藥劑學 劑型總論

藥劑學 劑型總論

國軍高雄總醫院左營分院 方志文 藥師

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考試 & 課程安排

• 考試請直接準備國考方向

– 範圍： 5 年內國考題

• 課程時間

日期 內容 10/3

0 劑型總論

11/6 期中考週 11/1

3 溶液劑

11/2

0 溶液劑 糖漿劑

11/2

7 糖漿劑

12/4 酏劑 醑劑 酊劑 ²

非公制單位

• 長度

– 1 inch=2.54 cm

– 1 meter=39.37 inches

• 體積

– 1 ml=16.23 minims ( 量滴 )

– 1 fluidonce ( 量兩 )=

29.57 ml

– 1 pint ( 品脫 )=273 m l

• 重量

– 1 grain (gr. 英厘 )=

64.8 mg

– 1 g= 15.43 gr.

– 1 ounce (oz. 英兩 )=2 8.35 g

– 1 troy ounce (ozt 金 衡盎司 )=31.1 g

– 1 pound (lb. 英磅 )=3 1.1 g

– 1 kg= 2.2 lb.

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家庭量制

• 誤差較大，約為 20%

• 1 茶匙 (teaspoonful) ＝ 5mL

• 1 點心匙 (dessertspoonful) ＝ 10mL

• 1 湯匙 (tablespoonful) ＝ 15mL

• 1 酒杯 (wineglassful) ＝ 60mL

• 1 茶杯 (teacupful) ＝ 120mL

• 1 玻璃杯 (glassful) ＝ 240mL

醫療常用單位

• MD (microdrip) 微滴

– 1 ml=60 MD

– 1 ml/hr=1 MD/min

• gtt

– 拉丁文 gutta 縮寫 = 滴

• n 滴 =1 ml

– 臨床上沒那麼簡單 – 視使用的管路而定

• 輸液套組的包裝會有標示

• 普通管路 15 gtt=1 ml

• 精密管路 60 gtt=1 ml

– 請善用 Pump

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國考題

• 請問下列何者體積最大？

– A) 1 毫升 (mL); B) 1 品脫 (pint); C) 1 湯 匙 (tablespoonful); D) 1 茶匙 (teaspoonf ul)

• 下列何者表示之重量最重？

– A) 0.02 kg; B) 0.1 pound; C) 1 ounce; D) 50 grain

溶解度

• 25℃ 時 1 g 或 1 ml 能溶解在若干 ml 溶劑 中

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藥品濃度的表示法

• 比例法

– 固體或液體之溶質與溶劑的含量比例 – W/V 、 V/V 、 W/W

• V 表示容積， W 表示重量

• 百分法

– 藥物在溶液中含量的百分比 (%) – %W/V 、 %V/V 、 %W/W

• 單位法

– 溶液濃度以單位 (unit, IU) 表示 – 每小瓶或每 ml 含多少 Unit

– 常見在抗生素或生物製劑

溫度

名稱 溫度

冰凍 -10~-25℃

冷藏 2~8℃

冷處 <8℃

涼處 8~15℃

衡量容積溫度、控溫 25℃

常溫 15~30℃

微溫 30~40℃

沸水 100℃

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國考題

• 根據 USP 定義，「 %weight in volume 」 的正確單位表示為：

– A) g/100 mL; B) g/L; C) mg/100 mL; D) g/

mL

• 已知某藥品在水中的溶解度為 5 mg/mL ， 其溶解度是屬於下列何種範圍？

– A) 微溶（ slightly soluble ） ; B) 可溶

（ soluble ） C) 略溶（ sparingly solubl e ） ; D) 易溶（ freely soluble ）

藥用劑量

• 常用量

• 極量

• 小兒劑量

• 半數有效量 ED50

• 半數致死劑量 LD50

• 治療指數

• 最少致死劑量 MLD

• 中毒量

• 無效量

• 限量

• 最少有效量

• 耐量

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藥用劑量

• 常用量 usual dose

– 使用後能達預期療效的使用量 – 成人一次量

– 依據不同適應症而有所不同

• 極量 Maximal dose

– 成人服用藥品最大劑量

– 可能以次、周、月、終生為單位

兒童劑量

• 兒童體重 >40 kg 可視為成人

• Young  法

– 兒童劑量 = 成人劑量 × 〔兒童年齡 /( 兒童年齡 +12) 〕

• Augsberger 法

– 兒童劑量 = 成人劑量 × 〔 ( 兒童年齡 ×4 ＋ 20) / 10 0 〕〕

– 本法不適用於新生兒及 6 個月以下幼兒

• Fried’s 公式

– 兒童劑量 = 年齡 ( 月數 )/150 × 成人劑量 – 用於≦ 2 歲

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兒童劑量

• 體表面積法

– 兒童劑量 = 體表面積 (m²)/1.73 × 成人劑量

體 重 體 表 面 積 近 似 值 ( m² )

2.5 0.17

3.2 0.21

4.5 0.26

10.0 0.42

15.0 0.56

23.0 0.85

30.0 1.00

40.0 1.28

54.0 1.53

兒童劑量

• Gaubius 法

– 設 20~60 歲之用量為 1

• 百分率法  Percentage Method 

– 設 20 歲之用量為 100%

• Harnack  法

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年齡 ~1 1~2 2~3 3~4 4~7 7~14 14~20 20~60 60~

用量 1/15~1/10 1/8 1/6 1/4 1/3 1/2 2/3 1 2/3~

年齡 新生兒 2 月 4 月 12月

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月 3 歲 5 歲 7 歲 10 歲

11 歲

12 歲

14 歲

16 歲

20 歲 用量

(%)

10~12

.5 15 20 25 30 33.

3 40 50 60 70 75 80 90 100

年齡 早產兒 (2 公 斤左右 ) 新生

兒

6 個月 1 歲 3 歲 7 歲半 12 歲 成人

用量 1/10~1/7 1/5 1/4 1/3 1/2 2/3 1

治療指數

• 半數有效量 ED50

– 試驗中能使半數 (50%) 受試者產生陽性藥效反 應的劑量

• 半數致死劑量 LD50

– 試驗中能使半數 (50%) 受試者死亡的劑量

• 治療指數

– LD50/ED50

– 範圍越大代表藥品安全性越大

治療窗

(Therapeutic window)

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天花板效應

(Ceiling effect)

• 使用至相當劑量後，再增加劑量也不會有 更好的療效

• 但副作用可能會增加，副作用的天花板通 常比作用高

藥品安定性

• 影響藥品安定性因素

– 藥品本身因素

• 溶解度、粒子性質 ( 大小、表面電荷、表面修飾 )

、流動性、壓縮性

– 儲存因素

• 微生物、光線、溫度、濕度

• 儲存載體

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安定性試驗

• 安定性試驗決定有效期限

• 理論上多長的有效期限就應進行多長的安 定性試驗

– 費時、不實際

• 加速安定性試驗

– 利用高溫高濕促進降解反應

降解反應速率

• 零階次反應

– 降解僅與時間有關，與濃度無關 – C=C₀-k₀t

– 半衰期 t_1/2=1/2(C₀/k₀)

• 一階次反映

– 反應與濃度和時間有關 – C=C₀

e

– 半衰期 t_1/2=0.693/k

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C₀: 藥品初濃度 C: 藥品剩餘濃度

k₀: 零階反應速率常數 k: 一階反應速率常數 t: 時間

國考題

• 藥物溶液以第一階次 (first order) 動力學降解，反應速率常數 為 0.4 /hr ，請問半衰期為何 ?

– A) 0.28 hr; B) 1.73 hr; C) 2.5 hr; D) 5 hr

• 藥物溶液 (80 mg/ml) 以零階次 (zero order) 動力學降解，反應 速率常數為 0.8 mg/ml/hr ，請問半衰期為何 ?

– A) 100 hr; B) 64 hr; C) 50 hr; D) 40 hr

• 藥物溶液 (120 mg/ml) 以零階次 (zero order) 動力學降解，反應 速率常數為 1.0 mg/ml/hr ，經過二天後，藥物濃度為何 ?

– A) 48 mg/ml; B) 72 mg/ml; C) 122 mg/ml; D) 168 mg/ml

• 藥物溶液在濃度 100 mg/ml 時以第一階次動力學降解，反應速率常 數為 0.8 /day ，請問此藥物降解到原來濃度的 10% ，需多長時間 ?

– A)5.8 days; B)3.6 days; C) 2.9 days; D) 1.2 days

國考題

• 藥物（ 100 mg/mL ）以零階次動力學降解，其反應速率 常數為 0.25 mg/mL/hr ，在 24 hr 後，完整藥物濃度剩 多少（ mg/mL ）？

– A)99.75; B)94; C)90; D)86

• 藥物（ 200 mg/mL ）以零階次動力學降解，其反應速率 常數為 0.2 mg/mL/hr ，請問其第一個半衰期多少 hr ？

– A) 1500; B) 1000; C) 500; D) 250

• 藥物（ 100 mg/mL ）以零階次動力學降解，其反應速率 常數為 0.2 mg/mL/h ，其半衰期為多少小時？

– A) 10; B) 250; C) 500; D) 1,000

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藥品安定性試驗基準

• 本基準適用以下藥品種類：

– 新藥 ( 新成分、新使用途徑及新療效複方藥品 ) – 新劑型、新劑量與學名藥

• 本基準包括加速試驗及長期試驗

• 安定性試驗乃在研究藥品品質受到環境因素如 溫度、濕度及光線等之影響隨時間變化之關係

，研究出藥品降解曲線，據以推定有效期間，

確保藥品使用時的有效性及安全性

一般規定

• 六個月加速及六個月長期試驗

– 暫時獲得最多二年有效期間

• 應進行前三個量產批次

– Gold standard

– 其中二批可為先導性規模 – 另外一批之批量可較小

– 應使用與實際生產時相同原理之機械與相同的關鍵製 造方法

• 應以與上市品相同材質之直接包裝的容器封蓋系 統

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一般儲存條件

長期試驗 25℃±2℃ / 60%±5%RH 或

30℃±2℃ / 65%±5% RH 加速試驗 40℃±2℃ / 75%±5%RH 中間試驗 * 30℃±2℃ / 65%±5%RH

一般儲存條件

• * 若長期試驗之條件已設定為 30℃±2℃/65

% ±5%RH 時，則無中間試驗

• * 若長期儲存條件在 25℃±2℃/ 60% ±5%RH 情況下進行，在加速試驗若有顯著變化產 生時，應追加中間試驗。且應對照”顯著 變化“的標準加以評估。

• ** 玻璃安瓿等密閉之不透性容器，可免除 濕度條件

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顯著變化

• 效價比初期值減少

5%

• 任何降解產物超過其規格

• 外觀、物理性和功能試驗 ( 如：顏色、相分離、再 懸浮性、結塊性、硬度、劑量傳輸 ) 不符合其規格。

然而，在加速條件下，某些物理特性的變化 ( 如栓 劑的軟化、乳膏的融化等 ) 是可預期的，規格或可 寬鬆一些

• 酸鹼度不符合其規格

• 溶離試驗有

12 個劑型單元不符合其規格

儲存於冰箱

長期試驗 5℃±3℃

加速試驗 25℃±2℃ / 60%

±5%RH

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冷藏、冷凍

• 儲存於冰箱

• 儲存於冷凍庫

長期試驗 5℃±3℃

加速試驗 25℃±2℃ / 60%

±5%RH

長期試驗 -20℃±5℃

加速試驗 5℃±3℃

可能發生溶劑流失的製劑

• 包裝在半透性容器時

• 證明能耐受低相對濕度的環境

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長期試驗

廠商可決定在 25℃±2℃ /

40%±5%RH 或 30℃±2℃ / 35%±5% RH 下執行長期試 驗。

加速試驗 40℃±2℃ 不超過 25%RH 中間試驗

*

30℃±2℃ /

35%RH±5%RH

試驗間隔

• 加速試驗

– 0 、 3 、 6 月

– 結果很接近顯著變化的標準時，則應增加測試點

• 增加最後時間點之樣本數目

• 增加試驗設計之第四個時間點

• 長期試驗

– 有效期間為一年以下

• 0 、 1 、 2 、 3 、 6 、 9 及 12 月

– 有效期間為一年以上

• 第一年每三個月，第二年每六個月，而後每年一次

• 0 、 3 、 6 、 9 、 12 、 18 、 24 、 36 、 48… 月

架儲期

• 藥品於架儲間，降解後應維持至少 90% 效 能

• 達有效期限時，藥品殘餘含量應至少為標 示的 90%

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溫度係數 (Q

)

• Q₁₀ 是指物理系統或化學系統增溫攝氏 10 度 的改變率

• 對大多數生物系統而言， Q₁₀ 約為 2-3

溫度係數 (Q

)

• R: 反應速率 ( 濃度 / 時間 )

• T: 溫度

•  

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國考題

• 藥物溶液 (150 mg/ml) 以零階次 (zero order) 動力學降解，反應 速率常數為 0.6 mg/ml/hr ，請問架儲期 (shelf life) 為多長 ?

– A) 9 hr; B) 12 hr; C)25 hr; D) 90 hr

• 所謂架儲期 (shelf life) ，是指其效價降低至標誌效價之百分之 多少所需時間 ?

– A) 10; B) 25; C) 50; D) 90

• 藥品分解 10 % 所需時間為 t90 ，若其成分藥物 Q10=2 。於 40 ℃ 下 t90=6 小時，則 20℃ 下要務之 t90=?

– A)1.5; B)8; C)12; D)24

• 利用 Q10 方法估算架儲期時，假設 Q 值為 3 ，若有一藥物溶液在 5

℃ 時的架儲期為 120 小時，將此藥物於 35 ℃ 存放時的架儲期為 多少小時？

– A) 1.5; B) 4.4; C) 13.3; D) 40.0

新藥開發

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新藥開發

人體臨床試驗階段

Phase I

動物實驗結束，了解藥品在人體吸收、分布、代謝、排 泄，確認可忍受之劑量範圍

Phase I

動物實驗結束，了解藥品在人體吸收、分布、代謝、排 泄，確認可忍受之劑量範圍

Phase II

了解藥品在人體吸收、分布、代謝、排泄，確認治療劑 量及治療範圍

Phase II

了解藥品在人體吸收、分布、代謝、排泄，確認治療劑 量及治療範圍

Phase III

確認藥品療效、適應症、禁忌、不良反應、交互作用、

注意事項 Phase III

確認藥品療效、適應症、禁忌、不良反應、交互作用、

注意事項

Phase IV

新藥監視期，新藥：五年，新醫療器材：三年。收集 real world 資料，偵測副作用、不良反應、罕見不良

反應、新適應症 Phase IV

新藥監視期，新藥：五年，新醫療器材：三年。收集 real world 資料，偵測副作用、不良反應、罕見不良

反應、新適應症

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國考題

• 臨床試驗中哪一階段的目的主要是以評估 次新藥在健康受試者之安全性為主？

– A) preclinical; B) Phase I; C) Phase II;

D ) Phase III

• 下列那一項資料在新藥申請（ NDA ）是必 備的，但在簡易新藥申請（ ANDA ）不需提 供？

– A) 藥品的化學製造 ; B) 生體可用率／生體 相等性 ; C) 藥品之品管 ; D) 臨床試驗

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