第二章 文獻探討
第一節 製藥產業
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第二章 文獻探討
第一節 製藥產業
壹、 全球製藥產業現況
2000 年為製藥產業的分水嶺，整體產業開始面臨不同的轉變。外在經濟不 如過去穩定，且藥品市場面臨快速的全球化，成熟國家市場成長逐漸穩定，藥 廠開始重視新興市場的成長14。
全球許多國家也面臨了高齡化帶來的巨額醫療支出，各國健保轉向以結果 導向（outcome-based）藥物經濟學計價模式。同時，過去的重磅藥物銷售模式 逐漸褪色，專科藥物（specialtist-medicine）成為許多藥廠研發的主力，一改過 去專注在初級醫療（primary healthcare）適應症的投入15。
[圖 2-1]、2000 年前後醫藥市場的巨變
Source: Steve Arlington, et al. (2012). PricewaterhouseCoopers, task force. From
vision to decision Pharma 2020, p. 39.
14 全球藥品前 10 大市場是指：美國、歐洲五國（英、法、德、意、西）、日本、加拿大、韓
國、澳洲；新興市場（pharmerging market）則多指：中國、巴西、印度、俄羅斯、土耳其、馬 來西亞、肯亞等高人口基數且醫藥品市場成長快速的國家。
15 同前註 5，頁 39。
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2016 年的前五大治療領域包含癌症、糖尿病、自體免疫疾病、止痛以及心 血管領域，其中癌症與自體免疫治療預計從2016-2021 年的年複合成長率將會 有雙位數成長16。另外，生物藥的重要性更是不容忽視，2016 年前十大暢銷藥 物中，僅有兩款為小分子藥物，其餘八款為大分子生物藥17,18。
[表 2-1]、各領先治療領域之花費與未來成長預測（單位：十億美金）
Source: Murray Aitken, Michael Kleinock and Deanna Nass (2016). QuintilesIMS, task force. Outlook for Global Medicines through 2021, p. 7.
16 同前註 3，頁 7。
17 2016 年全球十大銷售藥物依序為 Humira (Abbvie)、Harvoni (Gilead)、Enbrel
(Amgen/Pfizer)、Rituxan (Roche /Biogen)、Remicade (J&J/Merck)、Revlimid (Celgene)、Avastin (Roche)、Herceptin (Roche)、Lantus (Sanofi)、Prevnar 13 (Pfizer)，其中 Harvoni 及 Revlimid 為 小分子藥物。
18 Alex Philippidis (2017). Genetic Engineering & Biotechnology News. The Top 15 Best-Selling Drugs of 2016. Source: http://www.genengnews.com/the-lists/the-top-15-best-selling-drugs-of-2016/77900868, last visited: 2017/3/24.
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製藥產業是相對寡占的產業，前20 大藥廠之營收約佔全球銷售額的 55-65%，且廠商多集中在美國與歐洲先進國家，可見全球生技製藥領域仍是以歐 美廠商主導19。本研究之標的公司亦皆為製藥產業前20 大的領導廠商，輝瑞、
禮來為美國公司；拜耳為德國公司。
[表 2-2]、前 20 大製藥公司排名與未來成長預測（2015-2022）
Source: Antonio Iervolino, et al. (2016). EvaluatePharma, task force. World Preview
2016, Outlook to 2022, pp. 18-19.
19 同前註 6，頁 18-19。
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貳、 製藥產業之價值鏈 一、典型的製藥產業價值鏈
相較於其他產業，製藥產業之價值鏈相當長，平均來說一顆上市的新藥需 要10-15 年的時間，耗資高達 13 億美金20。典型的製藥產業價值鏈可以分為研 究、發展、製造、法規與市場准入、行銷與銷售等五大類，不同的價值鏈可能 由相同的公司或是以委外的方式進行。
[圖 2-2]、製藥產業價值鏈
Source: Arthur D. Little (2016), task force. Trends in the Pharmaceutical Industry21 以下就價值鏈之各階段做簡單說明：
1. 研究：
製藥產業是知識密集的產業，其需要靠堅強的基礎研究能量作為後盾，從 基礎研究中找到合適的候選藥物，隨後會進行毒理、細胞實驗、藥物動力學實 驗與臨床前的動物試驗。
20 Gerry Yemen and Scott Snell (2012). AstraZeneca: Transforming How New Medicines Flow to Patients. Darden Graduate School of Business Publishing, University of Virginia, p. 2.
21 Arthur D. Little (2016), task force. Trends in the Pharmaceutical Industry, p. 6. Source:
http://i3health.eu/wp-content/uploads/2016/01/Presentation-E.Croufer-.pdf, last visited: 2017/3/26.
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一般來說，基礎研究多是由大學或是研究機構所產出，接續的價值鏈會由 新創公司、研發型新藥公司或是大藥廠接下去做後續的開發與商業化面向。
2. 發展：
臨床試驗是製藥產業風險最高也是建立產業高度競爭障礙的環節，其最重 要的目標就是要證明該藥物「安全」、「有效」以及「品質」可信。
臨床試驗常見的程序可以分成三階段，簡述如下22： (1) 第一階段臨床試驗（phase I）
通常為藥物第一次使用於人體，本階段取樣健康志願者約 20-80 人進行試 驗，主要目的在於人體安全性與藥理作用的評估，藉由臨床結果探討藥物的最 高安全劑量，作為後續臨床試驗的參考。
(2) 第二階段臨床試驗（phase II）
第二階段臨床試驗以 100-300 名病人小規模測試藥物療效，了解藥物在生 體的作用情況並且決定有效劑量。本階段為臨床試驗中概念驗證（proof of concept，POC）的重要流程，亦是臨床試驗中成功率最低且風險最高的部分。
(3) 第三階段臨床試驗（phase III）
在第二階段時臨床證明藥物的療效後，在第三階段臨床將大規模地取樣受 試病人，人數約達1000-3000 人，主要目的是確認藥物療效與安全性並且了解 長期用藥的副作用。
22 Donald Kirsch (2014). Therapeutic Drug Development and Human Clinical Trials. In Craig Shimasaki, et al. (Eds.). Biotechnology Entrepreneurship, p. 327. Massachusetts, MA: Elsevier Inc.
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[圖 2-3]、臨床試驗各階段之比較
Source: Donald Kirsch (2014). Therapeutic Drug Development and Human Clinical Trials. In Craig Shimasaki, et al. (Eds.). Biotechnology Entrepreneurship, p. 327.
3. 製造：
在進行臨床試驗時，就會需要生產試驗用藥物，主管機關會在臨床試驗前 後進行化學、製造及品管（chemistry, manufacturing and control，CMC）與優良 藥品製造規範（good manufacturing practice，GMP）之查驗，確保藥品品質。
在此同時，隨著藥品臨床階段的推進，也需要將藥物進行商業化量產，以 達上市後銷售之規模。
4. 法規與市場准入
藥品的主管單位隸屬各國之獨立行政機構，法規制度在製藥產業是相當重 要的環節。在臨床試驗前需要向主管機關提出試驗用新藥（investigational new drug，IND）申請後方可進行臨床試驗；而若是第三階段臨床試驗達到期望效 果，即可將通用技術文件（common technical document，CTD）等相關資料向主 管機關申請新藥上市申請（new drug application，NDA），在許可後方可進行 行銷與上市等活動。
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5. 行銷與銷售
處方藥物的行銷銷售對象多以醫師為主，會針對醫師之市場潛力
（potential）以及採納水平（ladder of adoption）等指標做相對應的行銷規劃23。 藥廠在行銷活動上會舉辦研討會並且由業務代表傳遞產品資訊與提供相關臨床 文獻，同時也會舉辦相對應的衛教活動來教育消費者相關的用藥知識。
二、生技製藥價值鏈的分散與重整
傳統的製藥行業起源於19 世紀中期，最開始多是生產和供應藥品化合物的 化工廠，隨著時間演進，開始進行上下游整併，拓展的價值鏈活動包含研究與 開發、臨床試驗、市場銷售、供應鏈與通路，垂直整合所帶來的差異化以及規 模經濟24，成就了如輝瑞、阿斯特捷利康、諾華等跨國製藥公司。
然而，製藥行業正逐漸分散化25，傳統的新藥研發價值鏈組成角色拆分成 大型製藥公司、生技公司、臨床委託研究機構與學術機構，其合作模式分為三 大類：合作研發（collaboration）、授權（licensing）、委外契約（contract）。
大藥廠與學術機構以及平台型生技公司合作研發，專注於藥物探索階段以 提升研發效率；產品型生技公司則多投入藥物探索與開發，並利用授權的方式 加速藥品的商業化；臨床委託研究機構則透過委外契約協助藥廠減少臨床發展 的時間與相關軟硬體的投資26。由此可見，此種漸進式的專業分工逐漸成為生 技製藥產業的主流模式，甚至延伸到法規、管理等企業活動。
23 Sabre Stimulation Center: PSF Pharm Salesforce Sim. Source:
http://www.sabresim.com.cn/english.php?s=/simulation/index/id/4, last visited: 2017/3/26.
24 克萊頓‧克里斯坦森、杰羅姆‧格羅斯曼、黃傑升 著，朱恒鵬、張琦 譯（2015）。創新者
的處方：顛覆式創新如何改變醫療。一版。北京：中國人民大學出版社，頁256。
25 同前註 24，頁 256。
26 David Cavalla (2003). The Extended Pharmaceutical Enterprise. Drug Discovery Today, Vol. 8, No. 6, Mar. 2003, pp. 267-274.
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[圖 2-4]、新藥研發供應鏈不同組織之關係圖
Source: David Cavalla (2003). The Extended Pharmaceutical Enterprise. Drug
Discovery Today, Vol. 8, No. 6, Mar. 2003, p. 269.
此外，製藥產業也透過許多交易來整頓業務，捨棄過去業務範圍涵蓋藥 品、消費保健品、動物用藥、學名藥的多角化經營模式，將非核心業務售出或 是拆分，再透過合作、併購或是資產交換來強化重點產品線及研發能力27。
[表 2-3]、生技製藥產業重要併購/部門出售交易（結算至 2015 年）
年份 收購公司 標的公司 交易類型 收購金額/總估值（億美金）
2004 Sanofi Aventis 收購 735
2000 GSK Smithkline + Glaxo Wellcome
合併 724
2009 Pfizer Wyeth 收購 642
2009 Merck Schering-Plough 收購 471
27 同前註 2，頁 13。
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2008 Roche Genentech 收購 440 2015 Teva Allergan generic business 部門出售 405 1998 AstraZeneca Astra + Zeneca 合併 304 1996 Novartis Ciba-Geigy + Sandoz 合併 290 2014 Activis Forest Labotories 收購 207
2010 Sanofi Genzyme 收購 196
2001 Amgen Immunex 收購 168
2006 J&J Pfizer consumer health 部門出售 166 2007 AstraZeneca MedImmune 收購 147 2014 Novartis GSK oncology 部門出售 142
資料來源：本研究整理，參考自Bloomberg 及 Firstword28
參、 美國藥品之重要法規制度 一、 藥品查驗登記法規
美國為全球最大的製藥產業市場，2016 年之市場占比高達 41.8%29，其完 善的法規與透明的制度亦是全球指標，因此，藥廠若要在美國上市，其查驗登 記的法規更是藥廠不可忽視的重點。
現行的美國藥品查驗登記制度規範在 1984 年通過的《藥品價格競爭與專利 期補償法案》（HWA）30中，將核准流程分為NDA 與簡易新藥上市申請
28 Simon King (2014), FirstWord Lists – The 20 Largest Pharma M&A Deals, https://www.firstwordpharma.com/node/1211072, last visited: 2017/3/27.
29 2016 Medicines Spending in US/Global: 461.7 bn/1104.6 bn = 41.8%。同前註 3，頁 9。
30 《藥品價格競爭與專利期補償法案》（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act；Hatch-Waxman Act）於 1984 年由參議員 Orrin Hatch 與眾議員 Henry Waxman 所推動，其 目的為鼓勵學名藥的競爭以降低藥價。該法案的通過為現行的製藥產業樹立了規範，包含引 據、非專利專屬權、試驗免責、專利延長、專利連結等相關制度。
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（abbreviated new drug application，ANDA）兩大類，NDA 又分成 505(b)(1)純 新藥、505(b)(2)類新藥；ANDA 則指 505(j)學名藥31：
1. NDA 505(b)(1) 純新藥
純新藥指的是從未使用在人體的新化學實體（NCEs）以及新分子實體
（NMEs）32，具有未被FDA 核准過的活性部位（active moiety），因此需要進 行嚴格且完整的臨床試驗以確保藥物之安全與有效。
2. NDA 505(b)(2) 類新藥
類新藥多是將現有已批准過並已使用在人體的藥物做進一步的改良，例如 新劑型、新配方、新適應症等。類新藥可以引據原批准過的對照藥品
（reference listed drugs，RLD）之部分臨床試驗資料。在美國經過核准的藥物 都會在橘皮書（Orange book）中公開，因此申請 NDA505(b)(2)以及 ANDA(j)的 藥廠都要以橘皮書中列舉批准的藥物作為對照藥品方可免去重複的臨床試驗。
3. ANDA 505(j) 學名藥
為了增進原廠藥廠與學名藥廠的競爭，HWA 針對學名藥的查驗登記設計 了ANDA 制度。學名藥廠得以相同活性成分、劑型、劑量等標準引據（rely-on）原廠藥作為對照藥品，不需要提供完整的臨床報告，僅需進行生物相等性 試驗（bioequivalence study，BE study）以證明其與對照藥物在人體中的藥物吸 收特性完全相同，並經過審查後即可上市。
為了增進原廠藥廠與學名藥廠的競爭，HWA 針對學名藥的查驗登記設計 了ANDA 制度。學名藥廠得以相同活性成分、劑型、劑量等標準引據（rely-on）原廠藥作為對照藥品，不需要提供完整的臨床報告，僅需進行生物相等性 試驗（bioequivalence study，BE study）以證明其與對照藥物在人體中的藥物吸 收特性完全相同，並經過審查後即可上市。