人類細胞治療產品臨床試驗 申請作業及審查基準
（草案）
衛生福利部食品藥物管理署
中華民國一⃝八年⃝月⃝日
目錄
第一章 總則 ... 1
壹、前言... 1
貳、定義... 1
參、適用範圍... 1
第二章 申請與審查作業程序 ... 3
壹、申請資格... 3
貳、申請程序與應檢附文件... 3
參、審查作業與試驗管理... 4
第三章 臨床試驗審查基準－製程與管控 ... 5
壹、製造與特性資料... 5
貳、分析方法... 12
參、最終產品的放行檢測（Final Product Release Testing） ... 16
肆、批次分析結果 (Batch Analysis)... 17
伍、產品的安定性 (Product Stability) ... 17
陸、其他議題（Other Issues） ... 18
柒、人體細胞組織優良操作規範（Good Tissue Practice, GTP） ... 18
第四章 臨床試驗審查基準－非臨床試驗 ... 19
壹、藥理試驗（Pharmacology） ... 19
貳、安全性藥理試驗（Safety Pharmacology） ... 20
參、細胞的動力學（Kinetics），遷移（Migration）及持續性（Persistence） ... 20
肆、安全性試驗（Toxicology） ... 20
伍、藥物非臨床試驗優良操作規範（Good Laboratory Practice, GLP） ... 21
第五章 臨床試驗審查基準－臨床試驗設計考量 ... 22
壹、人類細胞治療產品製程與特性資料、非臨床試驗研究資料的重要性.. 22
貳、試驗設計考量重點 ... 22
參、細胞治療之特殊臨床議題... 25
《參考文獻》... 27
第六章 附件... 29
附圖一 人類細胞治療產品臨床試驗計畫申請及審查作業流程圖 ... 30
附件一 申請人類細胞治療產品臨床試驗計畫案應檢附資料 ... 31
附件二 申請人類細胞治療產品臨床試驗計畫案光碟電子檔目錄 ... 33
附件三 申請人類細胞治療產品臨床試驗計畫變更案應檢附資料 ... 34
附件四 申請人類細胞治療產品臨床試驗報告備查案應檢附資料 ... 36
附件五 申請人類細胞治療產品臨床試驗報告備查案光碟電子檔目錄 ... 38
附件六 人類細胞治療產品臨床試驗計畫內容摘要表 ... 39
附件七 人類細胞治療產品計畫書中文摘要 ... 41
附件八 人類細胞治療產品計畫書英文摘要 ... 44
附件九 人類細胞治療產品臨床試驗計畫書結構 ... 47
附件十 研究人員學經歷表... 49
附件十一 人類細胞治療產品臨床試驗報告備查申請表 ... 50
附件十二 試驗機構收案一覽表 ... 52
附件十三 人類細胞治療產品相關特殊傳染病控管 ... 53
附件十四 人類細胞治療產品臨床試驗申請技術性資料 審查重點表 ... 54
第一章 總則
壹、前言
為確保人類細胞治療產品臨床試驗合乎科學性、安全性及社會倫理性，並保 障受試者之權益，爰制訂「人類細胞治療產品臨床試驗申請作業與審查基準」，
說明人類細胞治療產品申請臨床試驗時所需檢附之相關資料內容，以作為計畫主 持人準備臨床試驗申請資料之參據。
本基準第三章至第五章臨床試驗製程與管控、非臨床試驗、臨床試驗設計部 分僅代表中央主管機關目前對人類細胞治療產品臨床試驗之審查考量，如果有任 何符合法規之替代方法或科學證據，可以檢具資料向中央主管機關提出個案討論，
另外，中央主管機關亦保留額外要求技術性資料之權利。
執行人類細胞治療產品臨床試驗另應符合醫療法、人體試驗管理辦法及藥品 優良臨床試驗準則等相關規定。
貳、定義
人類細胞治療產品（Human Cell Therapy Products）
本基準所稱人類細胞治療產品（Human cell therapy products），係指使用取 自人類自體（autologous）或同種異體（allogeneic）的細胞，施用於病人，以達 到疾病治療或預防的目的。
異種異體（xenogeneic）之細胞治療不在此基準範圍內規範。
參、適用範圍
一、人類細胞治療產品臨床試驗之適用範圍：
依據申請者執行的臨床前試驗結果或國內外研究成果及人體實際使用經驗，
預測此人類細胞治療產品使用於人體之安全性及療效較現行之治療方法更 為優異，或此產品配合現行療法使用，預期可提升治療之效果。
二、 禁止進行涉及或會影響人類生殖遺傳功能之細胞療法，包括以個人的體細胞 核植入去核的卵細胞，或以其他方法複製人類個體。
三、 細胞來源為人類胚胎時，應符合衛生福利部 91 年 2 月 19 日公告之「胚胎幹 細胞研究的倫理規範」及 96 年 8 月 9 日公告之「人類胚胎及胚胎幹細胞研
究倫理政策指引」規定。
四、 若申請人類細胞治療產品臨床試驗時，已有先前該產品的人體使用經驗，例 如: 依照「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法」途徑所獲 得的人體使用資料，臨床試驗審查時將評估其資料內容是否可作為申請此人 類細胞治療產品臨床試驗所需的技術性資料。視其可銜接程度，方能決定是 否能夠適度引用先前的人體使用資料。
第二章 申請與審查作業程序
壹、申請資格
一、 申請機構為經衛生福利部會同教育部評鑑合格之教學醫院或藥商。
二、 臨床試驗之試驗主持人及主要協同人員應接受適當之臨床試驗相關訓練
（Good Clinical Practice, GCP）。試驗主持人並應具備人體試驗管理辦法第 四條所定資格。
貳、申請程序與應檢附文件
一、 送件前諮詢
申請機構得於臨床試驗計畫送件前，先向財團法人醫藥品查驗中心申請諮 詢，確認檢附資料之完整性後，再檢具公文及應備文件，以郵寄方式向衛 生福利部食品藥物管理署（11561 台北市南港區昆陽街 161-2 號，以下簡稱 本署）提出申請，以避免因送件後資料不全而延宕案件審理時間。
二、 申 請 機 構 於 送 件 前 ， 必 須 至 『 台 灣 藥 品 臨 床 試 驗 資 訊 網
（http://www1.cde.org.tw/ct_taiwan/）』登錄該申請之臨床試驗計畫內容摘要，
包括試驗委託者、試驗產品名稱/成分/劑量/劑型、試驗計畫編號、試驗計 畫標題（名稱）、試驗目的、適應症、試驗醫院、試驗階段、試驗預計執行 期間、試驗聯絡人姓名及聯絡電話、試驗主要的納入/排除條件、試驗人數 及相關資訊等，並於七日內將臨床試驗計畫書紙本資料送達本署，方視為 完成受理。
三、 申請應檢附文件
申請執行人類細胞治療產品臨床試驗，原則與申請藥品臨床試驗計畫程序 相同，請依本基準備齊相關文件，向本署提出申請（其他一般性規定另請 參考本署公告之「藥品臨床試驗申請須知」）：
(一) 申請人類細胞治療產品臨床試驗計畫案應檢附資料詳如附件一。
(二) 人類細胞治療產品其「產品製程與管控」、「非臨床試驗」、及「臨床試 驗資料」的準備，請參考本基準第三章至第五章規定，及「人類細胞 治療產品臨床試驗申請技術性資料審查重點表」（附件十四）。
(三) 實驗室操作應遵守「感染性生物材料管理辦法」相關規定。
(四) 臨床試驗涉及於人體施行新醫療器材者，應檢附產品之安全性與醫療 效能證明文件。
參、審查作業與試驗管理
一、 審查作業程序
人類細胞治療產品臨床試驗計畫之申請及審查作業流程詳如附圖一。
二、 試驗施行期間之監督及嚴重不良事件之通報
臨床試驗執行期間，受試者如發生嚴重不良事件，應依照「藥品優良臨床 試驗準則」第 106 條規定辦理通報。
通報方式：請至藥品不良反應通報中心(http://adr.fda.gov.tw/)進行通報，相 關通報須知請參照「臨床試驗通報表格填寫指引」（請至本署網頁>業務專 區>通報及安全監視專區>通報表及通報須知>藥品下載）。
三、 試驗完成後之管理
申請機構於試驗完成時，應作成試驗報告，報請本署備查。申請人類細胞 治療產品臨床試驗報告備查案應檢附資料，詳如附件四。在試驗計畫結束 後，受試者若產生長期性的效果或副作用，亦應報告本署。
第三章 臨床試驗審查基準－製程與管控
壹、製造與特性資料
一、 製造原料
對於製造細胞產品時所使用的各種原料應詳細敘述其來源，及摘要列出對其 原料所進行的檢驗。各種原料的說明應包括（但不限於）下列項目：
(一) 細胞
1. 自體細胞（autologous cells）與（或）同種異體細胞（allogeneic cells）：
(1) 細胞來源：組織與細胞類型。
(2) Mobilization protocol：細胞是否在捐贈者體內驅動（mobilized）
或活化（activated）。
(3) 收集方法：描述取得細胞的程序，例如手術、白血球分離法
（leukapheresis），及收集機構的名稱與地點。若產品須經過運 送至其他機構進行處理，須描述運送的條件。
(4) 捐贈者篩檢：所採用的篩檢程序應提供適當的安全性，並列出已 實施的檢驗。捐贈者應實施的特定病原篩選（donor screening）
與檢驗（donor testing）項目，可參考並依循捐贈者合適性判定 相關規範。選擇捐贈者細胞之標準及各項特定病原之檢驗如下列 說明：
自體細胞：
使用自體的細胞因無傳染疾病給自身之虞，可不須進行捐贈 者合適性判定，並非代表不須進行捐贈者篩選或檢測，這些 資料係非作為「判定」捐贈者合適性之用，乃為保護接觸者 的安全和製造環境的風險管控，仍須進行捐贈者篩選或檢測，
以評估捐贈者細胞或組織是否有傳染疾病的風險，才能適當 管理。
若接受自體細胞治療之病人本身未實施特定病原篩選與檢 驗或其檢體經檢驗結果呈現陽性反應，應評估製造產品時所 採 用 的 細 胞 培 養 方 法 是 否 會 增 生 病 毒 或 外 來 病 原
（adventitious agents），而須採取必要的防禦措施，以避免
病毒或外來病原蔓延傳染至自體細胞接受者以外的其他人，
例如細胞製造或操作者。若未完整執行篩選與檢驗，則須在 檢體和產品上特別標註「未完整篩檢病原，請注意生物危害」；
若特定病原檢驗結果呈現陽性，則須特別標註「本品有特定 病原汙染，請注意生物危害」。
同種異體細胞：
細胞來源為同種異體（allogeneic）之細胞或組織物，應記錄 捐贈者的血清類型、診斷及臨床病史，應對捐贈者實施特定 病原的篩選（donor screening）與檢驗（donor testing）。篩 選項目包括人類免疫缺乏病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染與肝炎高危險率、退化性海綿狀腦病變（CJD）
以及肺結核；檢驗病原項目包括人類免疫缺乏病毒第一型與 第二型、B型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）、C型肝炎病 毒（hepatitis C virus, HCV）、梅毒（treponema pallidum）以 及其他相關特定病原，若捐贈者係捐贈富含白血球之細胞或 組織，例如：造血幹/前驅細胞或血液等等，則應額外檢驗 巨細胞病毒（cytomegalovirus, CMV）、人類T細胞白血病病 毒（human T cell leukemia virus, HTLV）第一型與第二型。
所需的特定項目，可參考「人類細胞治療產品相關特殊傳染 病控管」（附件十三），且應採用已核准上市之血液篩檢試 劑及儀器來進行此類特定病原的檢驗。若採用十大醫藥先進 國核准，而我國未核准上市的血液篩檢試劑及儀器，則須提 供其技術性文件證實其適用性。
對於同種異體細胞治療，應視排斥之情況，考量人類白血球 抗原（Human leukocyte antigen, HLA）之基因多型性鑑定
（typing for polymorphisms）之課題。
當使用臍帶血或其他源自於母體的組織時，應對捐贈母親實 施相關的檢驗。
2. 細胞庫系統：
細胞庫系統包含種源細胞庫（Master Cell Bank, MCB）以及工作細 胞庫（Working Cell Bank, WCB）。當需要建立細胞庫時，則應提供
建立細胞庫系統之細胞來源及歷史（origin and history of cells）、培 養過程（procedures）、特性鑑定（characterization）與外來汙染物之 檢測（testing for contaminating organisms）結果。細胞庫系統的特性 鑑定應包含細胞的生長動力學（growth kinetics）、族群倍增時間
（population doubling time）、細胞型態（cell morphology）、繼代培 養細胞的滿度（percent confluence at passage）、細胞數目（cell counts）、 存活率（viability）、表現型（phenotypic expression）、基因型（genotype）
例 如 分 子 指 紋 （ molecular fingerprinting ） 及 染 色 體 安 定 性
（chromosomal stability）以及功能評估等。細胞庫系統的品質及特 性 鑑 定 檢 測 項 目 可 參 考 ICH Q5D (R1) 「 Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products 」和Q5A (R1) 「 Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin」。
(1) 種源細胞庫：
應詳述種源細胞庫的特性，包括合適的檢測來證實細胞的安全性、
鑑別、純度及安定性。也應評估有無實施檢測以證實下列事項：
產品的微生物特性：包括無菌性、黴漿菌、及外來病毒的體 內（in vivo）與體外（in vitro）檢測。
防止特定病原汙染：對人類細胞應檢驗特定病原，如人類免 疫缺乏病毒第一型與第二型、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、
巨細胞病毒、人類 T細胞白血病病毒第一型與第二型、EB病 毒（Epstein-Barr virus, EBV）、B19微小病毒等。當細胞製造 過程中曾使用源於牛或豬的成分（血清、血清成分、胰蛋白 酶等），應對生產之細胞實施牛或豬的特定病毒檢測。
細胞的鑑別：包括經由細胞的物理或化學特性，來鑑別所指 定的細胞（亦即表現型、基因型及其他標記）的各項檢驗。
細胞庫細胞的純度：鑑定造成汙染的細胞與估算其汙染程 度。
細胞之活性（例如：經活化的淋巴細胞、多巴胺的分泌、胰 島素的分泌）及細胞成熟度（例如：樹突細胞）。
其他對產品之安全性有影響的過程，包括：
a. 培養的條件，包括製造時所使用的各種培養基、試劑/成分 的文件，並附上相關檢驗成績書（COA）。
b. 種源細胞庫的低溫冷凍、儲存與復原：提供包括與細胞密 度、冷凍的安瓿（ampules）數、儲存溫度、及細胞庫地點 等有關的資料。
c. 種源細胞庫經多代後，應檢測基因型與表現型的安定性，
及細胞經低溫冷凍後的存活率。
(2) 工作細胞庫：
工作細胞庫可能源自種源細胞庫的一個或多個安瓿。如前所述，
工作細胞庫所需提供確認其特性的資料量，會比種源細胞庫較少。
如已建立兩段式細胞庫系統時，對工作細胞庫應實施下列各項檢 測：
無菌性：細菌與黴菌
黴漿菌
外來病毒性病原（adventitious viral agent）
適量的鑑別檢測（limited identity testing）
如未建立細胞庫系統時，計畫主持人仍應評估生產之細胞有無外 來病毒汙染之疑慮，例如當細胞製造過程中曾使用源於牛或豬的 成分（血清、血清成分、胰蛋白酶等），應對生產之細胞實施牛 或豬的特定病毒檢測。
(二) 試劑
應列出製造產品時使用的所有試劑。包括對細胞生長、分化、選擇、
純化或重要製造步驟所需，但不打算列為最終產品一部分的各種成分。
這些試劑的例子包括：胎牛血清、胰蛋白酶、生長因子、細胞激素、
單株抗體、 抗生素及培養基與其成分。尤其是當這些試劑可能導入不 純物或外來病原時，將會影響最終產品的安全性、效價（potency）與 純度（purity）。
1. 製造時使用試劑的表格：
應表列出產品製造時使用的各種試劑，包括加入培養基內的試劑。
並提供各種試劑的下列資訊：
(1) 成分的最終濃度 (2) 賣方/供應商 (3) 來源：
當成分是源自人類時，應提供成分之品質相關文件，以確保製造 細胞產品的品質。對各種源自動物的成分，應描述下列事項：來 源生物、供應商/賣方、來源國家、及製造階段。如使用餵養細 胞株（feeder cell line）與人類細胞治療產品之細胞共同培養，應 提供餵養細胞之品質相關文件。如使用豬來源的試劑，應提供檢 驗成績書，或豬來源試劑已進行檢驗的文件，來證實該產品不具 豬小病毒（porcine parvovirus）、豬環狀病毒（porcine circovirus）
或其他豬來源病毒。當某成分源自反芻動物時，應記錄是否來自 發生牛海綿狀腦病變（bovine spongiform encephalopathy, BSE），
或有相當風險存在有牛海綿狀腦病變的國家。有關BSE與其他動 物衍生成分之管制，請參照行政院衛生福利部的最新公告。
(4) 試劑的品質：
產品製造使用之試劑，應盡可能採用藥典等級或臨床用等級之試 劑，若不可行採用研究用等級試劑時，除提供檢驗成績書以評估 該試劑是否實施適當的檢驗，必要時可能需要實施額外的檢測，
以確保該試劑的品質。
(5) 檢驗成績書（COA）：
應提供檢驗成績書來證明試劑之品質。檢驗成績書之檢測項目包 含安全性檢測（無菌試驗、內毒素、黴漿菌與外來病毒）、鑑定、
功能分析、純度、及證實不含可能有害物質（例如殘餘溶劑檢 測）。
2. 判定各種試劑已從最終產品中移除：
應描述對偵測最終產品中各種試劑殘餘量所實施的檢測程序。如這 些試劑已知或可能具有毒性時，應評估是否應提供確效研究的數據，
來證明這些試劑在開始進行臨床試驗前，已從最終產品中移除。
3. 其他事項：
通常避免在製造過程中使用盤尼西林（penicillin）或其他β-內醯胺類
（beta-lactam）抗生素，以避免病人產生過敏反應。如必須使用此類 抗生素時，應於臨床試驗計畫書中放入適當的排除條件（exclusion criteria）及正確的受試者同意書（informed consent），來處理病人 可能的敏感性。或考慮是否使用別的抗生素來替代。
(三) 賦形劑（Excipients）
最終產品活性成分外的非活性成分稱為賦形劑，如人類血清白蛋白
（human serum albumin）或是DMSO（dimethyl sulfoxide）等。應列出 所有在最終產品內非活性成分與最終濃度，並提供檢驗成績書。如無 人類使用經驗，則須提供完整之化學、製造與管制及非臨床試驗之科 學性文件以支持其品質及安全性。
(四) 儀器設備
應表列出製造細胞產品時使用的所有儀器設備，例如細胞分離器材。
若有衛生福利部食品藥物管理署核准上市的儀器設備，則可採用此儀 器設備製備細胞產品。若採用未核准上市的儀器設備，應於製程中執 行製程確認（Qualification），以確保所製造的細胞品質，並提供各種 儀器設備的下列資訊：
1. 賣方/供應商。
2. 品質相關文件。
二、 人類細胞治療產品的製造與製程管控
應對人類細胞治療產品製造與純化時所使用的各種程序作詳細的描述。計 畫主持人應提供製造過程的流程圖（flow chart），並在圖中指出生產與純 化過程，及製程中與最終產品的檢測。應在製程中的關鍵步驟或中間物，
設定製程中管控以管理整個製造程序，並說明製程中管控所使用的分析方 法、允收標準及檢測結果，分析方法可參考本章第貳節之內容。
(一) 細胞之製備
計畫主持人在臨床試驗申請中應說明下列事項：
1. 細胞採集及處理程序：
應說明採集捐贈者器官/組織檢體的數量或組織大小，並描述處理步 驟，例如使用機械器具（instruments）或酵素消化（enzymatic digestion)，
及 使 用 的 各 種 細 胞 選 擇 或 分 離 器 材 ， 包 括 密 度 梯 度 （ density gradients ） 、 磁 珠 （ magnetic beads ） 、 或 螢 光 激 發 細 胞 分 選 儀
（fluorescence activated cell sorting, FACS）。
2. 細胞培養：
應提供培養條件及批次大小，如細胞培養的溫度、時間及培養的最 大繼代數，並證明細胞培養程序的一致性及重複性，若有不同，應 說明。當細胞培養過程添加生長因子（growth factors）時，須特別 考量次細胞族群（cell subpopulations）是否因而獲得生長優勢。
3. 最終採收：
如果最終細胞採收有經離心處理，應描述其清洗條件及使用的介質。
應確定細胞在調配後有無冷凍處理，或於調配後立即供病人使用。
如果最終採收物有儲存的必要，應描述其儲存的條件與儲存時間。
4. 製程時間與中間物儲存：
應估算從細胞採集，至最終採收每個步驟所需時間。重要的是要知 道每個製造步驟的時間限值，以判定是否須實施製程檢測。當細胞 注入病人體內前有冷凍處理時，應納入此部分的資料，及各項安定 性研究的資料。應記錄細胞採收至最終採收間，儲存的時間與條件。
應採取適當的程序，以確保大量採集時儲存的安定性。
5. 細胞修飾：
當給予細胞物理性及化學性處理或基因修飾時，應提供其處理方法，
並於製程管控中監測製造及操作程序對細胞特性的改變程度。
若細胞之基因經過基因修飾，其製造與管控應遵循衛生福利部公告 之基因治療相關管理規範。
6. 複合性細胞產品：
當細胞生長於支架模板（matrix/device/scaffold）時，應考量該支架
模板對細胞生長、功能及完整性之影響，且該支架模板若為生物材 料，其降解速率為另一考量重點，故其細胞培養程序也應於第三期 臨床試驗時執行確效試驗，以確保細胞培養製程的一致性。
7. 最終配方：
應詳細敘述最終產品的配方，並說明最終配方中有無包含生長因子 或人類血清白蛋白等賦形劑，並指出其來源。應詳細敘述這些賦形 劑的賣方，及最終濃度。也應確定最終產品所使用的細胞密度或濃 度。應對產品的運送條件加以描述，並確定產品於此運送條件下仍 維持其品質。
8. 放射線處理：
當自體細胞或異體細胞產品在移植前，須經過放射線處理時，應提 供數據證明這些細胞不具複製能力。並證實這些細胞在經放射線處 理後，仍保有預期的特性。處理細胞的放射線儀器必須定期校正。
貳、分析方法
品質檢測的目的為驗證製程管控以及批次間一致性，因此，應釐清製程的關 鍵參數以及重要細胞特性，並以合適的分析方法進行管控。細胞產品應於各個階 段進行適當的品質分析，例如製程中管制或最終產品，分析項目可包括：微生物 檢測，以及確保細胞特性的鑑別檢測、純度、效價、存活率、細胞數量/劑量等 等。
一、 微生物檢測（Microbiological Testing）
(一) 無菌試驗（Sterility Testing）
1. 檢測方法：
應詳細說明使用之無菌試驗方法及試驗結果等資料。檢測方法包括中 華藥典（7001）無菌試驗法及（7021）細胞治療產品微生物檢驗方法。
無菌試驗須進行方法適用性評估，包括培養基效能試驗，以及抑菌性 與抑黴菌性確效試驗。例如當產品製造時使用抗生素，應確認在進行 無菌試驗前已將抗生素移除；如抗生素無法移除，應於無菌試驗前先
評估殘餘抗生素是否有抑制菌及抑黴菌的作用而影響無菌試驗結 果。
依前述微生物檢驗方法進行檢品取樣時，針對單一容器之最終細胞產 品，若總體積介於10 mL至1 L時，應取總體積之1 %進行檢測；若總 體積介於1 mL至10 mL時，應取100 L進行檢測。其他體積或使用多 個分裝容器之最終細胞產品，亦應有合適的檢品取樣方式。必要時，
細胞產品之無菌試驗應評估抽樣檢品之代表性及取樣量之合適性。
若考量快速偵測微生物的檢驗方法可能靈敏度不足(例如：革蘭氏染 色)，以及藥典的無菌試驗法須至少14天培養時間的限制，可以其他檢 測法（例如：自動血液培養儀器BACTEC、BacT/ALERT、Rapid Milliflex 等）的檢測結果替代藥典無菌試驗法之檢測結果。
若擬以其他微生物檢測法替代藥典方法作為細胞產品無菌性的放行 檢測，應評估此替代方法的合適性以說明其與藥典方法有相當的檢測 效力，並於研發過程逐步完成此分析方法之確效資料。
2. 檢測時機：
於關鍵製程步驟例如細胞純化製程、基因改造後或長時間細胞培養等 等，應進行例行性製程中無菌試驗，並應敘明檢測時機與使用方法進 行檢測。所使用之檢測方法應能確認產品的無菌性。
如最終產品經冷凍儲存後才使用於人體，應於凍存前對產品實施檢測，
並在供病人使用前得到檢測結果。然而如產品於解凍後有進行其他處 理（例如沖洗或培養），尤其是在開放式系統實施此類程序時，可能 須針對處理後之產品再度執行無菌試驗。
如最終產品須在取得無菌試驗結果前即供病人使用，可使用替代方法 確保產品快速放行時之無菌性，應包括：（1）製程中無菌試驗，即 在最終採集前48至72小時，或在培養基最後一次的餵養後，採取樣本 實施無菌試驗；（2）最終產品以快速偵測微生物的檢驗方法檢測，
例如革蘭氏染色或其他檢測法；以及（3）最終產品以藥典無菌試驗 法檢測。採用上述作法時，應以（1）製程中無菌試驗於培養48至72 小時之初步結果顯示無微生物生長（no-growth result），且（2）最終 產品的快速偵測微生物結果呈陰性，作為最終產品使用於人體前之接
受標準。製程中無菌試驗以及最終產品的藥典無菌試驗仍應持續14天 以取得無菌試驗結果。若無菌試驗的結果為陽性，則使用該產品之病 人應有合適的醫療處置，並且應調查導致汙染的原因。
(二) 黴漿菌（Mycoplasma）
黴漿菌汙染有數種可能的來源，其中兩種主要的來源為培養時使用動物 血清產品及培養場所的環境，特別是開放式的培養系統。應於可偵測到 汙染的最佳時機實施黴漿菌檢測，例如在培養基匯集但尚未實施沖洗時。
此檢測應對細胞及/或上清液實施。在長期的培養程序中，應實施製程中 的黴漿菌檢測。如最終產品須快速放行供病人使用，實施以培養基為基 礎的直接培養法以及指示細胞培養法為放行檢測（release testing）並不 可行時，可以接受於產品研發階段採以聚合酶鏈反應（PCR）為基礎的 黴漿菌檢測，然應提供數據證明所使用的聚合酶鏈反應檢測法具有足夠 的敏感度與專一性。
(三) 外來病原檢測（Adventitious Agent Testing）
1. 體外病毒檢測（in vitro virus testing）：
當使用細胞株時，應在種源細胞庫及最終生產細胞（end of production cells）實施一次體外病毒檢測。此檢測應將檢測樣本接種至可提供病 毒生長之細胞株共同培養。使用細胞的選擇，視檢測樣本的來源和種 類（species of origin）而定。此檢測應包括與產品製造所使用同種和 同組織型的單層細胞、及易受人類病毒感染的人源及（或）非人源之 靈長類動物細胞株。此外，此檢測應包含測量有無致細胞病變病毒及 附血性病毒（cytopathic and hemadsorbing viruses）。
2. 體內病毒檢測（in vivo virus testing）：
當使用細胞株時，應對種源細胞庫實施體內病毒分析。此類檢測分析 應將檢測樣本接種至成鼠及乳鼠（adult and suckling mice），及雞胚 胎蛋（embryonated hen eggs）內的方式實施。有些案例，可能須接種 至天竺鼠、兔子或猴子體內進行檢測。此類分析的指標是測量受測動 物有無出現疾病。
3. 對特定物種實施特定外來病毒之檢測：
應於製造的各個階段（例如細胞庫、最終產品），實施特定外來病毒
的檢測，及明確敘述使用的檢測方法。因為治療產品是使用人類細胞，
所以應對各種人類病原進行檢測。人類病毒可用聚合酶鏈反應（PCR）
為基礎的檢測系統實施。應檢測的人類病毒可參考「人類細胞治療產 品相關特殊傳染病控管」（附件十三）及視情況而定的其他病毒。
二、 鑑別（Identity）
計畫主持人應有能鑑定種源細胞庫、工作細胞庫及最終產品的鑑別分析方 法。這些分析方法應用來區分本細胞產品及在同一場區處理的其他種細胞 產品。
若最終產品中含有一種或多種細胞時，應證明有適當的檢測來區分這些細 胞。此類檢測包括細胞表面標記分析，及基因多形性分析。
三、 純度（Purity）
產品的純度可定義為除了製造過程中無法避免的物質外，應不含其他的物 質。純度的檢測包括熱原性/內毒素（pyrogenicity/endotoxin）、用來刺激 或調節細胞生長的蛋白質或胜肽殘餘物、及製造過程中所使用之試劑成分 等，例如細胞激素、生長因子、抗體、血清、及未預期的細胞性狀（unintended cellular phenotypes）的分析。
(一) 殘留汙染物（Residual Contaminants）
應對人類細胞治療產品所實施的純度檢測，包括製造時使用的胜肽、蛋 白質及試劑，例如細胞激素、生長因子、抗體及血清等殘留量的分析。
此部分也應包括測量汙染的細胞或細胞碎片。可參閱ICH Q3有關不純物
（impurities）的相關指引。
(二) 熱原性/內毒素（Pyrogenicity/Endotoxin）
於試驗初期，可用Limulus Amebocyte Lysate（LAL）assay 分析法來測 量內毒素以替代熱原試驗法。必要時，應證實所使用的LAL內毒素分析 法與熱原試驗法有同等的效度。對非經腸道給予的（parenteral）藥物，
建議內毒素的上限為5 EU/公斤體重/小時；而以椎管內（intrathecal）注 射的藥物，內毒素的上限較低，為 0.2 EU/公斤體重/小時。但規格應以 計畫主持人的數據為依據。應記錄內毒素檢測的規格，並確認此檢測是 對最終產品實施，且在放行前已取得結果。
四、 效價（Potency）
適當的效價分析應是在測量及比較產品在生物性上的功能。此類分析應是 定量分析（quantitative assays）。於第二期人體試驗結束時，應實施一個包 含體內檢測或體外檢測的效價分析，來測量適當的生物活性。這些分析方 法應於申請產品上市前執行確效試驗以證明該方法的適用性。
五、 存活率（Viability）
應於產品放行檢測及安定性試驗中檢測細胞存活率，存活率允收標準
（acceptance criteria）的制訂應依照廠商批次生產紀錄、安定性試驗結果、
使用於臨床前動物試驗以及臨床試驗批次的安全及有效性結果來訂定。
對人類細胞治療產品來說，可被接受的最低存活率為70%。如未能達到此 標準，計畫主持人應提供數據，來證明死細胞與細胞碎片，並不會影響施 予產品的安全性與療效，以支持較低的存活率的規格。
六、 細胞數量/劑量 (Cell Number/Dose)
產品檢測和放行條件中，應包括產品中存活細胞、及有效細胞的最低數目。
也應記載是否已經制訂臨床使用時容許植入的最大劑量，以及此劑量的制 訂依據。
參、最終產品的放行檢測（Final Product Release Testing）
最終產品（final product）的定義是細胞調配後之製劑充填於容器包裝系統 而用於病人的最終產品。對每批最終產品應實施放行檢測，並以表格方式列出所 擬定的最終產品規格，包括檢測項目、檢測方法及允收標準（acceptance criteria）。
檢測項目應至少包括微生物檢測、純度、效價與鑑別，所使用之檢測方法應具敏 感性（sensitivity）與特異性（specificity）等相關資訊。允收標準應根據研發過 程的批次生產紀錄、安定性試驗結果、使用於臨床前動物試驗以及臨床試驗批次 的安全及有效性結果來訂定。放行檢測方法請參考本章第貳節之內容。
依製造過程而定，在某些情況下，每劑產品可視為單一批號。在產品用於病 人前，應先取得最終產品放行檢測的結果。若細胞治療產品在用於病人前無法取 得完整放行檢測結果（例如無菌試驗結果），計畫主持人或製造商應清楚指出在 產品放行前無法取得結果的檢測項目，應提供因應方案，例如利用其他替代檢測 方法檢測最終產品，且應描述使用於人體之後，如有不符合規格之允收標準時的 通報過程。
肆、批次分析結果 (Batch Analysis)
應以表格方式呈現各批次的分析結果，並比對評估批次間品質的變異狀況，
以驗證不同批次間人類細胞治療產品之製程一致性。對於早期之臨床試驗，採取 較為彈性之作法，可提供預試驗之結果來證明製程再現性。
伍、產品的安定性 (Product Stability)
於人體試驗階段實施安定性檢測的目的是在證實產品的安定性可以滿足此 人體試驗的需求。於人體試驗案中，應記錄及評估產品研發計畫，以判定於目前 的人體試驗階段，需提供多少安定性的數據。這些安定性分析方法也許與最終產 品放行標準所使用的檢測法不同。安定性分析方法應進行評估，以判定其作為產 品安定性指標的適當性。所採取的安定性措施應能支持人體試驗研究。此部分詳 細的資料，可參閱 ICH Q5C 「Stability Testing of Biotechnological/Biological Products」。
一、 製程中的安定性檢測
細胞經低溫冷凍保存時，應制訂安定性計畫及測量前述的各項參數，以確 保產品於低溫冷凍保存期間可保持安定。須對產品在冷凍前及解凍後進行 分析比較。產品在細胞低溫冷凍保存等階段也應在適當的時段實施安定性 檢測。
二、 最終產品的安定性檢測
應提供數據證明產品從調配至病人使用期間可保持安定，以建立有效期限。
產品應在於適當的溫度與所預定的儲存期限的時間點來進行檢測。如果產
品須由從製造地點運送至臨床試驗地點時，應敘述其運送時間與條件（亦 即運送的包裝與溫度）。應有適當的安定性計畫來確定產品在其擬定的運 送條件下，能保持完整性、無菌性與活性。
陸、其他議題（Other Issues）
一、 產品追蹤、標示（Product Traceability and Labeling）
應建立捐贈者與接受者間的完整追蹤系統。
二、 比較性試驗 (Comparability)
臨床試驗批次如有涉及製程變更，應探討批次間是否具相當的品質，而一 旦產品無法以品質來證明其可比性時，必要時須以非臨床試驗或臨床數據 來佐證。
柒、人體細胞組織優良操作規範（Good Tissue Practice, GTP）
人類細胞治療產品之製造方法、設施及管制措施，包括人體細胞組織提供者 之篩選與檢驗、人體細胞組織物之採集、處理、貯存、標示、包裝及配送等過程 應符合「人體細胞組織優良操作規範（Good Tissue Practice, GTP）」。
第四章 臨床試驗審查基準－非臨床試驗
前言
試驗計畫主持人應提供非臨床試驗資料以評估產品的活性（activity）、療效
（efficacy）與安全性（safety），這些資料應以各項體外（in vitro）試驗、動物 體內（in vivo）有效性試驗及安全性試驗所得的實驗數據為主。
若欲進行的人體試驗已有相關的臨床使用經驗，包含依「特定醫療技術檢查 檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法」以細胞治療技術施用於病人之經驗，或有類 似產品的人體試驗執行紀錄，則計畫主持人可以提供該產品或類似產品具一定品 質之臨床安全及療效報告、臨床文獻(例如，經 peer-review 之期刊)，以及與試驗 產品之銜接性資料(例如，細胞表面抗原的種類及表現量、活性、賦形劑…等)，
以申請免除非臨床試驗特定項目之執行。
主管機關將視申請者所提出臨床試驗之設計與規模、可能風險、檢送資料完 整性，以及試驗產品特性與執行非臨床試驗之可行性，個案評估以臨床文獻或臨 床報告合理取代之非臨床試驗項目及程度。若評估後認為所檢送資料不足以支持 所請，仍將要求申請者補齊必要之非臨床試驗項目。為避免延宕臨床試驗審查時 效並增加研發成本，建議申請者可於正式申請臨床試驗前即向主管機關提出諮 詢。
壹、藥理試驗（Pharmacology）
一、 主藥效學試驗（Primary pharmacodynamics）
應依照臨床宣稱的適應症選擇適當的動物或相關的疾病模式（disease model）
來進行，如果沒有適當的動物模式，則以體外（in vitro）試驗為主，針對 細胞的特性、功能及標的等進行試驗。在可行的範圍內，應尋找最低或最 恰當的有效劑量。
二、 次藥效學試驗（Secondary pharmacodynamics）
此外，細胞產品亦可能因為分布至目標以外的其他器官或分泌其他生物活 性物質而造成非預期的生理作用，這些可能性皆應於適當的動物模式來評 估。
貳、安全性藥理試驗（Safety Pharmacology）
試驗的需要與否依個案而定。某些細胞的特性或移植部位可能會影響重要的 生理功能。
參、細胞的動力學（Kinetics），遷移（Migration）及持續性（Persistence）
一般小分子藥動學探討的吸收、分佈、代謝、排泄（ADME）研究並不完全 適用於人類細胞治療產品，但是，仍應探討細胞進入體內後的表現、組織分布、
存活率、持續性、trafficking 等特性的變化。一般說來，小型動物較容易偵測到 細胞在體內的分布狀況。
肆、安全性試驗（Toxicology）
人類細胞治療產品安全性試驗的需要與否應依個案而定。細胞產品的安全性 疑慮可能來自製造過程中細胞活性的改變、殘餘物料或產品組成成分、併用的佐 劑或細胞激素（cytokine）或藥品等，某些免疫治療的細胞產品有自體免疫性的 疑慮，此外，應注意細胞產品引起的免疫原性是否會影響其療效。一般而言，人 類細胞治療產品的安全性試驗包括一般安全性（general toxicity）試驗與局部耐 受性（local tolerance）試驗。原則上，安全性試驗應模擬預計人體使用情形來進 行，若其他類似產品已有相關的人體使用經驗，亦可以整理臨床文獻的安全性資 訊並提供臨床文獻全文，以此加強試驗產品的安全性評估。
一、 單劑量及重覆劑量安全性試驗（Single and repeated dose toxicity studies）
應選擇適當的動物模式來進行安全性試驗。如果試驗動物體內沒有立即排 斥人類的細胞產品，則可以整合安全性藥理、局部耐受性、或藥理試驗的 設計同時進行。當臨床上需要多劑量使用時，需要重覆劑量試驗，否則單 劑量試驗即可。不過，因為細胞作用的時間長，單劑量試驗可能需要比一 般藥品的單劑量試驗的觀察期長。
二、 局部耐受性試驗（Local tolerance studies）
試驗的需要與否應依個案而定。通常可以於單劑量或重覆劑量安全性試驗 中一併評估細胞產品的局部耐受性。
三、 致瘤性試驗（Tumorigenicity）
若臨床試驗使用含有成體細胞幹細胞的試驗產品，應考慮其可能致瘤性
（tumorigenicity）的疑慮。致瘤性試驗使用的細胞，其培養代數應等於或 超過細胞產品的培養代數。細胞或其活性物質的組織分布研究結果若有特 定的發現時，則致瘤性試驗評估時應注意此組織的變化。
四、 基因安全性試驗（Genotoxicity studies）
一般的人類細胞治療產品不必執行此試驗，除非細胞產生的活性物質與 DNA直接作用。
五、 生殖安全性試驗（Reproductive studies）
試驗的需要與否應依個案而定。
六、 免疫原性及免疫毒性試驗（Immunogenicity and Immunotoxicity）
若臨床試驗所使用的細胞為同種異體細胞，則應針對抗原性與免疫毒性進 行非臨床安全性試驗與評估。
伍、藥物非臨床試驗優良操作規範（Good Laboratory Practice, GLP）
執行動物安全性藥理試驗（Safety pharmacology studies）及安全性試驗
（Toxicology studies）應符合「藥物非臨床試驗優良操作規範（Good Laboratory Practice, GLP）」之規定。
第五章 臨床試驗審查基準－臨床試驗設計考量
前言
人類細胞治療產品臨床試驗基本上需納入考量的要素和藥品臨床試驗是一 樣的，只是加上根據因人類細胞治療產品的特色如來源、產量、活性等，稍微調 整試驗設計，但整體思考模式仍為相同，因此在此沿用藥品研發臨床試驗的概念，
而就人類細胞治療產品臨床試驗所需另行考慮之處加以說明。此外因人類細胞治 療產品屬新興範疇，故僅著墨早期臨床試驗的試驗設計考量。
壹、人類細胞治療產品製程與特性資料、非臨床試驗研究資料的重 要性
人類細胞治療產品的製程與特性會影響試驗設計、流程以及試驗的風險效益 評估，例如若細胞產品為異體使用，則試驗設計必須考慮配對與否；若細胞產品 活性時間有限制，則需考慮使用時間來選擇操作地點或程序；若細胞產品產能不 太穩定或是現今製程有極限（limits），則需考慮試驗時的劑量調升是否可行、調 升劑量範圍。
動物試驗資料可包括適當的動物、適當的動物疾病模式、引起的不良反應、
動物模式研究數據是否具有參考的效力、劑量範圍及細胞在動物體內的分佈與產 生的作用，或引用專業文獻資料來評估其可能的組織分佈，以及是否會影響臨床 安全性。雖然人類細胞治療產品由動物資料來外推人類的參考性不若藥品為高，
但因人類細胞治療產品進入人體後追蹤測量困難，且有些特殊安全性考量如致瘤 性，動物資料仍有其價值，請參考前章內容。
貳、試驗設計考量重點
一、 試驗目的
根據人類細胞治療產品的使用經驗，設定適當的試驗目的，確定臨床試驗 目的後，再進行試驗設計和流程。若臨床使用經驗很少或闕如，則應比照 藥品的早期臨床試驗設計，以安全性評估為主要試驗目的，探討試驗中不
良反應的內容和頻率、不良反應和劑量是否有相關等等。除此之外，可附 加評估產品使用流程如dosing regimen是否可行，以及初步治療反應。
和藥品研發觀念一樣，建議早期臨床試驗在適合的試驗設計下，盡可能探 討多種劑量的安全性和耐受性，不過需考量產品產能。對威脅生命適應症
（例如癌症），藥品會尋找最大耐受劑量（maximal tolerated dose, MTD）作 為目標，但考量細胞治療通常短期毒性反應不明顯的特性，不一定會找到 MTD，此時可以考慮以找尋安全性可接受的最高劑量組為目標。
若細胞產品的人體使用經驗可支持以Proof-of-concept為試驗目標，則需援 引人體使用經驗來說明試驗設計是否適當，援引時要考量細胞來源、適應 症、給予途徑等的差異程度。Proof-of-concept時，可考慮多劑量組設計，
亦可設置對照組（安慰劑或現行治療），但需注意維護受試者權益，例如若 需侵入性的組織採集以製造細胞、投予途徑屬侵入性，或細胞治療需要併 用毒性較強的藥物，安慰劑對照就不可行。
二、 試驗族群的選擇
根據細胞產品的風險度和試驗目的，來選擇適當的試驗族群。
理論上，在早期臨床試驗階段，如果細胞產品的作用時間短，且已有充分 了解其安全性資料的同類產品，以健康成年人作為受試者或許是合理的。
但實際上，現行大多數細胞治療產品的風險包括了延遲或是永久影響的可 能性，以及為了投予產品而採取的侵入性程序帶來的危險，因此對於大部 分的細胞產品而言，納入健康成年人作為受試者的風險效益比是無法接受 的。
以病人為試驗族群，則需根據可能的作用機轉，試驗的預期風險，選擇適 當的疾病和嚴重度。除考慮試驗對象是否有現行治療之外，尚需將受試病 人目標器官功能的保留（reserve）程度納入考量，尤其是重要器官（vital organs）。一般而言，潛在療效高低不是早期臨床試驗考量的重點，試驗風 險才是首要考量，但是當某些情況時，例如非常高風險的投予方法/途徑，
或是有罕見但致死性的風險，需將潛在療效的可能性強度納入考量。
計畫書對受試者的納入排除條件需有明確的規範，疾病需有明確的診斷標 準，疾病嚴重度需有明確的標準來定義，對曾接受過治療種類、品項、距 今間隔等是否設限亦需有所規範，對受試者其他會增加參與的風險或是影 響療效評估的身心疾病，亦需加予規範。考慮受試者在試驗中病情或身心
狀況有可能改變，不適合繼續試驗，應訂定合理退出條件（withdrawal criteria）
以保障其權益。
三、 試驗劑量選擇
此處的劑量指每次投予的細胞數、投予次數和頻率。
對臨床使用經驗很少或闕如的人類細胞治療產品，應根據動物試驗資料來 決定起始劑量，並說明其推估方法。原則以單次給予為優先，多次給予是 否適當，需視情形而定。若需多次給予，因細胞產品通常可在體內保持活 性一段時間，且常需一段時間方能顯示效果或引發療效相關反應，需有適 當間隔，並對次數加以規範。如何決定間隔時間和投予次數應加以說明，
若有動物資料，最好和以動物給藥模式類似。另外若使用細胞產品前後須 配合其他藥物（例如化療藥物）時，對此併用藥物也須說明其使用根據和 劑量選擇理由。
若是初次人體使用試驗（first-in-human trial），每位受試者接受人類細胞治 療產品時間需錯開（staggering），前一位受試者投予後需有足夠的追蹤期間，
確認風險為可接受的範圍，才進行下一位受試者投藥，切忌密集給藥。同 樣的，在劑量調升試驗，完成一組（cohort）後，也需有一段時間間隔再進 入較高劑量的下一組。計畫書需對組內（intra-cohort）和組間（inter-cohort）
的錯開時間間隔加以規範，可參考動物試驗觀察到的急性和亞急性不良事 件的發生時程來決定。
四、 試驗追蹤和監測
和藥品臨床試驗一樣，試驗需有明確的追蹤時程和監測項目，其目的分別 為安全性和初步療效評估。安全性監測範圍應要能涵蓋預期和非預期的安 全性疑慮，建議可根據動物資料、先前人體使用經驗和類似細胞產品經驗 來制訂其內容、時程和時間長短，建議至少追蹤一年，對不確定其活性在 體內會持續多久或是作用範圍不確定的細胞產品，應考慮更長期的追蹤時 間。初步療效反應可以用替代性生物指標來顯示疾病病程的改變或是細胞 產品作用機轉相關的生物活性（bioactivity）變化。
對安全性具有高度不確定性的細胞產品，在早期臨床試驗中應制訂試驗中 止條件（stopping rules），定義當試驗（非單一受試者）發生何種情形（例 如未預期的死亡達幾例）時，對試驗進行需做何種處置（例如暫停收案、
暫停用藥、中止試驗等等），以免讓更多受試者暴露風險。例如：當有急性
輸注反應發生且造成嚴重不良反應時多少例時，需暫停試驗用藥（dosing），
待分析資料釐清是否有相關風險因子時再重新開始用藥。一般早期臨床試 驗規模不大，並不一定要設置 獨立數據監測委員會（ Data and Safety Monitoring Board, DSMB），但建議應有定期檢視整體試驗結果（尤其是安 全性）的機制，才能即時掌握狀況並做出適當處置。
參、細胞治療之特殊臨床議題
一、 客製化產品特性
人類細胞治療產品因常為客製化製造，因此使用上和製程有莫大關聯，在 幾個層面會影響試驗，包括安全性評估、可行性評估和受試者權益。安全 性方面，因為是客製化產品，產品製程需確保其品質不會交叉影響，產品 標示完整且正確；產品投予時需確定投藥者確實遵守標準作業流程。人類 細胞治療產品因使用有即時性限制，因此部分產品品質檢驗報告不一定會 在給藥前確認（例如無菌試驗），因此計畫書對此類風險應製訂合理風險處 理措施，並應事先告知受試者此類風險。例如當無菌試驗為陽性時，應立 即通知試驗主持人、和受試者聯絡並安排追蹤事宜。
可行性評估是指預定的dosing regimen是否可行。dosing regimen需配合製程 所需時間、產能和人類細胞治療產品活性時間，因此試驗進行中可依據進 行情況進行產品可行性評估來決定試驗是否需要修改。例如試驗進行時若 發現在試驗族群，其細胞製造無法達到最高劑量組的劑量，可考慮修改劑 量設計；若給藥失敗率（failure-to -treat）太高，可能要先暫停試驗等。
有時客製化產品製造需時較久或過程較複雜，會增加變數，有幾種可能，
常見的是製造失敗沒細胞可用，影響受試者權益，若製造需較長時間，建 議製程應設幾個時間點監控產品品質，若未達標準應及早告知受試者。另 一種可能性是受試者在製造期間病情惡化不適合接受治療（不符納入排除 條件），此時可考慮修改試驗設計，是否要分別設定不同的參加條件。
二、 特殊安全性監控
有些人類細胞治療產品視其特性，會有其需特別監控的安全性議題，如輸 注反應、免疫原性（immunogenicity）、自體免疫、排斥反應、疾病傳染、
產生新癌症或異位組織新生等等，若細胞產品有需特殊監控的安全議題，
或目前資料對前述安全性考量的不確定性很高，應制定相對的監控措施，
例如受試者的追蹤以收集資料，和綜合性的資料分析以釐清產品風險。
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第六章 附件
附圖一：人類細胞治療產品臨床試驗計畫申請及審查作業流程圖 附件一：申請人類細胞治療產品臨床試驗計畫案應檢附資料 附件二：申請人類細胞治療產品臨床試驗計畫案光碟電子檔目錄 附件三：申請人類細胞治療產品臨床試驗計畫變更案應檢附資料 附件四：申請人類細胞治療產品臨床試驗報告備查案應檢附資料 附件五：申請人類細胞治療產品臨床試驗報告備查案光碟電子檔目錄 附件六：人類細胞治療產品臨床試驗計畫內容摘要表
附件七：人類細胞治療產品計畫書中文摘要 附件八：人類細胞治療產品計畫書英文摘要 附件九：人類細胞治療產品臨床試驗計畫書結構 附件七：研究人員學經歷
附件八：人類細胞治療產品臨床試驗計畫受試者同意書範本 附件九：藥物不良反應通報表
附件十：研究人員學經歷表
附件十一：人類細胞治療產品臨床試驗報告備查申請表 附件十二：試驗機構收案一覽表
附件十三：人類細胞治療產品相關特殊傳染病控管
附件十四：人類細胞治療產品臨床試驗申請技術性資料審查重點表
附圖一 人類細胞治療產品臨床試驗計畫申請及審查作業流程圖
試驗申請者 衛生福利部食品藥物管理署
#1：申請者得於臨床試驗計畫送件前，先向財團法人醫藥品查驗中心申請諮詢，確認檢附資料之完整 性後，再向食品藥物管理署提出申請。詳見106 年 1 月 17 日衛授食字第 1051413931 號公告。
#2：基於風險管理原則，技術性資料審查後，將視個案複雜度及風險高低，決定是否提送本署諮議小 組討論。有關細胞治療產品臨床試驗計畫快審機制適用對象及說明，詳見106 年 8 月 10 日衛授食 字第 1061405535 號公告。
提出臨床試驗 計畫書申請 (檢齊公文及應
備文件)
衛生福利部食品藥物管理署 受理
補件通知
發文函復申請者 同意執行
備齊 補件資料
所附資料尚有缺失 送件前諮詢#1
案件分派
計畫書審查 (行政及技術資料)
) 審查報告
補件資料審查
不同意執行
提交結案報告 衛生福利部食品藥物管理署
備查
GTP 訪查
GTP 訪查結果 可於 4 個月
內提出申復
本署諮議 小組#2
附件一 申請人類細胞治療產品臨床試驗計畫案應檢附資料
1. 申請公文（公文應敘明申請事由、試驗計畫資訊，含試驗醫院、試驗主持人、試驗名稱、計畫書編號、試驗類別（學術研究或查驗登記用）等，並載明所檢送文件內容及各項文 件之版本日期）。
2. 人民申請案─案件類別表。
3. 人民申請案─案件基本資料表（案件類別表及案件基本資料表請至本署網頁>業務專區>藥品>臨床試驗(含 BE 試驗)專區>臨床試驗相關表單及統計下載）。
4. 試驗委託者之藥商執照影本（申請者若為醫院，請附醫院證明。若委由受託研究機構提 出申請，須檢附試驗委託者之藥商執照影本及委託書）。
5. 人體研究倫理審查委員會同意臨床試驗證明文件，或請說明是否為平行送審案。
6. 若有國外上市證明或國外衛生主管機關或國外人體研究倫理審查委員會同意進行臨床試 驗證明，請檢附之。
7. 人類細胞治療產品臨床試驗計畫內容摘要表（格式如附件六）。
8. 計畫書中、英文摘要（格式分別如附件七及附件八）。
9. 臨床試驗計畫書，請依據藥品優良臨床試驗準則辦理，須加註版本與日期，且須由試驗 主持人簽章（格式如附件九）。
10.試驗主持人與協同研究人員之學經歷表（格式不限，可參考如附件十格式。須由試驗主 持人簽名）及試驗主持人符合「人體試驗管理辦法」之相關訓練時數證明。
11.受試者同意書，須加註版本與日期，且須由試驗主持人簽名（請參照 106 年 8 月 22 日衛 授食字第 1061407372 號公告「藥品臨床試驗受試者同意書格式」，檔案下載請至本署網 頁>業務專區>藥品>臨床試驗(含 BE 試驗)專區>臨床試驗相關表單及統計）。
12.個案報告表（Case Report Form，如有請提供）。
13.臨床試驗可能之損害補償及相關文件（如：保險證明文件）。
14.主持人手冊（Investigator Brochure），內容包含人類細胞治療產品特性、製程與管控、非 臨床試驗及臨床試驗資料、有關文獻報告等（資料準備請參考本基準第三章至第五章）。
15.人類細胞治療產品品質證明文件（製造原料、最終產品檢驗規格成績書及產品安定性試 驗，必要時得要求檢送製造管制標準書、 批次製造紀錄）。
16.若為療效確認性試驗使用受試者自行填寫之評估量表作為主要療效指標，須檢附經確效 認定（validated）之中文版量表。
17.貨品進出口同意書申請書、查檢表及相關資料（需申請進口藥物、醫療器材、醫療儀器 者；申請文件請詳見「藥品臨床試驗計畫之試驗用藥物進出口申請資料查檢表暨申請指 引」）。
18.試驗人類細胞治療產品外盒、標籤之彩色照片或印刷擬稿。(如有請提供)
19.藥品臨床試驗計畫書審核規費（依「西藥及醫療器材查驗登記審查費收費標準」辦理）。
20.國內人體細胞組織優良操作規範查核作業自評表（請至本署網頁>便民服務>下載專區>GTP 相關表單下載）。
21.國內人體細胞組織優良操作規範查核作業基本資料表（請至本署網頁>便民服務>下載專 區>GTP 相關表單下載）。
22.作業場所平面圖（請標示各操作室用圖(含潔淨度分級)與設施設備、人流與物流(含物料 試劑、人體細胞治療產品及廢棄物流向)動向及空氣流向圖示）。
23.光碟電子檔目錄（格式如附件二）。※備註：
(1) 送審文件份數：紙本資料 1 份，光碟 7 份。本署得視需要，要求檢送其他相關資料或加 送份數。
(2) 審查資料規格、裝訂及包裝：
A. 紙本資料：
• 以 A4 規格紙張為主，可以在資料左側邊打孔或置於透明資料夾中；資料內容應 清晰不可因裝訂而掩蓋部分資料內容。打孔者，注意打孔邊距，不可損壞資料 全文完整性。
• 請選擇兩孔或三孔資料夾，裝約八分滿；書背及正面請依序標示試驗產品名稱 及申請廠商名稱。
• 標籤紙/彩色隔頁紙：建議使用標籤紙貼於右側邊，標明單元資料內容；並以彩 色隔頁紙區隔。
• 檢附資料及放置順序：請依附件一所列應檢附資料順序排列。
B. 電子檔資料
• 以燒錄成光碟之形式檢送。文件電子檔除公文影本及相關證明函文可為掃描檔 以外，其餘送審文件之電子檔，請提供 word 檔或可供搜尋之 pdf 檔（檔案建議 可設置目錄與書籤連結）。
• 檢附資料請依附件一所列應檢附資料順序，分項建立獨立之資料夾，再將相關 文件電子檔置於各資料夾中。電子檔及資料夾之命名請清楚明確，使易於辨識 各檔案內容。
• 有關光碟電子檔目錄及檔案編碼命名，請參考附件二格式。
附件二 申請人類細胞治療產品臨床試驗計畫案光碟電子檔目錄
資料夾名稱 第二層資料名稱 檔案備註
01_申請公文 02_案件類別表 03_案件基本資料表
04_藥商執照影本 (舉例)
04-1 藥商執照影本 04-2 委託書
05_國內人體研究倫理審查委員會 核准證明文件
(舉例)
05-1 XX 醫院 IRB 同意執行函 05-2 ○○醫院 IRB 同意執行函 06_國外核准證明文件
07_人類細胞治療產品臨床試驗計 畫內容摘要表
08_計畫中英文摘要 09_臨床試驗計畫書
10_試驗主持人與協同研究人員資 格
(舉例)
10-1 ○○醫師 CV
10-2 ○○醫師 GCP 時數證明 11_受試者同意書版本 (舉例)
11-1 ○○醫院 ICF_version1_Jan01_2018 12_個案報告表
13_損害補償文件 14_主持人手冊
15_試驗產品品質證明文件 16_受試者評估量表
17_貨品進口同意書相關 18_試驗產品外盒標籤 19_繳費證明
20_GTP 資料 20-1 自評表 20-2 基本資料表 20-3 作業場所平面圖 資料夾編號原則：請依附件一應檢附資料排序編碼。
附件三 申請人類細胞治療產品臨床試驗計畫變更案應檢附資料
◎ 說明：由於臨床試驗計畫變更案件類型繁多，以下僅列舉常見變更案件類型應檢附資料，
未列載者，仍須依個案計畫實際變更內容辦理變更申請。
一、 變更/修正計畫書
1. 申請公文，於公文中敘明變更或修正原由。
2. 人民申請案－案件類別表。
3. 人類細胞治療產品臨床試驗計畫內容摘要表(如有修正)。
4. 變更前後對照表或變更摘要。
5. 新版計畫書(須由試驗主持人簽名)、新版計畫書中英文摘要(如有修正)。
6. 其他相關資料。
7. 藥品臨床試驗變更審查規費。
※資料份數：紙本資料 1 份、光碟 4 份
二、 新增/修正受試者同意書
★依據 107 年 11 月 13 日衛授食字第 1071409079 號「公告委託中山醫學大學附設醫院等 35 家 機構／法人辦理新藥品人體試驗計畫之審核」，受試者同意書修正案非經本部公告委託之機 構／法人審核通過者，仍請依下列項目檢齊資料後送本署審查。
1. 申請公文（如有）、受試者同意書修正案申請表一式 2 聯（檔案下載請至本署網頁>業務 專區>藥品>臨床試驗(含 BE 試驗)專區>臨床試驗相關表單及統計）。
2. 人民申請案－案件類別表。
3. 受試者同意書修正案檢核表（檔案下載請至本署網頁>業務專區>藥品>臨床試驗(含 BE 試 驗)專區>臨床試驗相關表單及統計）。
4. 變更前後對照表。
5. 新版受試者同意書(附試驗主持人簽名頁)
6. 人體研究倫理審查委員會同意函(如有請提供)。
7. 其他參考資料。
8. 藥品臨床試驗變更審查規費。
※資料份數：紙本資料 1 份、光碟 1 份 三、 變更試驗委託者、試驗申請者
1. 申請公文，由原試驗申請者提出或移轉前後雙方共同提出申請，並於公文中敘明移轉前 後之對象。
2. 人民申請案－案件類別表。
3. 轉移委託關係證明文件，例如授權書或合約。
4. 涉及試驗委託者變更者，須檢附變更後試驗委託者之藥商執照影本。
5. 其他併辦變更資料，如受試者同意書修正案申請資料（如有）。
6. 藥品臨床試驗變更審查規費。
※資料份數：紙本資料 1 份、光碟 1 份 四、 新增/變更/終止試驗中心、試驗主持人
1. 申請公文。新增/變更試驗中心如有分院，請載明試驗實際執行地點(例如:○○醫院 XX 分院)；終止試驗中心請於公文中敘明原因。
2. 人民申請案－案件類別表。
3. 新試驗主持人之學經歷表及符合「人體試驗管理辦法」之相關訓練時數證明（終止試驗 中心免附）。
4. 新試驗主持人於試驗計畫書之簽名頁（終止試驗中心免附）。
5. 其他併辦變更資料，如受試者同意書修正案申請資料（如有）。
6. 藥品臨床試驗變更審查規費。
※資料份數：紙本資料 1 份、光碟 1 份
五、 變更/更新試驗產品 CMC 資料或製造品質相關文件
1. 申請公文，於公文中載明該次變更案件類型，及是否涉及新增或變更成品製造廠場所。
2. 人民申請案－案件類別表。
3. 變更前後對照表或變更摘要。
4. 變更後之試驗藥品相關技術性文件。
5. 藥品臨床試驗變更審查規費。
※資料份數：紙本資料 1 份、光碟 3 份
六、 試驗相關通報（如：通報試驗偏差、主持人信函、定期安全性評估報告、獨立數據監測 委員會審查結果、更新主持人手冊、通知中止/提前終止/終止試驗…等）
1. 申請公文。通報試驗中止或提前終止，請於公文中敘明原因。
2. 人民申請案－案件類別表。
3. 通報文件。
※資料份數：紙本資料 1 份、光碟 1 份
