腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品之上市後風險管理計畫書

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腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品之上市後風險管理計畫書

TNF-alpha blockers Risk Management Plan

Version：

Issued Date：

中文名英文名成分藥理分類劑型劑量廠商名

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內容

前言

壹、計畫目的貳、方法

一、病人用藥安全指引（Medication guide）

二、醫療人員風險溝通計畫（Communication plan）

参、風險管理計畫定期報告一、定期報告繳交時程二、執行計畫之成效評估肆、風險管理計畫書之修訂

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產品基本資料

中文品名：

英文品名：

成分：

藥理分類：

適應症：

劑型：

劑量：

廠商名：

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前言

腫瘤壞死因子阻斷劑類（TNF-alpha blockers）藥品於我國核准之適應症包含類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、克隆氏疾病、乾癬症、乾癬性關節炎、潰瘍性結腸炎及幼年型慢性關節炎等。跟其他免疫抑制劑一樣，使用該類藥品可能導致病人免疫力降低，進而可能造成帶有結核桿菌者的結核病發作及病毒性肝炎復發。

為確實監控國內使用腫瘤壞死因子阻斷劑在治療中帶來的風險，減少國內病人使用腫瘤壞死因子阻斷劑時發生結核病或 B 型/C 型肝炎再活化之風險，本公司

（○○○）制定此「腫瘤壞死因子阻斷劑上市後風險管理計畫」（以下簡稱本計畫）。

壹、計畫目的

本計畫針對腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品（如 etanercept 、adalimumab、

golimumab、infliximab、certolizumab pegol、opinercept 及其後續核准上市之同類 藥品或生物相似性藥品）之感染風險―結核病與 B 型/C 型肝炎而研擬制定，目 的在於：

一、使病人了解使用腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品時伴隨之風險，並了解發生相關症狀時應如何處置。

二、使醫療人員了解使用腫瘤壞死阻斷抑制劑時伴隨之風險，以協助評估患者使用之風險效益，並知悉於處方藥品前後應注意之事項及應執行之預防措施。

同時提醒醫療人員清楚告知患者用藥相關注意事項。

貳、方法

一、病人用藥安全指引（Medication Guide）

1. 執行對象：使用含腫瘤壞死因子阻斷劑成分藥品之病人。

2. 執行方法：

I. 本風險管理計畫配合衛生福利部之風險管理計畫政策，擬定含腫瘤壞死因子阻斷劑成分藥品之「病人用藥安全指引」（如附件一），同時與醫療機構合作，以下列方式（於不同醫療機構或藥局可採不同執行方式，且不限一種執行方法），將此「病人用藥安全指引」交付予病人，並提醒醫療人員給藥時進行用藥指導。

(1) 由醫療機構之醫療人員直接交付病人。

(2) 放置於藥品包裝內，隨藥品原盒給藥調劑交付病人。

(3) 放置於醫療機構之定點，由醫療機構或藥局之醫療人員或於藥袋上加註，提醒病人索取。

(4) 其他可行方式：_____________________。（若無請刪除）

II. 提供病人用藥安全指引網頁連結（請填寫網址），此網頁連結須為公開可搜尋之有效網頁，以供醫療機構及病人下載。

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III. 注意醫療機構病人用藥安全指引之數量，並適時予以補足。

二、醫療人員風險溝通計畫（Communication plan）

1. 執行對象：處方或調劑腫瘤壞死因子阻斷劑之醫師、藥師、相關醫療人員和本公司相關人員。

2. 執行方法：

I. 執行對象為處方腫瘤壞死因子阻斷劑之醫師時：

(1) 本公司將配合衛生福利部的風險管理計畫政策，每年針對相關新進醫師及首度處方本藥之醫師（如將處方首度核准上市之新成分腫瘤壞死因子阻斷劑或新生物相似藥之醫師）進行教育訓練宣導，並鼓勵其他已接受過相關教育訓練醫師持續共同參與。

本公司將規劃與各成分藥品適應症對應之各專科醫學會（例如：

中華民國風濕病醫學會、中華民國免疫病醫學會、中華民國腸胃科醫學會及中華民國皮膚科醫學會等）或與其他持有腫瘤壞死因子阻斷劑藥品許可證之藥商合作，每年至少∆次舉辦教育訓練，內容包括：

a. 腫瘤壞死因子阻斷劑治療的各種風險效益、用法用量、禁忌症、警告、注意事項、藥物動力學及交互作用，尤其是罹患 B 型/C 型肝炎與結核病方面的風險…等。

b. 針對所有不良反應可能發生的重大安全事件，包含本計畫之目標風險（結核病及 B 型/C 型肝炎）之相關處置及通報流程進行教育訓練及宣導。

(2) 本公司業務人員亦將於例行性拜訪醫藥人員時進行宣導，並提供必要的資料，包括：藥品處方資料、結核病篩檢、病毒性肝炎篩檢、不良反應通報及本藥品之相關研究文獻。

(3) 本計畫提供醫師用藥與諮詢服務手冊（附件二）以供醫療人員進行用藥評估及使用患者追蹤之參考。

(4) 當有任何新的重大安全訊息，本公司將即時對所有相關醫療人員及衛生主管機關進行通知。

(5) 教育訓練與宣導之活動議程、照片、教育訓練資料或參與人員之簽名等紀錄應予以審核及保存，並於成效評估報告提出相關佐證資料。

II. 執行對象為調劑腫瘤壞死因子阻斷劑之藥師或其他相關醫療人員時：

(1) 本公司將與相關學會或公會合作每年至少∆次舉辦教育訓練，

並於醫療院所開始處方腫瘤壞死因子阻斷劑前安排用藥說明課程，提供完整的用藥安全資訊，內容包括：強調本藥品為醫師處方用藥及本藥品之藥理作用、用法用量、禁忌症、警告、

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注意事項、藥物動力學的交互作用以及不良反應等。

(2) 宣導本風險管理計畫內容及加強不良反應通報，並針對所有不良反應及目標風險（如：結核病及 B 型/C 型肝炎）之相關處置及通報流程進行訓練。

III. 執行對象為藥商內部人員時：

(1) 本公司人員（包含執行腫瘤壞死因子阻斷劑相關業務及負責相關業務之客服人員、通報窗口）在執行業務之前，皆須完成訓練，內容包括：

a. 該腫瘤壞死因子阻斷劑適應症之疾病症狀及診斷標準，疾病病因、致病機轉等。

b. 前述各種疾病可能造成的負擔，包括疾病本身與治療過程對心理、社會適應、生活品質、治療負擔及職業生涯各方面的影響。

c. 前述各種疾病的治療藥物與治療策略。

d. 生物製劑之定位與各種生物製劑的介紹與比較。

e. 腫瘤壞死因子阻斷劑的適應性與使用說明，包括：適應症、

作用機轉、臨床研究結果、用法用量、禁忌症、警告、注意事項，藥物不良反應及重大安全事件的預防及處置。

f. 本風險管理計畫的實行辦法與進度，包括：計畫工作內容、

計畫對象、病人用藥須知及教育宣導活動。

g. 藥品優良安全監視規範及嚴重藥物不良事件通報辦法：本公司將依現行藥物不良事件通報辦法，並追蹤在期限內通報接受腫瘤壞死因子阻斷劑治療之病人發生不良反應的個案等。可能發生的重大安全事件，如：結核病及病毒性肝炎之處置及通報流程，應更積極與醫療人員保持聯繫主動通報。

h. 所有公司相關人員在接受相關教育訓練後，皆須留下簽名紀錄以茲證明。訓練紀錄與內容將由本公司藥品安全管理人員審核與保存，並依據簽名紀錄建檔及追蹤。主管在派任人員執行腫瘤壞死因子阻斷劑相關業務前，需確認該員工已完成本計畫的訓練。相關業務人員亦須定期接受持續教育訓練，以瞭解本計畫的執行進度，並協助本計畫達到預期成效。

參、風險管控計畫定期評估報告 一、定期報告繳交時程

本公司將依照我國衛生福利部規定時限，彙整本風險管理計畫之成效評

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估報告，提交衛生福利部食品藥物管理署進行審查。若有重大之安全事件或顧慮，本公司將諮詢相關醫藥專家即時評估並採取適當之應對措施，並通報衛生福利部食品藥物管理署。

二、執行計畫之成效評估

成效評估報告格式依衛生福利部公布之「腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品風險管理計畫執行成效報告格式內容」（附件三）之要求，擬定評估指標以進行成效評估，同時分析不良反應通報情形及風險評估，並填寫檢附相關執行成果資料。

肆、風險管理計畫書之修訂

本風險管理計畫書之目的在於減少腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品之結核病與病毒性肝炎風險，於計畫執行中仍應依最新之科學知識及計畫執行成效結果進行必要修訂，若法規有修正時，亦隨時依法修訂本風險管理計畫書。

本風險管理計畫之內容依主管機關公告執行，撰寫成效報告之際，有欲修訂風險管理計畫之內容時，依成效報告格式填寫並提交主管機關審核；若需即刻修訂本風險管理計畫，依主管機關之決議進行風險管理計畫書之修訂。

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腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品風險管理計畫附件一

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腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品之「病人用藥安全指引」

一、藥品中英文商品名：

中文商品名® （英文商品名® 、藥品成分）

二、關於商品名® ：

1. 商品名® 是一種腫瘤壞死因子阻斷劑，藉由影響人體免疫系統，達到治療疾病的目的，可用於治療（衛福部核准適應症）。 2. 本藥品須由醫師處方，不可自行購買。

3. 請定期回診以利醫師評估藥品療效與安全性。

三、使用商品名® 請務必了解以下事項：

1. 商品名® 會影響免疫系統功能，因此可能 增加感染的風險，包含結核感染、B 型肝 炎或 C 型肝炎感染。除非經過醫師的風 險效益評估，有任何活動性的感染不可 使用商品名® 。

2. 使用商品名® 前如有下列情形請告知您 的醫師：

 感染現象（無論是否確診或用藥治療）。

 本身有結核病、曾與結核病人有親近的接觸。

 是否有或曾有 B 或 C 型肝炎。

 有下列可能感染之症狀：發燒、畏寒、

盜汗、咳嗽或感冒症狀、呼吸急促、痰有血絲、體重減輕、肌肉酸痛、身體任何部位有紅腫熱痛症狀、胃痛或腹瀉、

頻尿或解尿有燒灼感、疲倦感。

 身體有任何傷口未痊癒。

 有糖尿病、愛滋病或免疫系統較弱的現象―可能增加感染的機會。

 目前所有用藥，包括處方藥、非處方藥、保健食品及中草藥等，必要時醫師需調整您的用藥。建議您保留所有藥品清單，主動出示給您的醫師或藥師。

 有或曾有神經系統問題（如：多發性硬化症）、心臟衰竭；已有手術排程；已接受或即將接受疫苗注射；對塑膠或乳膠過敏：曾與水痘病人接觸；已懷孕或計畫懷孕；正哺餵母乳或計劃哺乳。

四、使用商品名® 可能發生之其他嚴重不良反應：

1. 神經系統方面

曾有少數病人發生多發性硬化症、癲癇或視神經發炎。若身體部位有任何刺痛或麻木、手腳無力、視覺改變、眩暈等症 狀，請立刻就醫。

2. 血液方面

曾有少數病人出現血球減少的現象，導致對抗感染及凝血功能降低。可能的症 狀包含發燒、瘀青或易出血、臉色蒼白。

3. 心臟衰竭（含新發生或原病情加重）

若您原有心臟衰竭且需使用商品名® 時，

需密切監測心臟功能。使用商品名® 期間，

若發生心臟衰竭（無論新發生或原病情加重）的症狀，如呼吸急促、下肢水腫等，

應立即就醫。

4. 牛皮癬

曾有少數病人新發生或原牛皮癬症狀加重，用藥期間若發生紅色結痂或含膿水 疱，請立刻就醫，以利醫師判斷是否停藥。

5. 過敏反應

若發生過敏反應，如嚴重皮疹、臉部腫脹、

呼吸困難或休克，請立刻就醫。

6. 自體免疫反應

(1) 類似紅斑性狼瘡癥候

若臉、手發生皮疹，且日曬後症狀加劇，請立即就醫，並定期檢查自體免 疫抗體。

開始使用商品名®前，請先詳細閱讀此用藥安全指引，如果有任何問題，請詢問您的醫師或藥師。此用藥安全指引並不能取代醫師對您的病情或治療所提出的專業諮詢與建議，用藥期間請務必依照醫師安排，定期回診。

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腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品風險管理計畫附件一

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(2) 自體免疫引起的肝炎

可能導致肝硬化、肝衰竭甚至死亡。

若有感覺非常疲倦、皮膚或眼睛變黃、

食慾不振或嘔吐、腹部右側疼痛等症 狀，請立即就醫。

五、其他常見之不良反應：

1. 注射部位有紅、腫、癢、痛等現象，一般三至五天會消失，若症狀持續或惡化，請與醫師聯絡。

2. 上呼吸道感染（如鼻竇感染）。 3. 噁心、頭痛；皮疹。

六、本病人用藥安全指引僅提供最重要之藥品安全訊息，更多詳細內容請參閱盒內藥品說明書（仿單），或諮詢您的醫師或藥師。

七、如有任何藥品安全方面的疑慮請諮詢本公司，諮詢專線：【諮詢電話號碼】。如果您懷疑發生了與藥品相關的不良反應，請盡快諮詢您的醫師或藥師，並請通報至全國藥物不良反應通報中心（通報電話: (02) 2396-0100；

通報傳真 :(02) 2358-4100 ，通報網址 : https://adr.fda.gov.tw/Manager/WebLogin.aspx

）。

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腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品風險管理計畫書附件二

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醫師用藥與諮詢服務手冊

使用腫瘤壞死因子阻斷劑類（以下稱 TNF-alpha blocker）藥品，可能導致病人免疫力降低，進而造成帶有結核桿菌者的結核病發作及病毒性肝炎復發之風險。

本手冊提供醫師處方 TNF-alpha blocker 藥品時有關結核病及 B 型/C 型肝炎之安全性資訊及相關注意事項，以協助確實進行必要之篩檢與預防措施。另提供 TNF- alpha blocker 之「醫師用藥評估篩選表」（詳附表）供處方醫師使用，協助醫師於處方 TNF-alpha blocker 前對患者進行相關風險因子評估，確保使用患者無相關禁忌症並降低目標感染風險之發生。

壹、結核病：

所有病人在接受 TNF-alpha blocker 藥品治療前，應先接受完整結核病篩檢評估，包括過去是否曾有結核桿菌感染、結核病治療病史、結核感染徵候及症狀、

結核病人接觸史、目前正在使用之免疫調節藥品、理學檢查、臨床表現、胸部 X 光檢查、實驗室檢查等以排除活動性結核病（含肺外結核）或潛伏結核感染（Latent TB infection, LTBI）的可能性。若為潛伏結核感染者，須至少先接受四週以上潛伏結核藥物治療，方能開始 TNF-alpha blocker 藥品之治療；而潛伏結核感染治療時間視其選擇之治療藥物組合，最長須持續達 9 個月。

一、 TNF-alpha blocker 用藥前評估：

1. 活動性結核病（含肺外結核）患者，不可使用 TNF-alpha blockers，需通 報法定傳染病並接受完整抗結核病藥物治療，與結核病專家密切合作，確保治療之正確性及有效性。

I. 對疑似肺結核的病人，如咳嗽 2-3 星期且胸部 X 光檢查異常，應給予進行 2-3 次塗片耐酸性染色鏡檢及培養（但肺結核可能性相當低者則應先行其他檢查以鑑別診斷）。若胸部 X 光高度懷疑或無法完全排除肺結核者、痰塗片陽性但無法區分為結核分枝桿菌或非結核分枝桿菌者，建議進行分枝桿菌核酸增幅檢驗（nucleic acid amplification test, NAA test）。此外，如臨床懷疑活動性結核病但痰塗片為陰性者，亦建議做 NAA test，可提早診斷或排除活動性疾病。診斷及判讀原則請參見結核病診治指引第六版第三章結核病的診斷（網路版）

（https://www.cdc.gov.tw/File/Get/2fo0m-Mxq85hJoDPY16kRg）。

II. 對胸部 X 光疑似纖維化肺結核病灶者，如未曾接受過完整抗結核治療，建議仍應採集痰液進行結核菌檢查，以排除活動性結核病的可能性，並由結核病專家綜合判斷後續治療方式。

III. 結核病人常以肺外結核為發病徵狀，臨床表現多樣化，有賴臨床醫師提高警覺，以臨床症狀和理學檢查小心追蹤，即使是懷疑肺外結核，

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仍應完整評估肺內結核及完成相關流程。只要有任何結核病的懷疑，

即須及時安排適當檢查，並以組織病理暨培養來診斷肺外結核。

2. 病人必須經過完整篩檢確定無潛伏結核感染才可處方 TNF-alpha blocker 藥品。

I. 依據衛生福利部疾病管制署於 2017 年 10 月出版之結核病診治指引第六版第十章（2020 年 5 月更新），優先建議之潛伏結核感染治療對象包含接受 TNF-alpha blocker 治療的病人。潛伏結核感染之診斷治療需經臨床身體檢查及 X 光片判讀以排除肺結核或肺外結核後，進行血液丙型干擾素釋放試驗（interferon-gamma release assays, IGRAs）

或結核菌素皮膚試驗（tuberculin skin test, TST）檢查。

(1) 為提高潛伏結核感染暨肺外結核感染篩選成效，凡 5 歲以上之病患建議使用 IGRAs 作為篩檢方法，以減少卡介苗相關的偽陽性干擾；未滿 5 歲或極少數無法完成 IGRAs 檢驗的民眾則建議 TST 為篩檢方法。

(2) 若 IGRAs 結果為無法判定，則可於 1-3 個月後再次檢測一次 IGRAs 或是加作兩階段式 TST，若第一次 TST<5mm，則於 1-4 週後進行第二次 TST，以提高診斷敏感性。

II. 依胸部 X 光檢查、TST 或 IGRAs 結果，若胸腔 X 光無結核病灶且身 體檢查無肺外結核之疑慮，TST≧5 mm 或 IGRAs 陽性者，應接受潛 伏結核感染治療。其他有關 TST 反應之陽性標準請參考疾病管制署出版之最新結核病診治指引。

3. 僅依靠 TST 與 IGRAs 檢驗結果為陰性，仍無法完全排除活動性結核病或 LTBI，尤其在免疫不全、高齡者或肺外結核感染，仍有偽陰性之可能，因此仍需綜合考量臨床症狀及影像學結果。只要臨床懷疑活動性結核病，即須進行微生物學檢查、組織病理及會診結核病專家，以排除活動性結核病。

4. 若篩查結果對 LTBI 診療有疑義，則可會診結核病專家協助綜合診斷決定是否重複 IGRAs 檢測及是否投與潛伏性結核感染藥物治療，並明載於病歷。若結核專家建議不須投予 LTBI 預防性治療藥物，或是因其他禁忌症或藥物不良反應無法耐受 LTBI 預防性治療藥物者，則建議可轉用較低結核感染風險之非 TNF-alpha blocker 生物製劑。

二、潛伏結核感染（Latent TB infection, LTBI）治療：

1. 考量在臺灣 TB 對異菸鹼醯肼（Isoniazid, INH）之抗藥性比率及為避免產生更多立復黴素（Rifampin, RMP）抗藥性，目前我國建議的 LTBI 治療處方有 4 種，分別是 9H（9 個月的 INH）、3HP（3 個月每週一次的 INH 加 Rifapentine, RPT）、3HR（3 個月的 INH 加 RMP）及 4R（4 個月的 RMP）。 I. 9H（每日一次 INH，共 270 次）：適用所有年齡層之病人、孕婦或準

備懷孕之婦女。對於有慢性肝炎者，使用要相對謹慎。

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II. 3HP（每週一次 INH+RPT，共 12 次）：建議使用年齡為 2 歲（含）以上，3HP 不宜用於孕婦或準備懷孕的婦女與未滿 2 歲的幼童。若病人同時服用其他易與 RMP 或 RPT 產生交互作用之藥品，亦須評估是否適用 3HP 處方。

III. 3HR（每日一次 INH+RMP，共 90 次）：適用所有年齡層之病人，有服用可能會交互作用藥物者，使用要相對謹慎。

IV. 4R（每日一次 RMP，共 120 次）：適用所有年齡層之病人，有服用可能會交互作用藥物者，使用要相對謹慎。

V. 具抗藥性的情況下，可依照下列原則選擇治療藥品:

(1) 對 INH 單一抗藥，可選擇 4R 治療。

(2) 對 rifampin 單一抗藥，則可選擇 9H 治療。

2. 根據健保署事前審查規定，凡申請使用 TNF-alpha blocker 藥品之病人，必須先進行 LTBI 檢驗及活動性結核病的排除，若為 LTBI 個案則應開始 LTBI 治療達四週後，始能開立此類藥品。

3. 醫師為病人治療潛伏結核感染時，請以 ICD-9：795.5 或 ICD-10：R76.1 作為主診斷，不要以 ICD-9：010-018 或 ICD10：A15-A19 等結核病診斷碼來醫療，以避免受罰及年度統計漏通報的困擾。

4. 治療期間需要每月回診，依臨床問診及身體健康檢查，來決定是否懷疑肝炎及是否需要進行肝指數的檢驗。若病人追蹤期間肝功能狀況達符合肝炎，

則建議停藥。肝炎定義如下：

I. 治療前肝功能<正常值 2 倍者，起始治療後出現：(1) ALT（GPT）

>正常值 5 倍，或 (2)臨床有肝炎症狀且 ALT（GPT）>正常值 3 倍，

或 (3) Total bilirubin 大於 3mg/dL。

II. 治療前肝功能≧正常值 2 倍者，起始治療後肝功能超過治療前 2 倍。

三、療程中即時發現結核病再復發（TB reactivation）：

1. 潛伏結核感染治療可降低結核病發病之風險，但仍不能保證接受 TNF- alpha blocker 藥品或其他免疫抑制治療者日後不會再感染而發病，故治療期間都須密切追蹤。

I. 每個月密切觀察結核病臨床症狀及徵候，並進行理學檢查。

II. 每 6 個月進行一次胸部 X 光檢查，每年進行一次 IGRAs 檢驗。

III. 有任何結核病的懷疑時，及時安排適當的檢查，並會診結核病專家。

2. TNF-alpha blocker 藥品治療期間，發現活動性結核病患者，病人除需接受抗結核病藥物治療外，必須依法通報不良事件及法定傳染病，以避免受罰。

若患者有上呼吸道症狀，請配戴外科口罩以避免傳播。

貳、病毒性肝炎：

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鑑於 B 型/C 型肝炎在我國之高盛行率，使用 TNF-alpha blocker 藥品亦曾有造成嚴重肝功能異常，猛爆性肝炎甚至死亡之報告。每一位考慮使用 TNF-alpha blocker 藥品之病患，應實施 B 型/C 型肝炎之篩檢，包括 HBsAg、anti-HBs、anti- HBc 和 anti-HCV 的檢測，如必要時應檢測 HBV-DNA 和 HCV-RNA。對於病毒量高或是有肝功能異常之患者，應會肝炎專家進行審慎評估。每位患者在經過醫療人員評估用藥之風險效益，並接受正確衛教與瞭解風險後，才能開始使用 TNF- alpha blocker 藥品。

一、 TNF-alpha blocker 用藥前評估

1. 處方 TNF-alpha blocker 藥品前，應對每一位考慮使用本類藥品之免疫風濕病患，進行肝功能評估及 HBV/HCV 感染之篩檢。

I. 肝功能評估包含：

(1) Aspartate aminotransferase（AST）、Alanine aminotransferase（ALT）、 Total bilirubin。

(2) Prothrombin time。

(3) 血清 α-fetoprotein（α-FP）。

(4) 腹部超音波。

II. HBV/HCV 感染初步篩檢建議之項目為：

(1) HBsAg、Anti-HBs Ab、Anti-HBc Ab-IgG 及 Anti-HCV。

(2) HBsAg 陽性(+)，則需進一步檢測 HBeAg、Anti-HBeAb 及 HBV 病毒量（HBV DNA）。

2. HBsAg(+)且肝功能檢查異常或 HBV-DNA 陽性者，使用本類藥品前，需先行會診胃腸肝膽科醫師，以考量口服抗病毒藥物之使用與治療起始時間及用藥時程；原則上，抗病毒藥物須持續使用至 TNF alpha blocker 藥品停用 6-12 個月後。

3. HBsAg(–)但 HBc Ab-IgG(+)者，須注意可能為 HBV 潛伏感染，因此使用本類藥品前須檢測 HBV 病毒量。

4. B 型/C 型肝炎患者未經良好控制之下，不宜使用 TNF-alpha blocker 藥品。

5. 對於經評估於臨床上必須使用本藥品之 B 型肝炎、C 型肝炎患者：

I. 每位欲使用本藥品之 B 型/C 型肝炎患者均需經審慎評估並密切監視藥品使用風險與管控。血清 ALT/AST 檢測值應在正常值上限兩倍以內，並且被教育正確用藥並了解用藥須知後才能開始使用本藥品。

6. C 型肝炎患者若 HCV-RNA 陽性，宜考慮會診肝炎專家以評估抗 C 型肝炎藥物 DAA 之治療。

二、 TNF-alpha blocker 治療期間之風險評估與追蹤建議 1. TNF-alpha blocker 藥品治療期間

I. 每個月密切觀察肝炎症狀及徵候，並進行理學檢查。

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II. TNF-alpha blocker 起使治療前，HBV 篩查結果為 HBs Ag(+)且經評估後合併處方抗病毒藥物者，建議每 3 個月追蹤 ALT，每 6 個月追蹤一次 HBV DNA。

III. TNF-alpha blocker 起使治療前，HBV 篩查結果為 HBs Ag(–)但 Anti- HBc(+)者，建議每 1-3 個月追蹤 ALT，必要時追蹤 HBV DNA。

IV. HBsAg(+)或 Anti-HCV(+)者，建議每 6 個月追蹤一次 α-FP 及肝臟超音波。

2. B 型肝炎和 C 型肝炎帶原者用藥後評估（相關臨床評估及篩查方式，亦可參考其他醫學文獻或相關醫學會公布之最新建議）：

I. TNF-alpha blockers 用藥後建議評估項目如：

(1) 檢測肝功能指數：例如 ALT、AST。

(2) B 型肝炎帶原者：視情況檢測 HBV-DNA (3) C 型肝炎帶原者：視情況檢測 HCV-RNA

(4) 進行腹部超音波與血清胎兒蛋白（α-fetoprotein）檢查 (5) 必要時會診肝炎專家

3. 若發現有肝炎惡化之跡象，乃至進行性病灶（肝硬化或肝癌）之可能，即應停止使用本類藥品，並會診肝炎專家評估治療。

4. 若病患符合下列任一項條件，則需考慮暫時停止使用 TNF-alpha blockers，

並會診肝炎專家評估治療：

I. ALT（GPT）≧3 倍正常值

II. 若患者為 B 肝帶原者，當 ALT（GPT）≧2 倍正常值且血清 HBV DNA 量較使用 TNF-alpha blocker 藥品前增加 10 倍（一個 1og10）以上時，

建議停藥並會診肝炎專家治療。

III. 若患者為 C 肝帶原者，當 ALT（GPT）≧2 倍正常值且血清 HCV RNA 量較使用 TNF-alpha blocker 藥品前增加 10 倍（一個 1og10）以上時，

建議停藥並會診肝炎專家，密切追蹤。

IV. Total bilirubin≧2 mg/dL。

V. PT 延長≧3 秒時。

參考文獻

1. 台灣結核病診治指引（Taiwan Guidelines for TB Diagnosis & Treatment）. Oct.

2017. 衛生福利部疾病管制署。

2. 2015 年修訂版風濕病醫學會免疫風濕病患接受腫瘤壞死因子抑制劑類生物製劑結核感染篩檢與防治共識建議。 2015;29:1-8. Formosan Journal of Rheumatology.

3. 2012 年風濕病醫學會免疫風濕病患接受生物製劑治療 B 型肝炎篩檢與防治共識建議。2012;26:1-7. Formosan Journal of Rheumatology.

4. American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Prevention

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6

and Treatment of Hepatitis B Virus Reactivation During Immunosuppressive Drug Therapy. Gastroenterology. 2015 Jan;148(1):215-9.

5. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the Management of Hepatitis B Virus Infection. J hepatol. 2017 Aug;67(2): 370-398.

6. Updated on Prevention, Diagnosis, and Treatment of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018 Apr;67(4);1560-1599.

7. Management of Hepatitis B Virus Infection: 2018 Guidelines from the Canadian Association for the Study of the Liver and Association of Medical Microbiology and Infectious Disease Canada. Canadian Liver journal. 2018 Fall. 1(4):156-217.

(16)

7

附表醫師用藥評估篩選表（Physician’s evaluation and prescribing checklist）

一、病人評估篩檢表

評估類別評估項目結果

1. 衛生福利部核准適應症

病人是否符合衛生福利部核准適應

症 是 否

本項目結果若為否，宜審慎評估病人用藥風險，

並應遵循適應症外使用原則，確實告知病人。

2. 心衰竭

病人是否有心衰竭? 是 否本藥品可增加心衰竭風險，曾有鬱血性心臟衰竭 惡化報告，詳細訊息請見仿單。

3. 結核病及 B/C 型肝炎篩檢

是否已依結核病及 B、C 型肝炎風險管理計畫建議進行篩檢及用藥後追蹤管控之準備

是 否 本項目結果若為否，則請依結核及 B、C 型肝炎 風險管理計畫建議進行篩檢。

4. 活動性感染

病人是否有活動性感染症如，結核病、B/C 型肝炎、敗血症、伺機性感染或其他嚴重感染

是 否正處於感染中（包括慢性或局部感染）的病人為 本藥品之禁忌。詳見仿單禁忌與感染章節。

5. 活疫苗（live vaccine）

接種

病人是否正要接種活疫苗或剛接種

活疫苗 是 否

本藥品具免疫抑制作用，不建議與活疫苗接種同 時施予。

6. 脫髓鞘疾病

（demyelinating disorders）

病人是否有脫髓鞘疾病 是 否 曾有罕見中樞神經去髓鞘失調之不良反應報告，

如本項為是，應謹慎使用本藥品。

7. 惡性腫瘤

病人是否有惡性腫瘤病史 是 否 本藥品具免疫抑制作用，惡性腫瘤病人不建議使用。本藥品與惡性腫瘤之相關性詳見仿單不良反 應章節。

二、病人目前所服用之藥物（例如 B/C 型肝炎治療藥品、結核病治療藥物）

三、醫師評估

主治醫師簽章：

本篩檢表並非用以取代仿單，詳細安全性資料請參閱仿單。

(17)

腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品風險管理計畫書附件三

1

腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品風險管理計畫執行成效報告格式內容

許可證持有廠商繳交之執行成效報告格式內容宜依照以下之說明撰寫，惟本文僅供參考指引之用，凡涉及個別計畫執行成效報告格式內容之增刪修正與核定，應依中央衛 生主管機關之指示為準。

藥品基本資料及資料收集時間範圍

中文品名英文品名主成分單位含量劑型適應症廠商名製造廠名

資料收集時間範圍

表目錄 …… p.

圖目錄 …… p.

壹、計畫內容概述 …… p.

一、計畫目的 …… p.

二、執行方法 …… p.

貳、執行程序評估 …… p.

一、病人用藥安全指引 …… p.

二、醫療人員風險溝通計畫 …… p.

三、ADR 通報監測機制及達成情形 …… p.

叁、成效指標（outcome indicator）評估 …… p.

一、ADR 通報情形及案件評估 …… p.

二、目標族群認知、態度或行為影響之評估 …… p.

三、目標風險發生率差異之評估 …… p.

肆、風險效益評估及風險管理計畫書預定修訂內容 …… p.

伍、結論與建議 …… p.

陸、近 5 年之國內使用量/銷售量資料 …… p.

柒、附件 …… p.

附件一、 …… p.

附件二、 …… p.

…… …… p.

(18)

2

壹、計畫內容概述

一、計畫目的：藥品之背景介紹及風險說明、風險管理計畫之預期目標。

二、執行方法

1. 病人用藥安全指引。

2. 醫療人員風險溝通計畫。

三、附件：最新版本藥品風險管理計畫書（附件資料請一併列於本文之最後）。 貳、執行程序評估

一、病人用藥安全指引（Medication Guide，MG）

1. 目標族群

2. 執行方法：具體描述如何提供給病人。

3. 程序指標（process indicator）設定目標及達成情形 (1) 設定目標：如發送涵蓋率等，並說明其評估方法。

(2) 達成情形：說明執行區間內之實際達成情形及比率、未達成之原因及改善方式、是否變更指標及其理由。

4. 附件―應提供之佐證資料（附件資料請一併列於本文之最後）： (1) 「產品」之病人用藥安全指引內容（包括版次及更新日期）。 (2) 發送紀錄：

醫療機構/藥局名稱

發送區間

發送方式

總發送份數

貨品出貨量

發送比率

（總發送份數/貨品出貨量）

總計

二、醫療人員風險溝通計畫（Communication Plan，CP）

1. 目標族群。

2. 執行方法：具體描述如何告知醫療人員風險訊息或執行教育訓練。

3. 程序指標（process indicator）設定目標及達成情形

(1) 設定目標：如致醫療人員函之發送、依規劃時程之教育訓練的完成比率等，並說明其評估方法。

(2) 達成情形：說明執行區間內之實際達成情形及比率、未達成之原因及改善方式、是否變更指標及其理由。

4. 附件―應提供之佐證資料（附件資料請一併列於本文之最後）：

(1) 「產品」之醫師用藥與諮詢服務手冊內容（包括版次及更新日期）。

(2) 發送紀錄（如函稿、電子郵件或收受者簽收之回條）。 (3) 教育訓練相關資料：

(a) 表列總場次及宣導會基本資訊：時間、地點、課程名稱、

講師、訓練對象等。

(19)

3

(b) 佐證資料：訓練課程通知、議程、簽到單、課程資料等。

(4) 其他醫療人員風險溝通計畫之相關附件。

三、 ADR 通報監測機制及達成情形

1. 藥商 ADR 通報監測機制、專責人員及窗口。

2. 藥商內部人員教育訓練：具體描述如何針對內部人員（包括客服或業務人員）執行 ADR 通報及風險管理計畫相關之教育訓練。

3. 依法定時限完成 ADR 通報之比率。

4. 附件（附件資料請一併列於本文之最後）： (1) 藥商 ADR 通報之標準作業程序（SOP）

(2) 藥商內部人員教育訓練相關資料：

(a) 表列總場次及宣導活動基本資訊：時間、地點；課程名稱、

講師、訓練對象等。

(b) 佐證資料：訓練課程通知、議程、簽到單、課程資訊等。

參、成效指標（outcome indicator）評估 一、ADR 通報情形及案件評估

1. ADR 通報情形（以 summary table 方式呈現）： (1) 國內嚴重/非嚴重不良反應通報案件數

年度

風險管理計畫起始年

年年年（當次

DLP）年嚴重不良反應

案件數非嚴重不良反應案件數結核病通報案件數 B/C 型肝炎通報案件數

(2) 國內依器官系統分類之不良反應症狀分析表 MedDRA

System Organ Class（SOC）

MedDRA Preferred Term

（PT）

嚴重不良反應

非嚴重

不良反應小計

總計

(20)

4

2. ADR 通報案件評估結果及後續措施：

(1) 結核病

(a) 統計使用腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品前，病患之潛伏性結核感染篩檢與治療情況

年月

新使用病患數¹

首次用藥前進行潛伏性結核病篩檢之人數²

首次用藥前潛伏性結核病篩檢陽性

之人數

首次用藥前開始潛伏性結核病治療之人數³

2 0 2 0

6 7 8 9 10 11 etc.

1新使用病患必須未曾暴露於 TNF alpha blockers 中

2理論上新使用病患數=用藥前進行潛伏性結核病篩檢之人數

3理論上首次用藥前潛伏性結核病篩檢陽性之人數 =首次用藥前開始潛伏性結核病治療之人數

*若有病人不願意接受 IGRA 篩檢，請說明後續處理機制 (b) 統計使用腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品期間活動性結核病

與新發生潛伏性結核感染之案例數、通報及後續治療結果 (c) 通報案件個案相關性評估

(d) 通報案件綜合討論（如與國外通報資料之比較、文獻回顧、

後續採取之風險管控措施等）

(2) B/C 型肝炎

(a) 統計因肝炎病毒再活化而停止使用腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品之案例數、通報率及後續治療結果

(b) 通報案件個案相關性評估

(c) 通報案件綜合討論（如與國外通報資料之比較、文獻回顧、

後續採取之風險管控措施等）

3. 附件（附件資料請一併列於本文之最後）：

(1) 嚴重 ADR 通報案件 line listing（至少應包含下列欄位）：

通報編號識別代號獲知日期性別/年齡可疑藥品

不良反應症狀不良反應結果仿單是否記載

（listedness）相關性評估

(2) 嚴重 ADR 通報案件完整通報資料及後續追蹤結果。

(21)

5

二、目標族群認知、態度或行為影響之評估 1. 若未曾實施本項評估，請寫「無」。

2. 若曾經以抽樣問卷調查、教育訓練之前後測分析等方式進行評估，

請詳述該評估方法、結果並討論之。以進行前後測為例：

教育訓練日期 yyyy/mm/dd 針對之目標族群

醫師藥師或其他內部員工 A 參加人數

B 前測平均分數 C 後測平均分數

D 後測分數＞前測分數之人數 與比例（n; D/A, %）

說明與討論：

附件：(1)教育訓練內容 (2)前後測驗卷，請一併列於本文最後。

三、目標風險發生率差異之評估

1. 若未曾實施本項評估，請寫「無」。

2. 若曾經以藥物流行病學研究比較風險管理計畫實施前後，使用藥品之患者族群其結核病與 B/C 肝炎發生率（incidence rate）之差異，

請詳述該研究方法、結果，並討論其是否達到預期成效和/或後續改善措施。

3. 附件（附件資料請一併列於本文之最後）：

若此研究曾發表於文獻或引用相關研究資料，請整理並附上全文。

Ref./publication No. 1

（全文）

Ref./publication No. 2

（全文）

肆、風險管理計畫書預定修訂內容

根據成效評估指標達成情形及風險控制成效，說明本計畫對藥品效益及風險之平衡的影響，必要時提出風險管理計畫書之修訂內容，並分析修訂後可能造成之影響。

伍、結論與建議

(22)

6

陸、近 5 年之國內使用量/銷售量資料

年― 年（藥品名）使用量/銷售量統計（單位）

銷售量年年年年年

醫院診所藥局總銷售量

備註：資料截止日期：yyyy/mm/dd 柒、附件

腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品 之上市後風險管理計畫書