孕婦吸菸與暴露二手菸對其胎兒出生結果的影響; Effects of Maternal Cigarette Smoking and Environmental Tobacco Smoke during Pregnancy on Birth Outcomes

全文

(1)中國醫藥大學碩士論文編號：IEH-1501 孕婦吸菸與暴露二手菸對其胎兒出生結果的影響. Effects of Maternal Cigarette Smoking and Environmental Tobacco Smoke during Pregnancy on Birth Outcomes. 所別：環境醫學研究所指導教授：吳宏達. 助理教授. 學生：邱顯財 Hsien-tsai Chiu 學號：9265001. 中華民國. 九十四年. 六. 月.

(2) Acknowledgement 本論文指導老師雖為吳宏達助理教授，但論文之研究內容與資料，均得之於由吳芳鴦教授等所主持之國民健康局九十二年度菸害防制研究及工作計畫「吸菸或二手菸影響懷孕期、生產期女性之健康研究」。特此聲明。.

(3) 致謝「感謝上帝，因祂有說不盡的恩賜!」經過幾個月的煎熬，論文終於順利完成。喜悅之情滿溢我心，而在喜悅之外，更是深深地感恩，因為這一路走來，我受惠良多，今日能順利完成學業，實在要歸功於許多我生命中的重要人物。在求學生涯中，能夠遇到好老師是何等幸運的事！我何其有幸，能夠受教於恩師吳宏達老師門下，除了在生活上悉心地照顧與關懷、學業上耐心地教導與解惑，老師在待人處世上對學生的諄諄訓誨，更是讓我受用不盡。在論文撰寫的過程，老師的體諒、寬容、鼓勵與肯定，支持我一步一步地完成論文，心中甚是感激。在論文口試的過程中，特別感謝李燊銘老師與張照勤老師的寶貴建議，不但對我論文的改正有極大幫助，更是激發我用不同的角度去思考研究問題，使我得到許多啟發。在研究計畫執行時，格外感謝吳芳鴦老師與郭憲文老師不吝給予鼓勵與指正，並且樂意提供資料與分析的點子，使我的論文內容更加完整而豐富。研究所兩年的生活雖然不長，但在這兩年的同窗情誼卻可持續一生之久。感謝與我同窗六年的郡銘、琬瑜、清鑫、芳華、宏偉，很榮幸能夠和你們一起大學畢業，又再次一起研究所畢業，這實在是難得的緣分。也要感謝小黑、建彰、桓毅、沿瑜，以及學弟嘉晃、曜慶等籃球場上的戰友，在球場上留下了許多歡樂的回憶。謝謝懷芝、仰辰、鈞萍、佳蓉、佩雯等學妹的支持與陪伴，妳們的笑聲使我苦悶的日子有了調劑。特別感謝粹文學姐與學儀學姐，除了在研一時蒙受妳們許多的照顧外，在論文口試之前妳們還特地前來為我加油打氣，實在讓我深受感動。感謝保萱學長親切的特別指導，口試預備的經驗談與論文撰寫的許多小技巧，都幫助了我克服許多困難。最後，我要感謝我父母的養育栽培，因為你們不辭辛勞地付出，使我在求學過程中無後顧之憂。沐恩教會的曾牧師與師母、靈泉書房認識的朱姐、鄉福雙語營的秋華姐等同工，謝謝你們為我禱告與代求，托住我度過許多心靈的黑夜。感謝上帝使我經歷生命中許多美好的祝福，也願這份祝福更多地臨到每一個我所感謝的人！.

(4) 總目錄本文目錄……………………………………………………………………….……….…………………..Ⅰ 中文摘要……………………………………………………………………………….……….………..…Ⅲ 英文摘要……………………………………………………………………………….…………………...Ⅳ 表目錄…….………………………...………………………………...……………………………..…...….Ⅴ 圖目錄…….………………………...……………………………….………………………………………Ⅶ 附件目錄…………………………………………………………...…………………………………….…Ⅷ. 第一章. 前言………………………………………………………………………………………………1. 第一節. 研究背景與動機………………...……………………………….……………..……………1. 第二節. 研究目的…………………………………………………………………...…………………4. 第三節. 論文架構…………………………………………………………………...…………………4. 第二章. 香菸暴露的量測…………………………………………………………………..…………..6. 第一節. 問卷評估量測…………………………………………………………………………….…..6. 第二節. 可丁寧評估量測……………………………...…………..…...……………………………..8. 第三節. 問卷評估量測和可丁寧濃度的關聯性……………………………...……..……………10. 第三章. 可丁寧在懷孕期間的變化趨勢……………………..……………………………………18. 第一節. 可丁寧濃度在不同孕期間的差異…………………………...…….…………….………18. 第二節. 可丁寧濃度隨著懷孕週數的變化：GEE 分析…………………………………...…..…19. 第三節. 可丁寧濃度分佈在各暴露狀態與孕期間的鑑別比較：ROC 曲線……………..……25. 第四章. 與菸暴露有關的危險因子……………………………………………………...…………29. 第一節. 人口學變項之分佈……………………………………………….……...……...………….29 I.

(5) 第二節. 與菸害暴露狀態有關的危險因子…………………………………………...…..………30. 第三節. 與可丁寧濃度有關的危險因子……………………………………………..……………32. 第五章. 菸暴露與胎兒出生結果之關係..........................................................................................39. 第一節. 問卷評估暴露與胎兒出生結果之關係……………………………….…………………39. 第二節. 各期可丁寧濃度與胎兒出生結果之關係………………………………………………43. 第六章討論..............................................................................................................................................50. 第七章. 結論與建議……………………………………………………………………………………59. 參考文獻........................................................................................................................................................60. II.

(6) 中文摘要背景：孕婦吸菸與暴露二手菸對於胎兒健康有許多危害，為重要的公共衛生問題。本研究以前瞻式之研究設計，探討孕婦在懷孕期間吸菸與暴露二手菸對胎兒的出生結果有何危害。方法：研究對象為參加產檢的孕婦（共 685 名），來自台中兩家醫學中心與兩家區域醫院。經孕婦同意，採集尿液與血液檢體以測定可丁寧濃度。關於孕婦的人口學資料、懷孕史、疾病史、吸菸暴露量、一般健康行為以及自覺健康狀態等訊息，皆以自填式問卷取得。在孕婦分娩時，胎兒生產結果由護士或醫事人員紀錄在問卷上。結果：根據探索性資料分析的結果，菸暴露分為吸菸組、二手菸組以及非吸菸組。第二孕期的平均尿液可丁寧濃度在吸菸組（n = 46, 4.39 ± 5.65 ng/mL）、二手菸組（n = 240, 3.00 ± 4.27 ng/mL）與非吸菸組（n = 235, 2.11 ± 3.13 ng/mL）之間的差異相當顯著（p=0.001）；而第二孕期的平均血液可丁寧濃度也有相同的趨勢，在各暴露組別之間有顯著差異（p<0.001）。在三個孕期中，可丁寧濃度都隨著菸暴露的嚴重程度而增加。由廣義估計式分析的結果顯示，可丁寧濃度有隨著懷孕進行而升高的趨勢，懷孕週數愈大，平均可丁寧濃度也愈高。就各孕期的可丁寧濃度來看，以第二孕期的濃度與胎兒出生體重與身長的關係較為顯著。在複迴歸模式中，若和第二孕期可丁寧濃度較低的組別相比，第二孕期可丁寧濃度較高的組別（尿液可丁寧≧0.284 ng/mL，血液可丁寧≧0.022 ng/mL）其平均出生體重顯著減少 168 至 189 克，平均身長顯著減少 0.64 至 1.12 公分。結論：孕婦在懷孕期間吸菸與暴露二手菸可能會影響胎兒的生長發育，懷孕中後期的菸暴露對胎兒出生體重與身長的影響最大。若和自我報告的菸暴露狀態相比，可丁寧濃度對胎兒出生體重與身長的解釋能力較佳。. 關鍵字：孕婦吸菸；尿液可丁寧；血液可丁寧；廣義估計式；出生結果. III.

(7) Abstract Background: This is a prospective study designed to investigate the adverse effects of maternal cigarette smoking and environmental tobacco smoke (ETS) during pregnancy on birth outcomes of neonates. Methods: Pregnant women seeking for prenatal care at two medical centers and two regional hospitals in Taichung were recruited as study subjects voluntarily. With subject consents, the cotinine levels in urine and serum were determined at three trimesters of gestation. Information was obtained on demographic characteristics, history of pregnancy, history of disease, volume of cigarette smoking, ETS exposure, and life style using a self-administrated questionnaire. Birth outcomes of the neonates were recorded by nurses at delivery. Results: The average urinary cotinine level at the second trimester were higher for smoking group (n = 46, 4.39 ± 5.65 ng/mL) than ETS group (n = 240, 3.00 ± 4.27 ng/mL) and non-smoking group (n = 235, 2.11 ± 3.13 ng/mL) (p=0.001). The average serum cotinine level at the second trimester also had the same trend among these groups. At all three trimesters, the urinary and serum cotinine levels elevated as the exposure to smoking and ETS increased. Results from generalized linear model with generalized estimating equation (GEE) approach showed that cotinine level increased as the gestation processed. In adjusted linear regression model, the neonates born to pregnant women of higher urinary cotinine level at the second trimester were 189 grams lighter in mean birth weight (p<0.001) and 1.12 centimeters shorter in mean body length (p<0.001), compared to the lowest quartile (urine cotinine of the second trimester were less than 0.284 ng/ml). Conclusions: Maternal smoking and ETS exposure in pregnant women may slow fetal growth. Cotinine level in serum or urine is a better predictor for birth weight and length than self-reported smoking status.. Keywords: maternal smoking; urinary cotinine; serum cotinine; generalized estimating equation; birth outcome IV.

(8) 表目錄表 1. 孕婦尿液、血液、胎兒臍帶血中可丁寧濃度之 Spearman 相關係數…………………...……………64 表 2. 依照菸害暴露分組後，各個時期之尿液、血液可丁寧濃度平均值與中位數………….…………….65 表 3. 依照菸害暴露分組後，臍帶血可丁寧濃度平均值與中位數…………………………………………66 表 4. 不同吸菸狀態孕婦在三個懷孕時期其尿液、血液可丁寧之雙樣本比較……………………………67 表 5. 各時期尿液可丁寧濃度在不同暴露組別的雙樣本與多樣本比較……………………..……………68 表 6. 各時期血液與胎兒臍帶血可丁寧濃度在不同暴露組別的雙樣本與多樣本比較………..…………69 表 7. 各時期尿液、血液以及臍帶血的描述性統計量………………………………………………………70 表 8. 菸害暴露組別和各個時期尿液可丁寧濃度分組之列聯表分析……………………………………..71 表 9. 菸害暴露組別和各個時期血液以及胎兒臍帶血可丁寧濃度分組之列聯表分析……..……………72 表 10.同一個案不同時期尿液、血液可丁寧濃度(ng/mL)之自我比較………………….………………….73 表 11. 不同懷孕週數孕婦的尿液與血液可丁寧之 GEE 分析估計值與平均值(I)……………...…………74 表 12. 不同懷孕週數孕婦的尿液與血液可丁寧之 GEE 分析估計值與平均值(II)…..….……………..….75 表 13. 不同懷孕週數孕婦的尿液與血液可丁寧之 GEE 分析估計值與平均值(III)…….….....……..……76 表 14. 不同懷孕週數孕婦的尿液與血液可丁寧之 GEE 分析估計值與平均值(Ⅳ)…….….....……..……77 表 15. 孕婦人口學變項的分佈情形…………………………………………………………………………78 表 16. 不同暴露狀態之孕婦人口學資料分佈的比較………………………………………………………79 表 17. 不同暴露狀態之孕婦其配偶之人口學資料分佈……………………………………………………80 表 18. 不同暴露狀態之孕婦過去生產經驗的比較…………………………………………………………81 表 19. 不同暴露狀態孕婦之過去病史的比較………………………………………………………………82 表 20. 不同暴露狀態孕婦之家族病史的比較………………………………………………………………83 表 21. 不同暴露狀態孕婦之一般健康行為以及自覺健康狀態的比較……………………………………84 表 22. 人口學變項與三期尿液可丁寧濃度之關係…………………………………………………………85 表 23. 人口學變項與三期血液可丁寧濃度之關係…………………………………………………………86 表 24. 孕婦尿液可丁寧濃度與相關人口學變項之 GEE 分析…………………………...…………………87. V.

(9) 表 25. 孕婦血液可丁寧濃度與與相關人口學變項之 GEE 分析………………………...…………………88 表 26. 孕婦暴露狀態與新生兒體重、身高、頭圍的比較……………………………………………………89 表 27. 戒菸孕婦與持續吸菸孕婦其胎兒出生體重、身高、頭圍的比較……………………………………90 表 28. 各個孕期尿液、血液以及臍帶血可丁寧和出生體重、新生兒身長、頭圍的關係………..…………91 表 29. 孕婦第二孕期之尿液、血液可丁寧濃度與新生兒體重之關係………………………..……………92 表 30. 孕婦第二孕期之尿液、血液可丁寧濃度與新生兒身長之關係………………………..……………93 表 31. 孕婦第二孕期之尿液、血液可丁寧濃度與胎兒頭圍之關係………………………….…………….94 表 32. 第二孕期尿液可丁寧濃度和胎兒出生體重、身長的關係(依照暴露狀態分層)…….……………95. VI.

(10) 圖目錄圖 1. 不同時期孕婦尿液、血液、胎兒臍帶血中可丁寧濃度(ng/ml )之散佈圖矩陣……….………………96 圖 2.依照菸害暴露分組後，不同時期尿液、血液可丁寧濃度之群集盒狀圖………………………………97 圖 3. 依照菸害暴露分組後，臍帶血可丁寧濃度之群集盒狀圖....................................................................66 圖 4. 懷孕週數和可丁寧濃度變化之趨勢圖(I)……………………………………………………………..98 圖 5. 懷孕週數和可丁寧濃度變化之趨勢圖(II)……………………………………………………………99 圖 6. 懷孕週數和可丁寧濃度變化之趨勢圖(III)……………………………………………………..…...100 圖 7. 懷孕週數和可丁寧濃度之散佈圖（LOESS 平滑估計線）………………………………………….101 圖 8. 各個懷孕時期的尿液可丁寧濃度在不同暴露狀態比較下之 ROC 曲線圖.......................................102 圖 9. 各個懷孕時期的血液可丁寧濃度在不同暴露狀態比較下之 ROC 曲線圖.......................................103 圖 10. 各個懷孕時期（限定週數範圍）的尿液可丁寧濃度在不同暴露狀態比較下之 ROC 曲線圖…….104 圖 11. 各個懷孕時期（限定週數範圍）的血液可丁寧濃度在不同暴露狀態比較下之 ROC 曲線圖…….105 圖 12. 可丁寧濃度、菸害暴露狀態、出生結果之因果關係圖 (causal diagram)…………………………56. VII.

(11) 附件目錄附件 1. 初訪問卷…………………………………………………………………..……………………106 附件 2. 追蹤訪視問卷…………………………………………………………………………………114 附件 3. 生產結果問卷…………………………………………………………………………………116. VIII.

(12) 第一章前言第一節研究背景與動機 1.研究問題之重要性孕婦在懷孕期間吸菸或暴露二手菸是重要的公共衛生問題，因為這對於胎兒的成長發育與健康狀態有著許多危害(1-3)。過去的研究顯示，孕婦在懷孕期間吸菸，會導致胎兒出生體重較輕( 4-12)、身長較短(8)、頭圍較窄(13)、在子宮內生長遲滯(1) （intrauterine growth retardation，IUGR）、比同懷孕週數的胎兒相對較小(12,14) （small-for-gestational-age，SGA），容易分娩出低體重胎兒(11-13,15)（出生體重低於 2500 公克）、早產兒(12-13)（懷孕週數不足 37 週）、死產或流產胎兒(13,16)。而在胎兒產出後，母親有吸菸習慣的孩童發生嬰兒猝死症候群(17)（sudden infant death syndrome，SIDS）與七歲之前罹患氣喘(12)的風險也相對較高。孕婦暴露二手菸對於胎兒而言，也有稍微降低出生體重(11,18)與增加 IUGR 風險(2)的不良影響。就公共衛生的觀點來看，孕婦在懷孕期間的菸害暴露不但會對胎兒造成生長發育的缺陷，還可能增加新生兒的死亡率與罹病率(10,18)，也進而影響下一代的國民整體健康。因此，如何從本土的研究中證實菸害暴露對胎兒的危害，並提供衛生主管機關與政府訂定菸害防制法規的依據，以保護孕婦個人及胎兒的健康，應是菸害防制工作者與公共衛生研究者共同努力的目標。. 2.相關主題研究之回顧 (1)菸害暴露之主觀評估在有關孕婦吸菸或暴露二手菸對胎兒影響的研究中，如何評估香菸暴露量與定義吸菸暴露是重要的研究考量因素(1)。在早期的研究中，孕婦在懷孕過程中的吸菸暴露量，是根據問卷訪視(11,13,14,16)或出生證明紀錄【註 1】（birth certificate）(10,12,15,17)，而得到孕婦每日吸菸支數(11-17)、暴露二手菸時間(11)、配偶每日吸菸量(19)或同住家人是否吸菸(20)等訊息，用以評估或定義孕婦暴露的程度。Martin 和 Bracken（1986）(11)在孕婦第一次產檢（first prenatal visit）時進行問卷訪視，將二手菸暴露定義為在懷孕期間每 1.

(13) 天被動暴露於他人的香菸煙霧至少 2 小時（無論是在家中或職場），結果顯示暴露二手菸者其胎兒體重平均而言較未暴露者輕 24 公克。Lazzaroni 等人（1990）(21)在孕婦產後五天內進行問卷訪視，利用家中或職場二手菸暴露時間定義二手菸暴露（每天至少 1 小時），發現二手菸暴露時間每增加 1 小時，胎兒出生體重與身長平均各降低 16 公克與 0.05 公分。Zhang 和 Ratcliffe（1993）(19)在孕婦產後進行訪視，以胎兒父親吸菸與否定義二手菸暴露，結果顯示暴露二手菸者其胎兒體重平均較未暴露者輕 30 公克。Wilcox（1993）(10) 在探討孕婦吸菸對胎兒出生體重和產前死亡率（perinatal mortality）影響的研究中，將吸菸暴露定義為每天至少吸 1 包香菸，結果顯示出由吸菸孕婦產出的胎兒，其平均出生體重比非吸菸者輕 320 公克。雖然許多研究都證實由孕婦自我報告（self-report）所評估的吸菸或二手菸暴露對於胎兒的出生結果有負面的影響(10-17)，然而由問卷資料所獲得的吸菸或二手菸暴露量是否準確，仍需要客觀的生物偵測標記（biomarker）來驗證(22)，以避免因為報告偏差（reporting bias）或回憶偏差（recall bias）的影響而低估了香菸暴露的真正危害。 (2)菸害暴露之客觀評估可丁寧（cotinine）為尼古丁（nicotine）在人體中的主要代謝產物，目前被認為是評估吸菸與二手菸暴露特異性最高的生物標記(18,23,24)。為了較準確地評估孕婦在懷孕期間的菸害暴露，在生化定量分析（biochemical assay）的研究中則測量了孕婦的尿液(4,6,27)、血液(5,7-9,18,22,25,28)、唾液(23,26)等檢體中可丁寧或尼古丁代謝物質(6)的含量，作為孕婦吸菸或暴露二手菸的客觀指標，並且也同時用來驗證問卷評估菸暴露的正確性(5,22,23,27,28)。在探討孕婦每日吸菸量與血液可丁寧濃度對胎兒出生體重影響的研究中，發現可丁寧濃度以及吸菸量都和出生體重降低有顯著的關聯性，但是可丁寧濃度與出生體重的相關性顯著地較高(9)。Hoddow 等人（1988）(25)首次利用孕婦血液可丁寧濃度來評估二手菸暴露對胎兒出生體重的影響，結果顯示暴露二手菸的孕婦（血液可丁寧濃度為 0.5 ~9.9 ng/mL）其胎兒出生體重平均而言比未暴露者低 107 公克，非吸菸孕婦第二孕期血液可丁寧濃度每增加 1 ng/mL，其胎兒出生體重平均而言將減少 28 公克。Peacock 等人（1998）(5)也指出孕婦血液可丁寧濃度對於胎兒出生體重而言， 2.

(14) 是比自我報告的吸菸量更好的預測指標（predictor），也證實了較早之前 Haddow （1987）(9)和 Bardy（1993）(8)的發現。儘管可丁寧濃度在評估孕婦吸菸與二手菸暴露量上是較可靠且客觀的測量工具，但是由於可丁寧量測的成本不低（血液可丁寧分析每次美金 15~40 元），因此有研究指出自我報告的吸菸狀態其實可作為可丁寧濃度量測的穩健替代物（robust surrogate）(28)，以節省研究的預算。另外，可丁寧的半生期約為 20 小時，只能反映出近來兩三天的菸害暴露量，對於評估慣常性暴露（habitual exposure）的能力可能較差(23)。而關於吸菸或暴露二手菸之慣常情形、在日常生活環境中暴露菸害的程度以及二手菸暴露的來源等較為詳細的描述，只能利用自我報告的問卷來取得(23)。由此看來，同時利用主觀問卷與客觀可丁寧濃度來評估孕婦在懷孕期間的菸害暴露狀況，或許是較為周全的評估方式。 (3)不同孕期的菸害暴露影響孕婦在懷孕不同階段的菸害暴露對胎兒的影響也不同。Lieberman 等人（1994） (14). 證實懷孕晚期吸菸會增加胎兒發生 SGA 的風險，孕婦若在第三孕期（third trimester）. 之前停止吸菸，胎兒發生 SGA 的危險性並不會比從未吸菸者高。在美國疾病管制局（the Centers for Disease Control and Prevention，CDC）的研究報告（Surgeon General’s report，2004）中也提出，在探討吸菸對胎兒成長的限制時，瞭解孕婦在第三孕期的吸菸習慣是格外重要的，因為胎兒大部分的生長發育都發生在這個時期(1)。MacArthur 和 Knox（1988）(29)則強烈建議孕婦必須在懷孕週數 16 週之前停止吸菸，以完全消弭（nullify）吸菸的負面作用，若在懷孕週數 16 至 30 週之間才戒菸，只能略微減輕吸菸對出生體重的影響。大部分的研究都在懷孕過程的某個時期評估孕婦暴露菸害的情形，在不同孕期量測或評估孕婦吸菸或二手菸暴露量的研究並不普遍(4,5,14)。若要探討懷孕期間的菸害暴露與胎兒出生結果之間的因果關係（causal relationship），就研究設計而言，前瞻式（prospective）要比回溯式（retrospective）來得恰當；因此，在產後才進行問卷訪視(19,21)以及利用出生證明紀錄來獲得懷孕期間每日吸菸量(10,12,15,17)的研究，可能無法正確推論懷孕期間菸害暴露對胎兒的影響。有鑑於此，若能夠在懷孕過程中的不同時期評估孕婦的菸害暴露程度，不但可以瞭解不同階段的菸害暴露對胎兒 3.

(15) 的影響是否有所差異，也能夠反映出在整個懷孕過程中菸害暴露的變化趨勢，並且在孕婦吸菸或暴露二手菸對胎兒影響的因果推論上也較為適切。. 第二節研究目的本研究的資料來自國健局的菸害防制研究及工作計畫(30)，研究對象為參加產前健康檢查的孕婦，分別來自兩家醫學中心（中國醫藥大學附設醫院、中山醫學大學附設醫院）與兩家區域醫院（署立台中醫院、大里仁愛醫院）。在此前瞻式研究中，孕婦在懷孕不同時期接受問卷訪視，獲得孕婦的人口學以及吸菸暴露量等資料，並同時收取孕婦尿液、血液檢體，用以量測可丁寧濃度；而在孕婦分娩時，也利用問卷獲取胎兒出生結果資料，並收取孕婦尿液、血液、胎兒臍帶血檢體以測定可丁寧濃度【註 2】。本研究將針對這筆包含孕婦人口學、吸菸暴露量、三個孕期尿液與血液以及臍帶血可丁寧濃度、胎兒出生結果等變項的資料進行統計分析，期望能達成下述研究目的：（一）探討問卷評估而得的菸害暴露程度和尿液、血液可丁寧濃度的關聯性（二）瞭解孕婦尿液、血液可丁寧濃度在懷孕過程中的變化趨勢（三）探討孕婦菸害暴露狀態與可丁寧濃度的危險因子（四）評估孕婦不同孕期的可丁寧濃度以及暴露狀態對胎兒出生結果的影響. 第三節論文架構針對前述研究目的，本論文撰寫的架構如下。第二章將從香菸暴露的量測談起，由問卷評估的吸菸或二手菸暴露狀態應如何界定、可丁寧濃度在各孕期之間的相關性為何、如何利用可丁寧濃度來定義合理的菸害暴露組別等，是這一章談論的重點。第三章將提到可丁寧濃度在懷孕過程中的變化趨勢，分別就可丁寧濃度在各孕期之間的變化、可丁寧濃度隨著懷孕週數的變化、可丁寧濃度在各個暴露狀態之間的鑑別力等三部分做說明。第四章將描述本研究孕婦族群的基本人口學特徵，並且找出和問卷評估的暴露狀態、尿液與血液可丁寧濃度相關的危險因子。第五章將分別由問卷評估的 4.

(16) 暴露狀態以及由各個孕期的尿液與血液可丁寧濃度，來評估菸暴露對胎兒出生體重、身長、頭圍的影響。在最後一章中，將針對研究主題以及相關的發現進行討論。. 【註 1】在美國大部分生產的出生證明紀錄中均包含了孕婦在懷孕期間的每日平均吸菸量(17)。【註 2】在吳芳鴦教授等主持的國民健康局計畫「吸菸或二手菸影響懷孕期、生產期女性之健康研究」中，其研究對象收案的過程如下圖所示。新進孕婦個案（第一孕期 314 人，第二孕期 371 人）填寫的結構式問卷（問卷 1st）內容包含了人口學特徵、懷孕史、疾病史、吸菸暴露量、一般健康行為等；追蹤孕婦個案填寫的問卷（問卷 2nd）只有第二孕期時的吸菸暴露量；生產孕婦個案其胎兒的出生結果由產房護士填寫在生產問卷（問卷 3rd）上。經孕婦同意，每一次訪視時均收取孕婦之尿液與血液檢體（生產時則再多收取胎兒臍帶血）。檢體的可丁寧濃度由郭憲文教授主持之實驗室利用高效能液相層析儀（high-performance liquid chromatography，HPLC）測定。. 5.

(17) 第二章. 香菸暴露的量測. 在有關香菸暴露危害孕婦健康及胎兒成長的研究主題中，如何定義以及定量菸害暴露的程度，是我們必須優先考慮的問題。一般而言，有兩種方式來測量菸害暴露程度，一種是主觀的問卷評估，從問卷中獲得研究個案的吸菸量、吸菸史或家人吸菸情形等；另一種是客觀的生化評估，由研究個案的尿液、血液、唾液或者毛髮中，測得有關香菸暴露程度的生物偵測指標（例如可丁寧），用以代表研究個案所受的香菸暴露程度。許多的研究都證實可丁寧濃度是較為可靠的測量，但是由於成本較高，因此也有研究指出用問卷所測得的吸菸狀態有相當高的正確性，可以用來代替可丁寧濃度的測量。在本研究中，上述兩種香菸暴露的評估方式都應用在一群孕婦身上，因此可以同時就主觀與客觀兩種不同的角度來評估孕婦所受的香菸暴露程度。本章中介紹研究中評估菸害暴露的兩種量測。在主觀問卷評估方面將談到問卷中所獲取的吸菸暴露資料，分成哪些類別等；在客觀的生化評估方面則將談到不同孕期可丁寧濃度之間的相關性。在最後一節中，我們使用不同的統計方法對主觀和客觀評估的關聯性做初步的探討，期望能找出較為合理的暴露分組定義。. 第一節問卷評估量測 1.暴露的定義與分組在本研究的初訪問卷中，「吸菸暴露量」這一大項可用來評估孕婦暴露菸害的程度。這部分的問題可以粗分為兩大類：（一）自我吸菸的情形；（二）暴露於二手菸的情形。若由自我吸菸的情形來看，孕婦族群將可分為「目前吸菸者」、「已戒菸者」、「從未吸菸者」三大組，另外也可利用每日的吸菸量來定量孕婦的暴露程度。若由暴露二手菸的情形來看，孕婦族群將可分為「家中二手菸暴露（職場無暴露）」、「職場二手菸暴露（家中無暴露）」、「家中與職場皆有二手菸」、「家中與職場均無二手菸」四大組。根據孕婦在問卷中的回答情形，在此將「家中二手菸暴露」定義為孕婦的配偶有吸菸習慣，「職場二手菸暴露」定義為在工作場所內可聞到菸味。就時間而言，家中 6.

(18) 或工作場所可聞到菸味的時間長短（duration）可用來評估孕婦二手菸的嚴重程度。. 定義吸菸狀態目前吸菸已戒菸從未吸菸. 在問卷中回答曾經有吸菸習慣並且最近半年仍有吸菸在問卷中回答已經戒菸在問卷中回答從來沒有吸菸習慣. 二手菸暴露只有家中. 在問卷中回答配偶有吸菸習慣，然而在工作場所內不會聞到菸味. 只有職場. 在問卷中回答在工作場所內會聞到菸味，然而配偶沒有吸菸習慣. 家中與職場皆有. 在問卷中回答配偶有吸菸習慣，並且在工作場所內也會聞到菸味. 家中與職場均無. 在問卷中回答配偶沒有吸菸習慣，並且在工作場所內也不會聞到菸味. 2.在不同孕期的菸害暴露這個研究做了兩次的問卷訪視，初訪問卷使用在新進之孕婦個案，分別有第一孕期和第二孕期的孕婦；追蹤問卷則是針對第二孕期的追蹤個案進行訪視。這兩次的問卷訪視都提到了吸菸暴露量的問題。為了方便就不同孕期做探討，在此我們定義各個孕期的暴露：第一孕期的暴露狀態由初訪的第一孕期孕婦所提供的資料來界定；第二孕期的暴露狀態由初訪的第二孕期孕婦以及追蹤個案所提供的資料來界定；由於生產期沒有做菸害暴露問卷，因此由第二孕期的暴露狀態來代替，若第二孕期的資料為追蹤漏失，則再用第一孕期的暴露狀態來代替。 3.主觀性問卷可能的問題由這份自填式問卷所獲取的資料，可提供有關孕婦主觀評估其暴露程度的訊息，然而這樣的主觀性評估可能會造成幾個問題：（一）由於吸菸是危害健康的行為，若孕婦本身確實有吸菸習慣，可能會謊報為沒有吸菸或低報吸菸量以免除旁人指責的壓力，如此會造成報告偏差（reporting bias），對於吸菸真正造成的危害可能會有低估的現象；（二）由於問卷屬於主觀的測量工具，不管是吸菸量或是暴露二手菸時間，孕. 7.

(19) 婦的回答可能有很大的變異性，無法可靠地用來定量孕婦的暴露程度。為了使菸害暴露的程度能夠準確的定量，客觀的生化評估測量是必要的。若有了客觀的測量標準，主觀問卷測量的正確性才能進一步評估。. 第二節可丁寧評估量測 1.可丁寧：符號定義與說明在本研究中，可丁寧濃度主要是由孕婦的尿液與血液樣本測得。本研究的特點為在不同懷孕時期評估菸害暴露程度，因此分別在第一孕期、第二孕期與生產期三個時間點收取孕婦的尿液與血液檢體，並且也收取胎兒臍帶血用以評估胎兒所受菸害暴露之程度。在這裡可以用七個連續變數來代表這些可丁寧測量值，這些變數的定義與說明如下： COTU1: 第一孕期的尿液可丁寧濃度（ng/ml） COTB1: 第一孕期的血液可丁寧濃度（ng/ml） COTU2: 第二孕期的尿液可丁寧濃度（ng/ml） COTB2: 第二孕期的血液可丁寧濃度（ng/ml） COTU3: 生產期的尿液可丁寧濃度（ng/ml） COTB3: 生產期的血液可丁寧濃度（ng/ml） COTBBY: 胎兒臍帶血之可丁寧濃度（ng/ml） 2.不同孕期尿液、血液可丁寧之相關性不同孕期之尿液可丁寧之相關性【表 1、圖 1】在此可以先由 Spearman 相關係數矩陣來觀察這些不同孕期可丁寧濃度的相對關係（表 1）。在尿液可丁寧濃度中，以第二期和生產期（COTU2 與 COTU3）的相關係數為最高（0.492），第一期和生產期（COTU1 與 COTU3）的相關係數次之（0.411），第一期和第二期（COTU1 與 COTU2）的相關係數最低（0.375）。. 8.

(20) 不同孕期之血液可丁寧之相關性而就血液可丁寧濃度而言，呈現出來的趨勢和尿液可丁寧一致，兩期之間的相關係數以第二期和生產期（COTB2 與 COTB3）為最高（0.451），第一期和生產期（COTB1 與 COTB3）次之（0.371），第一期和第二期（COTB1 與 COTB2）為最低（0.362）。在此可以發現可丁寧濃度在各期之間的相關性，在血液可丁寧濃度中較在尿液可丁寧濃度中來得低。同一孕期之尿液與血液可丁寧之相關性除了探討不同孕期的尿液或血液可丁寧濃度跨時期的相關性之外，也可以觀察尿液和血液可丁寧濃度兩者之間是否高度相關。就尿液-血液可丁寧的相關係數而言，同一個時期的相關係數都比不同時期的相關係數來的高，而且同時期的相關係數有隨著懷孕期而增加的趨勢（第一孕期：0.601，第二孕期：0.709，生產期：0.801）。孕婦尿血液與胎兒臍帶血可丁寧之相關性另外，有關孕婦與胎兒兩者可丁寧濃度的相關性如何也是一個值得探討的重點。以孕婦血液和胎兒臍帶血可丁寧濃度兩者間的相關係數來看，生產期血液和臍帶血可丁寧濃度（COTB3 與 COTBBY）的相關係數最高（0.890），第二期血液和臍帶血可丁寧濃度（COTB2 與 COTBBY）的相關係數次之（0.476），第一期血液和臍帶血可丁寧濃度（COTB1 與 COTBBY）的相關係數最低（0.313）。若以孕婦尿液和胎兒臍帶血可丁寧濃度兩者間的相關係數來看，結果和孕婦血液與臍帶血所呈現的趨勢相當一致，接近生產期的尿液可丁寧與臍帶血可丁寧相關性較高，而遠離生產期的尿液可丁寧與臍帶血可丁寧相關性較低。這是相當合理也是相當有趣的結果，也顯示孕婦暴露菸害的程度與其胎兒暴露的程度相當一致。這些可丁寧濃度之間的相對分佈，也可由散佈圖矩陣看出（圖 1），而且可以對不同時期、不同類別可丁寧之間的相對關係，有個較為直觀的整體性概念。 3.小結由此看來，就可丁寧濃度而言，各時期之間的相關性相當顯著，同一時期尿液與血液的相關性也很高，生產期孕婦與胎兒之間有很強的相關性。這樣的相關矩陣結構 9.

(21) 可以看出，用可丁寧來評估菸害暴露的程度有相當高的信度，也顯示可丁寧是相當可靠的測量工具。. 第三節問卷評估量測和可丁寧濃度的關聯性在第一節中談到利用問卷資料可以將孕婦分出不同的暴露類別，以自我吸菸狀態來分可以分出三大類，以二手菸暴露狀態來分可以分出四大類，然而這樣的暴露分類是否可以代表孕婦暴露菸害的嚴重程度，需要客觀的可丁寧的濃度來驗證。以下將針對這些暴露類別與相對的可丁寧測量進行探索性資料分析（exploratory data analysis, EDA），試圖釐清問卷所評估的暴露狀態與可丁寧濃度間的關係，也期望能從中找出有關於「暴露」的合理定義。 1.暴露分組的界定在 EDA 中，菸害暴露組別將由兩個指標構成，一個是自我吸菸狀態（三類），另一個是二手菸暴露狀態（四類），兩個指標共可分出 12 個組別。然而在考慮各個組別的代表意義與人數的多寡後，採用下面的分類方式：以自我吸菸狀態分成「目前吸菸者」、「已戒菸者」、「從未吸菸者」三大類之後，再以二手菸暴露狀態加以細分為四小組，但是因為「目前吸菸者」以及「已戒菸者」人數過少，僅能分成「有二手菸暴露（家中或職場）」以及「無二手菸暴露」，而人數較多的「從未吸菸者」則可分出「家中二手菸暴露（職場無暴露）」、「職場二手菸暴露（家中無暴露）」、「家中與職場皆有二手菸」、「家中與職場均無二手菸」四組。在第一孕期的 EDA 中，菸害暴露組別將有 8 個，而在第二孕期以後，暴露組別變成 7 個，因為後期的「目前吸菸者」皆有二手菸暴露。 2.以盒狀圖、平均值、中位數來看是否有別種較合理的分類（EDA）我們以兩種方式來呈現 EDA 的結果，其中之一是列出各組別可丁寧濃度的平均值與中位數，另一是畫出各組別可丁寧濃度的盒狀圖，並按照各組中位數的大小排序。由於各組別的可丁寧平均值都比中位數來得大，在此可以看出可丁寧濃度是右偏. 10.

(22) 分佈（right-skewed distribution）。整體來看，各時期尿液可丁寧的濃度都比血液可丁寧來得高一些。尿液可丁寧之 EDA【表 2、圖 2】就第一孕期來看，尿液可丁寧濃度中位數最高的前四個組別分別是「目前吸菸但無二手菸暴露」（n = 2）、「已戒菸但有二手菸暴露」（n = 10）、「已戒菸但無二手菸暴露」（n = 4）以及「從未吸菸但家中與職場皆有二手菸暴露」（n = 30），這幾組可丁寧濃度中位數都在 1 ng/ml 以上，特別是那些曾經吸菸的組別（已戒菸或目前吸菸），其可丁寧濃度中位數在 1.5 ng/ml 以上。在第二孕期中，「已戒菸但有二手菸暴露」（n = 28）、「已戒菸但無二手菸暴露」（n = 4）、「從未吸菸但有二手菸暴露」（n = 49）以及「目前吸菸且有二手菸暴露」（n = 14）等四組為尿液可丁寧濃度中位數最高的四組，這幾組可丁寧濃度中位數都在 1.7 ng/ml 以上，已戒菸的組別中位數更是在 2.4 ng/ml 以上。在生產期中，尿液可丁寧濃度中位數最高的前三組均為曾經吸菸的孕婦（已戒菸或目前吸菸），中位數均在 2.4 ng/ml 以上（表 2 與圖 2）。這樣的結果顯示了兩點：（一）不管是哪一個孕期，整體而言（不完全是如此，但大部分符合），曾經吸菸的孕婦尿液可丁寧濃度比起從未吸菸的孕婦相對較高，而在從未吸菸的孕婦中，有二手菸暴露的（特別是家中與職場均有暴露的）其尿液可丁寧比起無二手菸暴露的孕婦也相對較高。（二）就相同的暴露組別來看，第二孕期的尿液可丁寧濃度高於第一孕期，生產期又較第二期為高，尿液可丁寧濃度似乎有隨著孕期增加的趨勢。血液可丁寧之 EDA【表 2、表 3、圖 2、圖 3】而就血液可丁寧濃度來看，所呈現的結果也和上述兩點相仿。胎兒臍帶血濃度的結果（表 3 與圖 3），也支持前述之第一點。然而，這裡面也有一些較不合理的地方。例如，在第一孕期中尿液可丁寧濃度中位數最高的組別（目前吸菸但無二手菸暴露），在血液可丁寧濃度中位數的比較中卻是最低的；「目前吸菸且暴露二手菸」其第一孕期尿液可丁寧濃度中位數並沒有相對高於其他組別（中位數排名倒數第二）。另外，在生產期時，「從未吸菸但職場有二手菸暴露」其尿液、血液可丁寧濃度中位數都是 11.

(23) 最低的，甚至比「從未吸菸且無二手菸暴露」還低，這點也必須再討論。某些組別的人數過少（不到 5 人），這也會使該組別的結果較不穩定。 3.由 EDA 的結果來定義新的暴露分組定義若暫時不看那些不合理之處，從這些 EDA 的結果或許可以提供新的暴露分類方式。由於曾經吸菸的孕婦在大部分（除了第一孕期）的可丁寧 EDA 中，都算是領先組別，可以合併為一大組「吸菸組」；而在從未吸菸的孕婦中，整體而言，有二手菸暴露的孕婦可丁寧濃度比「吸菸組」來得低，但是比沒有暴露二手菸者來得高，或許可以將這一群有二手菸暴露的孕婦合併為「二手菸組」。最後，剩下來的「從未吸菸也沒有二手菸暴露」的孕婦，由於特質和前兩組都不同，所以特別歸類為「非吸菸組」。在這樣的定義之下，可以較容易掌握不同暴露組別在暴露型態上的特性，而且分成三大組也比較能避免組別人數過少的問題。不過，或許有人會質疑「吸菸組」的定義方式，因為已經戒菸的孕婦和目前仍在吸菸的孕婦在本質上有很大的差異，若都放在同一組或許會低估吸菸真正的影響。所以，在確定最後的分組方式之前，我們必須檢定目前仍然吸菸的孕婦其可丁寧的平均濃度是否和已經戒菸之孕婦沒有差異，以確認前述的分類是否合理。吸菸組定義之確認【表 4】在此便針對「目前吸菸孕婦」與「已戒菸孕婦」兩組的各時期尿液、血液可丁寧濃度以及胎兒臍帶血可丁寧濃度進行雙樣本比較，分別利用了有母數與無母數兩種方法進行檢定。在第一孕期與第二孕期中，已戒菸者的可丁寧濃度平均值以及中位數都比目前吸菸者來得高，特別是第二孕期的尿液可丁寧濃度，戒菸者之平均為 5.42 ng/ml，目前吸菸者之平均為 2.03 ng/ml，在顯著水準為 0.05 之下，兩者進行獨立 t 檢定的結果有統計上顯著差異（p = 0.008），而無母數檢定（這裡使用 Wilcoxon rank sum test）的結果並不顯著（表 4）。就生產期的可丁寧濃度與胎兒臍帶血可丁寧濃度而言，結果和前兩期相反，都是目前吸菸者的可丁寧平均值較戒菸者為高，然而這樣的差異不論是在有母數或無母數的檢定下，都沒有統計上顯著意義（p > 0.05）。在這些雙樣本比較的結果中，只有第二孕期的尿液可丁寧濃度平均值在兩組中有顯著的差 12.

(24) 異，不過這是有母數（parametric）檢定的結果；若就可丁寧濃度的分佈而言，基本上都是右偏的分佈（平均值大於中位數），在分佈違反常態假設下，使用無母數檢定似乎較為合理。而無母數檢定的結果，都一致地顯示兩組的可丁寧濃度中位數沒有差異。因此，將「目前吸菸」與「已戒菸」兩組合併是可接受的。除了兩組的可丁寧濃度分佈沒有顯著差異這個理由外，另一個理由則是樣本數的問題，因為生產期中的「目前吸菸」組別人數已經不到 5 人，若再獨立出來分析，會影響分析結果的穩定性。最後的暴露分類定義在確定「吸菸組」的定義方式合理後，接下來就可以針對新的暴露分類方式將孕婦分為三大組。「吸菸組」為曾經吸菸的孕婦，由已戒菸孕婦和目前吸菸孕婦所組成；「二手菸組」為從未吸菸但有二手菸暴露的孕婦，二手菸的暴露來自家中（配偶有吸菸習慣）或職場（工作場所有菸味）；「非吸菸組」為從未吸菸的孕婦，並且先生沒有吸菸習慣，而工作場所也沒有菸味。 4.以多樣本比較與雙樣本多重比較來確認新的暴露分類是否合理為要檢視這樣的暴露分組是否可以代表不同的暴露嚴重程度，可以再次利用可丁寧濃度來驗證，是否吸菸組的可丁寧濃度平均而言會比二手菸組高，二手菸組會比非吸菸組高，可丁寧濃度分佈在這三組間是否有顯著差異。在多樣本的比較中，有母數檢定採用變異數分析（analysis of variance，ANOVA），無母數檢定則使用 Kruskal Wallis 檢定，顯著水準訂為 0.05。在雙樣本多重比較中，有母數檢定採用獨立 t 檢定，無母數檢定採用 Wilcoxon rank sum test，為了降低型一錯誤（type I error），每次比較的顯著水準訂為 0.016（Bonferroni correction）。尿液可丁寧之多樣本比較與雙樣本多重比較【表 5】在新的暴露分類之下，就尿液可丁寧濃度而言，不管是哪一個孕期，都會發現吸菸組的可丁寧濃度平均值高於二手菸組，而二手菸組的平均值會高於非吸菸組（表 5）。以吸菸組來看，三個孕期（第一孕期、第二孕期、生產期）尿液可丁寧濃度平均值依序為 2.15、4.39、4.87 ng/mL；以二手菸組來看，三個孕期尿液可丁寧濃度平均值依序為 1.67、3.00、3.67 ng/mL；以非吸菸組來看，三個孕期尿液可丁寧濃度平均 13.

(25) 值依序為 0.87、2.11、2.66 ng/mL。這樣的趨勢也可以由可丁寧的中位數看出。這顯示出就同一個暴露組別而言，尿液可丁寧濃度是隨著孕期而增加的。在多樣本的比較中，不論是有母數或是無母數的檢定，在顯著水準 0.05 之下，都顯示出尿液可丁寧濃度分佈在三組人中至少有兩組人有顯著差異，三個孕期的結果都有統計上顯著意義。而在雙樣本比較中（α = 0.016），則可以看出這樣的差異是由哪兩組造成的。在生產期之前，二手菸組的尿液可丁寧濃度平均值都顯著高於非吸菸組。吸菸組和非吸菸組的比較，不論是哪一個孕期，兩組的可丁寧濃度中位數在無母數檢定中都有顯著差異。特別是第二孕期的尿液可丁寧，在無母數檢定中顯示吸菸組與二手菸組、二手菸組與非吸菸組、吸菸組與非吸菸組這三種雙樣本比較結果都相當顯著，似乎代表著第二孕期的尿液可丁寧濃度分佈在三組孕婦之間有相當大的差異。血液可丁寧之多樣本比較與雙樣本多重比較【表 6】就血液可丁寧濃度而言（表 6），所呈現的結果有兩點和尿液可丁寧一致：（一）血液可丁寧濃度平均值與中位數有隨著暴露嚴重程度增加的趨勢（吸菸組高於二手菸組，二手菸組又高於非吸菸組）；（二）以相同暴露組別來看，血液可丁寧濃度平均值也有隨著孕期增加的趨勢（生產期最高，第二孕期次之，第一孕期最低），不過這個趨勢在吸菸組的中位數中並沒有出現。一般而言，血液可丁寧濃度都低於尿液可丁寧濃度。臍帶血可丁寧濃度大致上低於生產期血液的可丁寧濃度，不過在吸菸組中，胎兒臍帶血可丁寧濃度平均值（3.19 ng/mL）卻略高生產期血液可丁寧濃度平均值（3.18 ng/mL）。而在多樣本比較中，只有第二孕期血液可丁寧以及臍帶血可丁寧在兩種檢定中都顯示出統計上顯著差異，而第一孕期和生產期血液可丁寧各別只在有母數與無母數檢定下顯著。然而，整體來看，血液可丁寧濃度的分佈在三組人中是有顯著差異的。在雙樣本比較中，可以看出第二孕期血液可丁寧、生產期血液可丁寧以及臍帶血可丁寧之中位數在吸菸組和非吸菸組兩組中都有統計上顯著差異，特別是第二孕期的血液可丁寧，在「吸菸-二手菸」、「二手菸-非吸菸」、「吸菸-非吸菸」這三種比較中，都在無母數檢定中呈現顯著差異。 14.

(26) 小結:多樣本比較與雙樣本多重比較表 5 與表 6 呈現的結果，可以歸納為以下幾點：（一）在新的暴露分類之定義下，可以看出可丁寧濃度是隨著暴露嚴重程度而增加的，若以可丁寧濃度的平均值與中位數作為菸害暴露程度的客觀指標，則吸菸組的暴露嚴重程度高於二手菸組，而二手菸組也比非吸菸組有較嚴重的菸害暴露；（二）在同一暴露類別中，尿液與血液可丁寧濃度平均值都呈現出隨著孕期進展而增加的趨勢，可丁寧濃度中位數也有類似的趨勢，但是吸菸組的可丁寧濃度中位數並不符合這個趨勢；（三）在多樣本的比較中，尿液與血液可丁寧濃度分佈在不同暴露組別中至少有兩組是有顯著差異的，在有母數與無母數兩種檢定中都至少有一個呈現統計上顯著意義。就不同時期來看，以第二孕期的尿液與血液可丁寧濃度在各組間的差異性較大，多樣本以及雙樣本多重比較都呈現出非常顯著的統計上顯著差異。 5.再以列聯表分析確認新的暴露分類是否合理在前面的多樣本與雙樣本多重比較中，已經清楚的顯示出尿液與血液可丁寧濃度之分佈在不同暴露組別中是有差異的。這代表新的暴露組別和可丁寧濃度測量之間有相當不錯的關聯性。然而，為要再次確認新的暴露組別可以在可丁寧濃度測量上合理的反映出暴露的嚴重程度，在此嘗試利用列聯表分析檢視這個問題。前面我們利用可丁寧濃度平均值與中位數來檢定各組的分佈是否有差異，而在列聯表分析中，可丁寧濃度分佈將以四分法來表現，也就是說，利用每一個孕期尿液與血液可丁寧濃度的四分位數（第一四分位數 Q1，中位數 Q2，第三四分位數 Q3）作為切點，將可丁寧濃度分為四個人數相近的組別（各個孕期之尿液與血液可丁寧的四分位數見表 7）。在列聯表分析中，將比較「吸菸」、「二手菸」與「非吸菸」三組之各時期可丁寧分佈有無差異，試圖瞭解主觀問卷評估與客觀可丁寧濃度量測之間有否有關聯性。在此分別以卡方關聯性檢定（chi-square test for association）與概似比檢定（likelihood ratio test）為之。. 15.

(27) 尿液可丁寧濃度分佈與新的暴露分類之列聯表分析【表 8】若以尿液可丁寧濃度最高的組別（> Q3）在各暴露分組所佔的比例來看，在第一孕期中吸菸組所佔的比例為 41.1%，二手菸組為 32.6%，非吸菸組為 14.3%；在第二孕期中吸菸組所佔的比例為 39.1%，二手菸組為 27.1%，非吸菸組為 20.4%；在生產期中吸菸組所佔的比例為 43.5%，二手菸組為 27.1%，非吸菸組為 20.4%。不管是哪一個孕期，都可以看出吸菸組有最高的比例其尿液可丁寧濃度高於全體濃度 Q3，其次是二手菸組，最低是非吸菸組。這顯示出吸菸組的尿液可丁寧濃度分佈較二手菸組來得高，二手菸組的分佈又比非吸菸組來得高。而卡方關聯性檢定的結果可以看出，暴露分組和可丁寧濃度分佈之間的關聯性在第一孕期和第二孕期中都相當的顯著（p < 0.01），然而在生產期中卻較不顯著（p > 0.1）。若以概似比檢定來看，這樣的關聯性在第一孕期與第二孕期仍有高度的統計上顯著意義，而在生產期中則接近顯著（p = 0.061）。由此可以看出，各暴露分組的可丁寧分佈是有差異的，這樣的差異在第一孕期和第二孕期較為顯著，在生產期則較不顯著。換句話說，暴露分組和可丁寧濃度分佈之間的關聯性在第一孕期與第二孕期中較佳，在生產期中稍差。血液可丁寧濃度分佈與新的暴露分類之列聯表分析【表 9】若以血液可丁寧濃度最高的組別（> Q3）在各暴露分組所佔的比例來看，不管是哪一個孕期，都可以看出吸菸組所佔的比例最高，二手菸組次之，非吸菸組最低。這一點和尿液可丁寧的結果相似。由此可見，吸菸組血液可丁寧濃度分佈較二手菸組為高，二手菸組的分佈又比非吸菸組高。在卡方關聯性檢定之下，第二孕期的暴露分組和血液可丁寧濃度分佈的關聯性相當顯著（p = 0.001），這樣的關聯性在臍帶血可丁寧濃度中也是相當顯著的（p = 0.024），而在第一孕期中接近顯著（p = 0.082），在生產期中則不顯著（p = 0.12）；概似比檢定和卡方關聯性檢定的結果很接近，只不過顯著性較高一些。整體來看，不同暴露組別的血液可丁寧分佈是也是有差異的，這樣的差異在第二孕期中最為明顯，其次是胎兒臍帶血，而在第一孕期與生產期中的差異較不顯著。這 16.

(28) 也代表著第二孕期的暴露組別和血液可丁寧濃度分佈之間有著較好的關聯性。由這兩個列聯表分析，可以看出主觀問卷中所評估的菸害暴露程度和客觀可丁寧濃度量測之間，有著相當不錯的關聯性，這個關聯性在第二孕期時較其他孕期來得強。 6.小結為了檢視主觀的問卷評估暴露與客觀的可丁寧量測之間是否有好的相關性，我們先就各種不同的菸害暴露類別與可丁寧濃度進行 EDA，找出較為合理的暴露定義；再利用多樣本與雙樣本多重比較，確認這新的暴露組別其各組可丁寧濃度分佈之間有顯著的差異；而列聯表分析的結果也再次確認暴露組別和可丁寧濃度之間有不錯的關聯性。這一聯串的分析，證實問卷所評估的菸害暴露程度，在適當的組別定義之下，和可丁寧濃度之間是緊密相關的。這也顯示根據 EDA 的結果歸納而得的暴露組別定義，可以較佳地呈現出主觀的問卷評估和客觀可丁寧濃度之間的關聯性。因此，在後面有關香菸暴露對胎兒成長影響的分析中，將有兩種不同評估方式：（一）根據問卷回答將孕婦分成「吸菸組」、「二手菸組」與「非吸菸組」三大類，各代表不同程度的菸害暴露；（二）以各個孕期尿液或血液可丁寧濃度的量測，代表各孕期的菸害暴露程度。. 17.

(29) 第三章可丁寧在懷孕期間的變化趨勢在前一章曾提及可丁寧是尼古丁的代謝產物，可作為香菸暴露的生物標記，可用來代表菸害暴露的程度。而在懷孕婦女中，其體內的可丁寧濃度是否有隨著懷孕時期推進而增加的趨勢，是一個值得探討的問題。由於孕婦在懷孕過程中，隨著胎兒體重的增加，其呼吸量也會隨著增加，若是外在的暴露來源仍維持一定，則孕婦所吸入的二手菸的量也會隨著升高。如果這樣的假設是正確的，可丁寧在孕婦體內的濃度應該會有隨著懷孕週數增加而升高的趨勢。在前面針對可丁寧所做的分析中，可以歸納出以下結論：（一）可丁寧濃度有隨著懷孕期推進而增加的趨勢，也就是生產期的濃度高於第二孕期，而第二孕期的濃度又高於第一孕期。（二）不同孕期的可丁寧濃度之間有不錯的相關性。根據這些發現，這一章將進一步確認不同孕期之間可丁寧濃度的差異性，並且將利用重複量測的資料特性，進行廣義估計式（generalized estimating equation, GEE）分析，探討可丁寧濃度與懷孕週數之間是否相關，並試圖表現出可丁寧濃度隨著懷孕週數而增加的趨勢。另外，為了探討可丁寧濃度區分不同暴露狀態的鑑別力是否會隨著懷孕過程改變，在這一章的最後利用三種暴露組合下尿液與血液可丁寧濃度的 ROC 曲線，就不同孕期比較可丁寧濃度分佈在吸菸組、二手菸組以及非吸菸組彼此之間的差異。. 第一節可丁寧濃度在不同孕期間的差異本研究在孕婦懷孕的三個時期測量尿液、血液可丁寧濃度，由於追蹤漏失的緣故，並不是每個孕婦都完整地測得三個孕期的可丁寧濃度。因此，為了比較不同孕期之間可丁寧濃度平均值的差異，將針對三期均測得可丁寧濃度的資料進行分析。尿液可丁寧濃度在不同孕期間的差異【表 10】就尿液可丁寧濃度而言，三個孕期均有可丁寧資料的孕婦共有 130 名。由於這些孕婦都有三個孕期的可丁寧資料，因此可以利用成對 t 檢定（paired t-test）進行孕婦在不同孕期時可丁寧濃度的自我比較（self-comparison）。比較的結果顯示，第二孕期 18.

(30) 的尿液可丁寧濃度平均而言比第一孕期高出 1.64 ng/mL (p < 0.0001)，生產期的尿液可丁寧濃度平均而言比第二孕期高出 1.15 ng/mL (p = 0.022)，而生產期的尿液可丁寧濃度平均而言比第一孕期高出 2.79 ng/mL (p < 0.0001)，各個時期可丁寧濃度的差異都具有高度的統計上顯著意義。也可以看出兩期之間的間隔越長，其可丁寧濃度的差異也就越大。血液可丁寧濃度在不同孕期間的差異【表 10】而就血液可丁寧濃度而言，三個孕期均有可丁寧資料的孕婦共有 108 名。成對 t 檢定的結果顯示，生產期的血液可丁寧濃度和第一孕期的濃度平均差異最大（2.15 ng/mL），其次是生產期與第二孕期的平均差異（1.22 ng/mL），而第二孕期和第一孕期的平均差異較小（0.93 ng/mL），不過這三期的兩兩比較都有統計上顯著差異。小結在前一章的分析中，已經約略看出不同孕期的可丁寧濃度是有些差異的，特別是越接近生產期，可丁寧的濃度就越高。在這裡用成對 t 檢定證實了不同孕期的可丁寧濃度確實有顯著差異，並且也看出生產期和第一孕期的差異最大，幾乎是其他兩期差異的兩倍。這似乎又再次暗示著可丁寧濃度有隨著懷孕期增加而提高的趨勢，但是這是就懷孕期而論，下一節將更進一步的討論可丁寧濃度和懷孕週數的關係。. 第二節. 可丁寧濃度隨著懷孕週數的變化：GEE 分析. 就可丁寧濃度的資料而言，可以視為重複量測（repeated-measure）的資料，而在三次的訪視收樣中，每一次都記錄了孕婦當時的懷孕週數。在此可以利用廣義線性模式（generalized linear model）中處理縱貫式資料（longitudinal data）的分析方法－廣義估計式（generalized estimating equation，GEE），來分析並估計懷孕週數的增加對可丁寧濃度的影響有多大。 1.模型與變項說明在 GEE 模式中，結果變項為可丁寧濃度，解釋變項為懷孕週數。在這裡將懷孕. 19.

(31) 週數以四種不同的尺度來分組： (1)將懷孕週數未滿 12 週者視為基準組，以後間隔 8 週分出一組，共分出 5 組； (2)基準組設定同(1)，但是分組間隔週數改為 4 週，共分出 9 組； (3)將懷孕週數未滿 10 週者視為基準組，以後每間隔 10 週分出一組，共分出 5 組； (4)基準組設定同(3)，但是分組間隔週數改為 5 週，共分出 8 組。代表懷孕週數的變項將依照組別數目設立虛擬變項（dummy varaible），當懷孕週數有 k 組時，將利用（k-1）個虛擬變項來代表懷孕週數組別。以下為我們所使用的廣義線性模型（generalized linear model）： G{E(Y)}=β0+β1X1+β2X2+…+βk-1Xk-1+γZ Y：尿液或血液可丁寧濃度 X1~Xk-1：代表懷孕週數分組的（k-1）個虛擬變項 Z：代表其他需要放入模式調整的變數 G{‧}：identity link 就尿液與血液可丁寧量測而言，每個孕婦最多可有三次完整的實驗分析結果，但由於追蹤漏失的問題，使得某些孕婦會有一期或兩期的數值是遺漏值，而這些數值就無法納入統計分析。在此 GEE 分析中所用的相關結構為 AR(1)（auto-regression with first order correlation）。 2.全體孕婦可丁寧濃度與懷孕週數之 GEE 分析不同懷孕週數之尿液、血液可丁寧濃度平均值的 GEE 估計：全部樣本【表 11、表 12】由於 GEE 模式中的解釋變項為代表懷孕週數組別的虛擬變項，因此虛擬變項的迴歸係數估計值就代表著該懷孕週數組別和基準組之間可丁寧濃度平均值的差異，而截距項就代表著懷孕週數基準組的可丁寧濃度平均值。當基準組為懷孕週數 12 週以下時，若每間隔 8 週分出一組，則可以發現懷孕週數離基準組越遠者，其可丁寧濃度平均值的差異也就越大，而且不管是哪一組，可丁寧濃度平均值和基準組相比都有顯著的差異（12~20 週除外）。就每一組的可丁寧濃度平均值來看，懷孕週數 36 週以上者尿液可丁寧濃度平均值為 3.283 ng/mL，懷孕週數 28 週以上但未滿 36 週者平均值 20.

(32) 為 2.802 ng/mL，懷孕週數 20 週以上但未滿 28 週者平均值為 2.389 ng/mL，懷孕週數 12 週以上但未滿 20 週者平均值為 1.652 ng/mL，懷孕週數未滿 12 週者平均值為 1.221 ng/mL，由此可以很明顯的看出懷孕週數越高，尿液可丁寧的濃度也就越大。而血液可丁寧隨著懷孕週數而增加的趨勢和尿液可丁寧相似，不過就相同的懷孕週數相比，尿液可丁寧濃度的平均值都比血液可丁寧來得高。然而，當懷孕週數分組方式改為每 4 週分出一組時，某些組別和基準組可丁寧平均值的差異就不再顯著了，這有可能是因為分組太細，而有些組別人數太少所造成。除了懷孕週數 16 至 24 週這一段以外，其他組別的可丁寧濃度平均值均顯示出隨著懷孕週數而增加的趨勢。當基準組設定改為懷孕週數未滿 10 週，而分組方式改為每 10 週分出一組以及每 5 週分出一組時，所得到的結果也是相當類似的。當分組的間隔較大時，各組可丁寧濃度平均值隨著懷孕週數而增加的趨勢較明顯；而分組的間隔較小時，除了 15 至 25 週這一段外，其他組別可丁寧濃度平均值的隨著懷孕週數增加的趨勢也和之前相似。尿液、血液可丁寧濃度在懷孕過程中的變化趨勢：全部樣本【圖 4、圖 5】由 GEE 分析而得的結果將以兩種圖形呈現：（一）將各個懷孕週數組別的可丁寧濃度平均值標出，並且以直線相連成折線圖；（二）將各個懷孕週數組別與基準組可丁寧濃度平均差異做成誤差長條圖。圖 4 中的基準組為懷孕週數小於 12 週者，分組方式為每 8 週一組以及每 4 週一組；圖 5 中的基準組為懷孕週數小於 10 週者，分組方式為每 10 週一組以及每 5 週一組。由這些圖可以看出可丁寧的濃度確實有隨著懷孕週數增加而上升的趨勢，然而這樣的趨勢不完全是直線的，特別是懷孕週數的分組較細時，在懷孕週數 16 至 24 週之間有明顯轉折之處，而在懷孕週數 24 週以後又急遽升高；就尿液可丁寧和血液可丁寧相比，同一時期的尿液可丁寧濃度平均值都比血液可丁寧來得高，並且兩者隨著懷孕週數增加而升高的趨勢相當類似。 3.三期可丁寧濃度完整收案者之 GEE 分析前面所做可丁寧濃度與懷孕週數的 GEE 分析，乃是將全體孕婦的資料均放入模 21.

(33) 式中，原則上每位孕婦應該都要有三次的尿液以及血液可丁寧的量測，但是由於追蹤漏失、進入研究時為懷孕中後期以及拒絕接受採樣的緣故，並非每一位孕婦都完整測得三次的尿液以及血液可丁寧濃度。因此在前面 GEE 分析中，可丁寧濃度的資料有蠻多的遺漏值，可能會對分析的結果造成一些偏差。為了讓可丁寧濃度與懷孕週數的 GEE 分析有較完整的資料，在此特別針對三個孕期都測得可丁寧濃度的孕婦做進一步的分析。三期皆測得尿液可丁寧濃度的孕婦共有 130 名，但是有 1 名孕婦沒有生產期懷孕週數的資料，所以可供分析的資料共 389 筆；三期皆測得血液可丁寧濃度的孕婦共有 108 名，但是有 2 名孕婦沒有生產期懷孕週數的資料，故可供分析的資料只有 322 筆。雖然可供分析的資料大幅減少，但是每一位孕婦三期可丁寧濃度資料的完整性卻是大為提高。可丁寧濃度在各懷孕週數組別平均值之 GEE 估計：三期完整收案【表 13、表 14】在完整收案者的 GEE 分析中，只用了兩種尺度來切分懷孕週數，這兩種尺度都是以懷孕週數未滿 12 週者為基準組，而分組方式分別為每 8 週一組以及每 4 週一組，這些懷孕週數組別的可丁寧濃度平均值都和懷孕週數未滿 12 週的基準組做比較。就尿液可丁寧來看，當懷孕週數分組為每 8 週一組時，以懷孕週數未滿 12 週者的可丁寧濃度平均值為基準，各組的尿液可丁寧濃度平均值都比基準組的平均值來得高，這樣的差異有隨著懷孕週數增加而變大的趨勢，除了懷孕週數 20 週以上但未滿 28 週的組別尿液可丁寧濃度平均值和基準組差異不顯著外，其他三組的尿液可丁寧平均值和基準組都有相當顯著的差異。若和前面尿液可丁寧濃度 GEE 分析的結果比較（表 11），由尿液可丁寧三期完整收案的資料進行 GEE 分析所得的參數估計值是比較大的，除了懷孕週數未滿 12 週之組別尿液可丁寧濃度平均值比之前的結果來得低外，其他懷孕週數組別的尿液可丁寧濃度平均值都比之前的結果高，特別是懷孕週數 36 週以上的組別，尿液可丁寧濃度平均值高達 4.033 ng/mL。當懷孕週數分組為每 4 週一組時，尿液可丁寧濃度隨著懷孕週數增加而提高的趨勢就有了一些變化，尿液可丁寧濃度平均值在懷孕週數 16 週至 24 週之間以及 28 週至 32 週之間有降低的趨勢，其中懷孕週數 16 週至 28 週這一段，三個懷孕週數組別的尿液可丁寧濃度平均值 22.

(34) 和基準組相比都沒有顯著差異。就血液可丁寧來看，當懷孕週數分組方式為每 8 週一組時，若和懷孕週數未滿 12 週者相比，其他各組的血液可丁寧濃度平均值都比基準組高，並且有隨著懷孕週數增加而可丁寧濃度平均值升高的趨勢。其中只有兩組（懷孕週數 12 週以上未滿 20 週、20 週以上未滿 28 週）血液可丁寧濃度平均值與基準組的差異沒有統計上顯著意義，懷孕週數在 28 週以上的兩組和基準組的差異都相當顯著。若和先前血液可丁寧 GEE 分析的結果相比（表 11），除了懷孕週數 20 週以上但未滿 28 週的組別外，其他各組的血液可丁寧濃度平均值都比先前的數值高。當懷孕週數分組方式為每 4 週一組時，可以發現血液可丁寧濃度平均值在 20 週至 24 週之間以及 40 週以上這兩個時期有小幅的降低，其他時期都呈現可丁寧濃度平均值隨著懷孕週數增加而升高的趨勢。其中有兩組（懷孕週數 12 週以上未滿 16 週、24 週以上未滿 28 週）血液可丁寧濃度平均值和基準組沒有統計上顯著差異，其他各個組別的可丁寧濃度平均值和基準組的差異都相當顯著。尿液、血液可丁寧濃度在懷孕過程中的變化趨勢：三期完整收案【圖 6、圖 7】尿液、血液可丁寧濃度在懷孕期間的變化趨勢，可以更清楚從圖中觀察出來。當懷孕週數分組的尺度較大時（圖 6[A]），可以看出尿液可丁寧和血液可丁寧濃度平均值都很明顯的隨著懷孕週數增加而升高，特別是懷孕後期增加的幅度最大。若和之前用全體孕婦的資料所畫出的趨勢圖（圖 4[A]）相比，用完整收案資料所畫出的趨勢圖變化的幅度較大，特別是尿液可丁寧濃度的趨勢。當懷孕週數分組的尺度變小時，就可以看出可丁寧濃度並不是隨著懷孕週數而線性遞增的，尿液可丁寧濃度平均值在懷孕週數 28 週之前有一個大幅降低的趨勢，也可以發現懷孕週數 24 週以上但未滿 28 週這個組別的可丁寧濃度的變異非常大（圖 6[B]）。而血液可丁寧濃度平均值雖然在兩個時期有小幅的降低，但是整體而言仍有隨著懷孕週數而增加的趨勢（圖 6[D]）。若可丁寧濃度隨著懷孕週數的趨勢能依照不同的菸害暴露狀態呈現，則可以提供更有意思的訊息。在此將每名完整收案孕婦的暴露狀態都固定為第一孕期的狀態，以 23.