 可能會引起出血性 膀胱炎，一旦發現血尿應立即停藥並就醫 處理。

我們將可能造成糞便或尿液變色的院 內藥物整理成表，供大家參考。

廖品音 藥師

引起糞便及尿液變色之藥物

專題報導

表一、會使糞便變色的藥物

藥名 產生的顏色

Acetazolamide 黑色

Aminophylline 黑色

Amphotericin B 黑色

Anticoagulants(i.e. warfarin, heparin) 粉紅至紅或黑色( 可能是腸胃道出血 ) Bismuth Salts 黑綠色

Clindamycin 黑色

Colchicine 灰白色

Corticosteroids 黑色

Cyclophosphamide 黑色

Cytarabine 黑色

Deferoxamine 黑色

Digitalis 黑色

Ergot preparations 柏油色

Ferrous salts 黑色或綠色

Fluorouracil 黑色

Hydralazine 黑色

Iodine-containing drugs 黑色

Isopropanol 黑色

Laxatives(e.g., senna) 綠色或黃色

Levodopa 黑色

Methotrexate 黑色

Methylene blue 黑色或藍色

Nitrates 黑色

NSAIDs 粉紅至紅色或柏油色或黑色( 可能是腸胃道出血 )

藥名 產生的顏色

Omeprazole 變色

Phosphorus 黑色

Potassium salts 黑色

Rifampin 紅或橘黃色

Rifabutin 紅或橘黃色

Risperidone 變色

Sulfonamides 黑色

Salicylates (especially aspirin) 粉紅至紅或柏油 色或黑色( 可能是腸胃道出血 )

Theophylline 黑色

Tetracycline 黑色

表二、會使尿液變色的藥物

藥名 產生的顏色

Acetaminophen 深褐色( 中毒劑量 )

Aminosalicylic acid (ASA; aspirin) 黃褐色

Amitriptyline 藍綠色

Bismuth 黃褐色

Chlorzoxazone 橙色或紫紅色

Cimetidine (inj) 綠色( 注射劑型含有 phenol)

Cotrimoxazole(TMP/SMZ) 黑色

Deferoxamine 紅褐色或粉紅色

Dihydroergotamine mesylate 橙色或紅色

Entacapone 棕橙色

Ferrous Salts 暗或黑或紅色

Heparin 紅褐色(可能是出血徵候)

Ibuprofen 紅紫色

Idarubicin 紅色

Imipenem/cilastatin 變色

Isosorbide 棕黑色

Laxatives 紅色或橙色

Levodopa 紅褐色( 在酸性尿液 )

Loratadine 變色

Methyldopa 深褐色，黑色或紅色

Methylene blue 藍色或綠色

Metronidazole 暗或鐵鏽或黃棕色或棕黑色

Nitrates 棕黑色

phenazopyridine 橙至紅棕色

Phenytoin 粉紅色至 紅色或紅褐色

Propofol(inj) 藍綠色或白色或粉紅色或褐色或紅褐色

Rifabutin 棕橙色

Rifampin 橘紅色或粉紅色

Salicylates(i.e.aspirin) 粉紅色(可能是出血徵候)

Sulfasalazine 橙黃色( 在鹼性尿液 )

Sulindac 變色

Vitamin A 黃橙色

Vitamin B2(riboflavin) 黃色螢光或鐵鏽或暗或紅或棕色或橙色

Vitamin C 橙色

Warfarin 橙色或紅褐色

參考資料

Annette T. McFarland and Amy Sutton Peak. Drug-Induced Discoloration of Feces and Urine. In: Smith KM, Riche DM, Henyan NN, editors. Clinical Drug Data. 11^thed, New York:Mc Graw Hill; 2010. P.1216-1221.

藥品異動

102 年 10-12 月上線新藥

林宜蓁 藥師

項次 上線日期 新藥藥名 製造廠 藥碼 健保價 適應症

1 102.10.02 Duotrav(Travoprost/

TimoloL 0.04/5mg) eye drops

愛爾康

藥廠 DUO10 751.0

對乙型阻斷劑或前列腺素類似物眼 用製劑治療反應不佳的隅角開放性 青光眼或高眼壓患者，用以降低其 眼內壓。

2 102.10.02 Silodosin cap 4 mg

(Urief) 健喬

信元 URI10 7.6 前列腺肥大症所伴隨的排尿障礙。

3 102.10.22 Mirapex PR tab

1.5 mg (Pramipexole) 百靈佳 MIR10 71.0 治療巴金森氏症的徵候及症狀。

4 102.10.22 Zavesca cap

100 mg (Miglustat) 科懋 ZAV01 3787.0 輕度到中度高雪氏症第一型、尼曼

匹克症C 型。

5 102.10.22 Advagraf PR cap

0.5mg (Tacrolimus) 安斯

泰來 ADV10 63.0 成人肝、腎移植之第一線用藥或成

人 肝、 腎 移 植Cyclosporin 無效之 第二線用藥。

6 102.10.22 Oxacillin inj 1gm 聯邦

化學 OXA10 45.3 葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、

腦膜炎球菌及其他具有感受性細菌 引起之感染症。

7 102.11.21 Aricept tab 10mg

(Donepezil) 衛采

製藥 ARI01 87.0 阿滋海默症。

8 102.11.21 Revlimid cap 10mg

(Lenalidomide) 賽基 REV01 8922.0

Revlimid 與 dexamethasone 合 併 使用可治療先前已接受至少一種治 療 失 敗 之 多 發 性 骨 髓 瘤(multiple myeloma, MM) 患者。

9 102.11.21 Remodulin inj 100mg

(Treprostinil) 科懋

生技 REM01 189072.0 原發性肺高壓。

10 102.11.21 Stivarga tab 40mg

(Regorafenib) Bayer STI01 Free

適用於治療先前曾接受下列療法的 轉移性大腸直腸癌(mCRC) 患者，

療 法 包 括 fluoropyrimidine-、ox- aliplatin-、irinotecan- 為 基 礎 的 化 療，和抗血管內皮生長因子(VEGF) 等 療 法； 若KRAS 為原生型 (wild type)，則需接受過抗表皮生長因子 受體(EGFR) 療法。

11 102.11.21 Doripenem inj 250mg

(Finibax) 臺灣

鹽野義 FIN10 379.0 對Doripenem Hydrate 具感受性之 菌種的複雜性泌尿道感染( 包括腎 盂腎炎) 及複雜性腹腔內感染。

12 102.11.21 Ketoprofen SR cap 200mg

(Kepinton)

瑞士

藥廠 KEP10 7.1 骨關節炎、風濕性炎、風濕痛、關

節強硬性脊椎炎、風濕性關節炎。

13 102.11.21 Pertuzumab inj 420mg

(Perjeta) 羅氏 PER10 120120 用於治療 HER2 陽性的晚期 ( 轉移

性) 乳腺癌患者。

14 102.12.10 Pitavastatin tab

2mg(Livalo) 台田

藥品 LIV10 24.7 原發性高膽固醇血症及混合型血脂

異常。

15 102.12.10 Twynsta tab 80/5mg (Telmisartan/

Amlodipine) 百靈佳 TWY10 25.7 治療高血壓，此複方藥品不適用於

起始治療。