第二章 文獻探討與評估
第一節 疫苗產業發展
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第二章 文獻探討與評估
本研究的研究目的是從疫苗產業趨勢的觀點，探討我國預防接 種政策發展。本章節主要分別分析全球疫苗總體產業環境、公共政 策及國家預防接種計畫政策發展進行分析整理。
第一節 疫苗產業發展 一、 疫苗產業定義
疫苗作為人類征服傳染病的利器，已有超過百年的歷史，已知 是防治傳染病最有效益的方法。疫苗大略可分為兩類，不活化疫苗 (Inactivated Vaccine)與減毒疫苗(Attenuated Vaccine)21，這兩種疫苗是 指細菌或病毒不經基因工程技術重組核酸之全生物體疫苗
(Whole-Organism Vaccine)。不活化疫苗和減毒疫苗雖然是古老且製 法簡單的疫苗，但這兩類疫苗，提供與自然感染相似之細菌或病毒 之完整個體做為抗原，免疫效果確實，至今仍為使用廣泛的生物製 劑。隨著生物科技及疫苗製造技術發展迅速，近年有基因工程減毒 (Genetically Attenuated)疫苗，重組微生物(Recombinated
Microorganism)疫苗、次單位疫苗及合成胜肽疫苗等商品化的疫苗上 市，表現出疫苗製造廠的研發能力，跟隨著投資發展，帶動整體疫 苗產業。
21免疫分為主動免疫和被動免疫，疫苗接種(Immunization)是藉著主動免疫，即將整個或部份微 生物或其產物，例如部份抗原或類毒素等製成疫苗，使接種者能產生危險性低卻類似自然感染 的免疫反應，如抗毒素、體液或細胞性免疫反應，而保護時間長短則視疫苗種類而定。主動免 疫(active immunization)即是以全細菌(whole bacterium)或全病毒(whole virus)為抗原，製作疫苗 接種到動物體後，動物體內的免疫系統即進行捕獲、辨識抗原及一連串之免疫反應達成免疫目 的，此種免疫反應即是主動免疫(active immunization)，將抗原或類毒素等製成疫苗，使接種者 能產生危險性低卻類似自然感染的免疫反應，如抗毒素、體液或細胞性免疫反應，而保護時間 長短則視疫苗種類而定。
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疫苗可以在生物體內產生抗體，抵擋入侵的外來病原菌，以預 防疾病發生。傳統疫苗是以活的或減毒的細菌經過增長、純化之後，
已經不會致病，但仍具有誘導身體免疫抗體的能力，例如大家所熟 知的百日咳、白喉、天花及破傷風等都是。這種傳統疫苗技術在生 產上的瓶頸，例如，某些病原菌在培養基上不易生長，因此無法生 產疫苗；病毒生長常需利用活動物細胞，生產成本高，生長慢、產 量低等；疫苗的生產過程中，常會有致病物質無法完全分離乾淨，
而導致安全性問題；減毒病毒有時會產生突變，必須經常作檢測；
傳統方法生產的疫苗，對疾病預防效果佳，工作人員需防護措施，
以避免感染；疫苗有效期間短，造成使用上的限制等22。自1970 年 代有了重組 DNA 技術之後，藉由此種方法生產的遺傳工程疫苗解 決了傳統疫苗生產的缺點，對於疾病預防上有極大貢獻。由於技術 的日新月異，目前在各大疫苗廠的研發上已有許多採用基因工程、
重組 DNA 技術等方式所開發的各類改良疫苗，亦可看到許多用以 預防癌症、人類乳突病毒等疾病的疫苗。
二、 疫苗的研究開發與發展趨勢
疫苗的研究開發是一需要非常嚴謹之技術及經過複雜流程研 發，經費需求性高且耗時，從研究開發証明安全性及有效性，到取 得上市許可估計耗時 10-15 年。疫苗研發同一般藥品，必須符合美 國食品管理局 FDA、歐盟 EMEA 或各國的食品管理局的法規要求後 才能上市。
22 動物基因轉殖與疫苗發展技術教學資源中心 (2003)，疫苗發展技術與實驗，教育部顧問室
「生物技術科技教育改進計畫」出版
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Inactivated Vaccine
減毒疫苗 Attenuated Vaccine
定義 不活化疫苗又稱死疫苗，係將未經
(Hypersensitivity Reactions)。
減毒疫苗之病毒或細菌有可能 致病或造成持續性感染
(Persistent Infection)，此謂減毒 疫苗之殘留毒力(Residual Virulence)。
代表
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的失敗，由於這種長時間與高風險的不確定性，使疫苗研發製造廠 在進行新藥開發時要格外的謹慎。
疫苗開發投入決定的第一步驟，是必需要有高度的市場需求性 (圖 2-1)，不過，最終常常是因為「價格」而取代市場需求的價值，
進而影響投資開發，投資的回收預測及疫苗失敗的風險評估，是成 為決定是否持續進行疫苗研究開發的重要因素。不過，登革熱，一 種蚊子為媒介的傳染病，目前尚無疫苗可以進行大量的預防接種。
因為登革熱在許多國家是高度的流行疫區，從全球公衛觀點及政府 國家角度，控制此疾病是相對重要(DeRoeck, Deen & Clements，
2003)，讓世界衛生組織支持疫苗是為防治有效方式、讓政府承諾購 買登革熱疫苗的政治環境的市場拉推機制(Pull &Push)，是決定疫苗 開發的動力(Stanberry & Barrett，2009)，也強化了高度的市場需求 性，讓新疫苗研發投資風險，相對減少不確定性的投資與回收，是 決定登革熱疫苗的開發主要原因。圖2-1 說明了疫苗開發過程，從 確認市場需求到上市後監視共11 個步驟；
1. Market Need 確認市場需求
2. Basic Science Discoveries 基礎研究開發
3. Concept Development 概念發展，此過程主要產品概念發 展，確認技術的可開發性，評估智慧財產及市場需求性。
4. Create Prototype Product 創造原型產品，為疫苗開發的關鍵 流程，除了要証明開發技術的可行性之外，同時針對IND (Investigational New Drug)、CTA (Clinical Trial Application) 及NDA (New Drug Application) 新藥登記等新藥開發法規 的需求為目標。
5. Preclinical Assessment 臨床前試驗評估，包括毒性、安全性、
免疫性動物試驗，有時進展到疫苗的效果評估研究。
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6. Manufacturing Scale-up 量產，cGMP 藥廠量產少量的疫苗做 為臨床試驗的疫苗，同時，為上市後大量生產做準備。
7. IND-Investigational New Drug 研究中新藥登記，完成準備符 合IND 申請的文件，核准後的後選疫苗產品，即可進行臨 床研究Phase I-III 的開發。
8. Clinical Assessment (Phase I-III testing) 臨床試驗，符合 GCP 規範完成Phase III 的研究及報告，送衛生主管機關做疫苗查 驗登記，準備上市販售。
9. BLA Licensure 生物製劑許可證，疫苗屬於生物製劑，需符 合BLA 的法規要求，才能拿到上市許可證。
10. Immunization Recommendations/Implementation 疫苗預防接 種建議與實施，疫苗上市醫學專家會進行疫苗接種建議接種 對象及臨床指引，如，傳染病防治諮詢委員會建議及疾病管 制局的建議。此時，對於特殊性之傳染性疾病且疫苗可以預 防的疾病，當全球或地區性，有預防需求時，即有機會進入 國家預防接種計畫，國家疫苗基金或聯盟向疫苗廠商進行採 購，免費提供給主要接種族群。
11. 上市後進行藥品安全性監測 (Post-Marketing Surveillance)，
評估疫苗上市後使用的安全性監測。
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圖 2-1、疫苗開發流程 The vaccine development pathway.
(Stanberry &Barrett, 2009)
新型疫苗市場的無限潛力，吸引了許多疫苗廠商投入這類產品 的開發，不斷地提升研發能力。本論文作者檢視了目前全球前五大 疫苗廠 Pipeline 上的產品，即可發現此一趨勢。過去各家廠商主打
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小兒基礎傳統疫苗，如白喉、破傷風、百日咳三合一疫苗、水痘疫 苗、小兒麻痺疫苗、日本腦炎疫苗等；然而，現在已上市產品中，
除了傳統疫苗外，更加入了許多成人疫苗、旅遊者疫苗及新型小兒 疫苗，如流感疫苗、b 型嗜血桿菌疫苗、A 型肝炎疫苗、人類乳突 病毒疫苗、新型小兒混合疫苗等。而研發中的疫苗，更幾乎朝向高 價值的新興疾病的預防及治療疫苗的發展。以肺炎鏈球菌疫苗為 例，2000 年 Wyeth 上市 7 價的 Prevnar®後，PneumoADIP 更促進了 10 價、13 價的研發及上市 (圖 2-2) (GAVI’s PneumoADIP at Johns Hopkins，2006)，同時加速 GAVI 聯盟的國家將肺炎導入預防接種計 畫，目的拯救更多兒童的生命，市場預測 2018 年肺炎疫苗會達到 US$8 billion 的銷售業績。
圖 2-2、肺炎鏈球菌疫苗研發現況及未來趨勢
地區性傳染病登革熱的防治政策，讓登革熱疫苗的開發備受睹 目，登革熱疫苗全球上市策略也將採用肺炎導入市場的
Public/Private Product Development Partnership)策略，加速疫苗的上 市取得(Mahoney et., al，2007)。另外，隨著細菌抗藥性增加，現有 抗生素的效果已經大大折扣，針對醫院感染病原體而引發院內感染 的細菌，金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌及困難腸梭菌，這些病原體已
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發展出具有開發成疫苗的病原體，5 大疫苗廠相繼投入這些病原體 的研究與開發，本論文作者估計，院內感染之病原體疫苗研發的 Pipline 中，5-10 年後預期成為未來疫苗產業的新戰市場。
因應傳染病疾病持續發生、技術科技應用的發展，本論文作者 亦認為，全球五大疫苗廠 Sanofi Pasteur、MSD、GSK、Pfizer 及 Novartis 的研發趨勢，持續帶動疫苗產業的成長，當中，包括未被 滿足的市場需求及產業利益的價值。也就是從疫苗研發速度及產能 提升、生產之疫苗能夠供應到全球各地，讓全球各地組織及人口皆 可取得疫苗。截至 2010 年為止，前五大疫苗廠研發概況，除了共同 的流感疫苗市場之外，既有市場疫苗的新疫苗，腦膜炎疫苗、日本 腦炎疫苗、A/B 肝疫苗的開發及延長生命周期之新技術、新的給藥 途徑、新的適應症開發之外，未來新市場的發展，如，院內感染防 治疫苗、巴金森氏症疫苗，及市場需求極大的登革熱疫苗及正積極 研發中的 HIV/AIDS 疫苗 (表 2-2)。總之，全球傳染病或疫苗可以 預防的疾病防治的發展趨勢，讓五大疫苗廠加速研發能力，同時也 影響著五大疫苗的投資趨勢，一旦新疫苗上市，有足夠使用經驗及 安全性，必然牽動著整個疫苗產業發展及帶動國家預防接種政策發 展。
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Sanofi
Pasteur 賽諾 菲巴斯德
Sanofi pasteur 研發中的疫苗種類相當多，流感疫苗市場市占 率最高，為第一取得人用禽流感疫苗H5N1 上市的疫苗廠
23http://www.sanofipasteur.com accessed on April-23-2001
24Merck pipeline Feb 16, 2011 http://www.merck.com/research/pipeline/home.html accessed on April-23-2001 Merck pipeline Feb 16, 2011, Retrieved April from
http://www.merck.com/research/pipeline/home.html
25 GSK pipeline Feb, 2011 Retrieved April from
http://www.gsk.com/investors/product_pipeline/docs/gsk-pipeline-2011.pdf
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Pfizer 輝瑞 (Wyeth 惠氏)
Pfizer 併購 Wyeth，仍以肺炎鏈球菌為主題研發疫苗，目前
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