第四章 個案研究
第二節 基亞生技個案-HLA 檢驗試劑
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第二節 基亞生技個案-HLA 檢驗試劑
壹、 基亞在醫療器材產業的發展
一、 醫療器材定義
根據「藥事法」第 13 條定義：「醫療器材，係包括診斷、治療、減輕或直接 預防人類疾病，或足以影響人類身體結構及機能之儀器、器械、用具及其附件、
配件、零件」。並依據「醫療器材管理辦法」第 3 條將醫療器材依其功能、用途、
使用方法及工作原理分成：1.臨床化學及臨床毒理學；2.血液學及病理學；3.免 疫學及微生物學；4.麻醉學；5.心臟血管醫學；6.牙科學；7.耳鼻喉科學；8.胃腸 病科學及泌尿科學；9.一般及整形外科手術；10.一般醫院及個人使用裝置；11.
神經科學；12.婦產科學；13.眼科學；14.骨科學；15.物理醫學科學；16.放射學 科學；17.其他經中央衛生主管機關認定者。
醫療器材可分為體內（in vivo）診斷與體外（in vitro）檢測兩大類。體內檢 測以造影技術為主，應用如 X-rays、電腦斷層掃描與核子醫學攝影等，體外檢測 則是將取自病人的液態或組織樣本進行檢驗與分析。體外診斷醫療器材（in vitro Diagnostic Device, IVD）是指用於疾病或其他狀況之診斷用之試劑、儀器與系統，
也可以定義為人體體外之分析檢驗器材，用以診斷、預防、追蹤以及治療疾病，
包括決定健康狀態以治癒、緩和、治療或預防疾病或其合併症。器材主要用以蒐 集、準備、檢查取自於人體樣本。根據「醫療器材查驗登記審查準則」第 9 條定 義：「係指蒐集、準備及檢查取自於人體之檢體，作為診斷疾病或其他狀況（含 健康狀態之決定）而使用之診斷試劑、儀器或系統等醫療器材。
二、 醫療器材管理
依據醫療器材管理辦法第 2 條規定依風險等級分成三級，如表 四-3 所示。
並透過附件詳細列舉 1,653 項醫療器材之分類與分級。
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表 四-3 醫療器材管理申請查驗登記標準
等級 一 二 三 新醫療器材
風險程度 低風險 中風險 高風險 醫療器材優良
製造規範
不需要 需要 需要 需要
臨床試驗資料 不需要 不需要 體外診斷醫療器材及規 定須執行臨床試驗者
需要 許可證審查 臨櫃辦理 技術審查 技術審查 技術審查
資料來源：行政院衛生署、本研究整理
按醫療器材管理辦法第 4 條之規定，醫療器材製造廠應符合衛生署頒佈之藥 物製造工廠設廠標準第四編之「醫療器材優良製造規範」(Good Manufacturing Practice，簡稱 GMP)；惟醫療器材管理辦法附件二所規定之醫療器材外，或其他 法令另有規定者，不在此限。
關於醫療器材 GMP 符合性之審查，衛生署目前委託工研院量測中心、塑膠 中心、金工中心、電檢中心四家財團法人機構代為執行(故統稱此四家機構為 代 施查核機構)。非台灣地區之製造廠(輸入醫療器材)，由台灣地區之代理者，備齊 衛生署規定之相關文件(Quality System Document，品質系統文件)，送衛生署審 查，通稱 QSD 審查。
如圖 四-4 所示，醫療器材上市前需經過靈敏度、特異性、準確定、再現性 等等之技術審查，才可核准上市，其中第三級與新醫療器材更需附上臨床試驗資 料，以輔助證實其功效。
目前台灣第一等級醫療器材、體外診斷醫療器材(會轉交量測中心審查)及新 醫療器材產品查驗登記目前是由行政院衛生署藥政處負責收件及審理之作業，第 二、三 等級醫療器材產品查驗登記目前是由行政院衛生署藥物食品檢驗局負責 審理之作業。
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圖 四-4 醫療器材取得上市許可流程 資料來源：新竹科學園區網站
三、 體外診斷市場現況5
體外診斷市場包括所有儀器、試劑與服務市場。其使用場所包括醫療院所、
檢驗所、實驗室及居家使用；依產品類型大概可分成，臨床化學（Clinical Chemistry）、免疫化學（Immuno-chemistry）、微生物檢驗（Microbiology）、血液 學檢驗（Hematology）、糖尿病（Diabetes）、尿液檢驗（Urine）、分子檢驗（Molecular Diagmostics）、凝血檢驗（Hemostasis）、血糖自我檢驗（Self-Monitoring Blood Glucose；SMBG）等大類。
依據 ITIS 報告指出 2008 年全球體外診斷市場約 347 億美元，在人口老化、
慢性病與傳染病的盛行、及藥物基因體等技術進展的推動下， 2011 年的預期市 場將成長至 396 億美元。目前歐、美、日等先進國家為全球 IVD 產業的最大市 場，但市場漸趨飽，未來成長率將逐漸趨緩，目前約為 4%~6％。新興市場因亞
5 此部分主要參考基亞 2010 年公開說明書
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太地區具人口優勢，近年來由於經濟力的提升，及國家保健計畫的擴大，其中尤 以中、印最為受到矚目，有兩位數的成長率，且競爭者較少及市場行情尚未被破 壞，可被視為廠商發展之藍海。
其中分子診斷檢測為體外診斷產業中成長最快的領率。分子診斷是一種藉由 分析遺傳物質（DNA, RNA, cDNA）的特異性與差異性，以達到檢驗或輔助診斷 等功能的方法。目前普遍應用之 ELISA 檢驗之方式，因靈敏度較低，而具有空 窗期之風險，未來將逐漸由靈敏度與準確度較高之分子檢測取代代。但分子診斷 試劑研發門檻較高、販售前須符合各國法規認證，因此目前分子診斷產品僅約占 10%的市場。但其產品應用面廣泛包括病毒/非病毒感染、基因檢測及腫瘤檢測，
預估未來五年的複合平均年成長率將為 15.4%。未來檢測領域成長最為迅速的項 目包括：貧血、自體免疫、心臟標記、糖尿病自我檢測市場、分子檢測等項目。
其中分子診斷（Molecular Diagnostics）與定點照護檢測（Point of Care Tests）被 視為是未來最具潛力的產品項目。
2007 年全球前十大體外診斷廠商總營收，就占全球銷售市場的約 78.8%。其 中瑞士的 Roche Diagnostics 是全球最大，市占率為 19.8%；其次為德國的 Siemens Healthcare 和美國的 Abbott，市占率均為 12.1%。雖然目前領導廠商主導全球體 外診斷市場，但就企業的成長性與未來推動體外診斷產業成長的角度來看，目前 位居二線的利基廠商將是不容忽視的市場推動力。
四、 HLA 檢驗試劑
人類白血球抗原（Human Leukocyte Antigen；HLA）是人類的主要組織相容 複合物（Major Histocompatibility Complex；MHC），它除了負責入侵體內病源體 的抗原呈現外，也可以與異體抗體（Alloantibodies）產生免疫反應，也就是說，
對非自己的 HLA 抗原，視為外來的抗原，引發免疫反應。人類白血球抗原可分 為兩型，第一型為 HLA-A、B 與 C 基因座所產生的蛋白產物，表現在有核細胞
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及血小板的表面；第二型則為 HLA-DR、DP 與 DQ 基因座所產生的蛋白產物，
表現在單核球、巨噬細胞、樹突細胞與 B 細胞表面。當一個人因懷孕、接受輸 血或移植後，接觸到其他人的 HLA 抗原分子會導致自體免疫反應，便可能產生 HLA 抗體，嚴重可造成受輸血或受移植者死亡。
HLA 分型試劑主要應用於人類白血球抗原 HLA(Human Leukocyte Antigen) 之分型。在進行輸血、器官移植或骨髓移植手術之前，分出捐贈者及接受者的 HLA 型別，再決定是否適合進行，避免移植後產生排斥等副作用。
因此 HLA 檢驗在器官移植或骨髓移植必須的，常見前臨床上常見之檢測方 法有血清學法（Serological Testing），序列特異性寡核苷酸雜交法
(Sequence-specific Oligonucleotide Hybridization, SSO)，序列特異性引子聚合酶鏈 鎖反應法(Polymerase Chain Reaction-sequence-specific Primers, SSP)。
過去臨床上多採血清學之方式進行篩檢，雖然其成本較低，但因具有靈敏度 較低，且有空窗期之疑慮，因此先進國家如歐、美、日等皆改用核酸檢驗之方式。
目前已 SSO 為 HLA 核酸檢驗市場之趨勢，雖然 SSP 具有解析度較高，且發展較 為成熟，但因其通量較低，一次可篩檢之數量較少，在大規模之篩檢需求下，醫 療院所與血庫多採 SSO 之方式檢測。目前 One Lambsa 為 SSO 領導廠商，如基 亞切入此領域只能作 me-too 產品，進行價格競爭之競爭。而 SSP 市場雖然較小，
但針對車禍死亡，須要快速配對的需要，仍存在一定之利基市場。HLA 試劑開 發門檻較高，目前全球只有不到 10 家公司具有 HLA 的產品上市，均為歐美公司，
基亞之 HLA 試劑如開發成功，則為亞洲地區開發 HLA 試劑成功的首例，在台灣 及其他包括大陸等亞洲國家，目前尚無其他廠家開發出 HLA 產品。
針對 HLA 分型試劑，目前全球市場前兩名競爭者為 Dynal 與 One lambsa 公 司，約占 75%市場，皆具有 SSO 與 SSP 技術，但皆仍有改善空間。基亞透過產 品品質與穩定性提升，兼顧通量與靈敏度的需求打入市場。基亞的 HLA 分型試 劑於 95 年 11 月依 FDA 之標準，遞件審核；此外，應 FDA 要求，在美國兩處
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ASHI 認證實驗室(All Children’s Hospital, Florida 和 Texas Medical Specialty Inc., Texas)，由當地實驗室主持人進行品質測試，其結果都相當正面，因此，96 年 3 月即獲得 FDA 審核通過。此外，除美國市場外，取得歐盟認證(CE Mark)，即 可將 HLA 分型試劑行銷至歐洲國家。本公司的 HLA 分型試劑已於 96 年 8 月 拿到 CE Mark。目前除台灣外，已在包括美國、德國、希臘、葡萄牙、義大利、
保加利亞、中國、印度、馬來西亞、泰國、土耳其等國家開始進行銷售。且因器 官移植以及近來臍帶血移植技術之蓬勃發展及成功移植案例發布，HLA 的市場 成長性應相當樂觀，除歐美先進國家外，新興國家包括中國、印度等，也開始建 立骨髓庫，且因國家人口數眾多，預估將成為世界上兩大最高成長率之市場。
除 HLA ABDR 分型試劑外，97 年持續開發 HLA ABCDRDQ 五合一分型試 劑產品，在一個 96 孔試劑盤中，同時進行 5 個位點的基因分型，此產品在國際 上為基亞公司所創新設計，97 年獲得歐盟認證後，也於 98 年 4 月獲得 FDA 認 證，得以行銷國際。
貳、 多角化的動機
基亞會選擇跨入新的領域，主要是基於風險動機之商業模式（Business Model）
的調整。鄭總經理：「該計畫由我提出，因為我認為若依照目前的模式運作，未 來將會面臨資金上的困難。」。鄭總經理認為新藥開發為長期的工作，需要投入 的資金也很大，依當時基亞所擁有的資金並不足夠，未來勢必需要另覓資金來源。
的調整。鄭總經理：「該計畫由我提出，因為我認為若依照目前的模式運作，未 來將會面臨資金上的困難。」。鄭總經理認為新藥開發為長期的工作，需要投入 的資金也很大，依當時基亞所擁有的資金並不足夠，未來勢必需要另覓資金來源。