大藥廠之藥品生命週期管理策略—以威而鋼®、犀利士®與樂威壯®為例 - 政大學術集成

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(1)國立政治大學科技管理與智慧財產研究所碩士學位論文. 治政大藥廠之藥品生命週期管理策略大立 ‧ 國. 學. —以威而鋼®、犀利士®與樂威壯®為例 Drug Life Cycle Management Strategies for Big Pharma. ‧. - The Case Studies on Viagra®, Cialis® and Levitra®. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 指導教授：陳桂恒博⼠研究生：張恭銘. 撰. 中華民國一百零六年六月. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(2) 謝辭從清大生科系再到政大科智所，謝謝所上為學生提供這麼好的跨領域學習環境，讓我能建立在過去的基礎上繼續精進，非常榮幸能成為這裡的一份子。特別感謝指導教授陳桂恒老師的栽培與教誨，老師學問的博大精深以及教學的不遺餘力是我來到科智所最大的收穫，謝謝陳老師勞心指導我的畢業論文，老師豐富的產官學研經驗總能點出我的缺失與不足。也非常謝謝陳老師對哈佛生技個案讀書會的支持，讀書會能夠在這麼多年的經營中持續累積，真是. 政治大. 仰賴陳老師的魅力。不論是在學識、教學，甚至到平時的待人處事，陳老師是. 立. 我心目中非常景仰的楷模。. ‧ 國. 學. 感謝劉江彬老師與師母的賞識與提拔，讓我有機會擔任 106 年度 MMOT 的國外班助教，我相當珍惜這樣的機會，能夠跟著 MMOT 與國內外產官學研. ‧. 的專家一同學習，不僅更加開拓我的視野與觀點，也讓我有所砥礪與磨練。也. y. Nat. io. sit. 謝謝磐安基金會的各位老師們、顧問以及經理們的照顧與協助。. er. 謝謝所上師長們的教導與啟發，吳豐祥老師對課堂的用心總讓我滿載而. al. n. v i n 歸；溫老師總能對創新提供截然不同的思考觀點；李仁芳老師對組織與體驗經 Ch engchi U 濟之獨到見解…都讓我收穫豐碩。謝謝鄭至甫老師對所務的經營和張瑜倩老師. 如朋友般的分享，也謝謝所辦各位助教的陪伴與付出。亦特別謝謝吳豐祥老師與鄭菀瓊老師百忙之中撥空擔任口試委員，為本畢業論文提供寶貴的建議。最後感謝讀書會的學長姐與夥伴們：邱肇誠、吳佳珍、吳東哲、吳豐江、鄭聖諭；謝謝同門學長們的指點：張智堯、蔡尚燐；所上相互扶持的夥伴們：李明濬、劉佩姍…等；亦謝謝阿斯特捷利康藥廠的實習主管：劉英郎總監。最後特別感謝我的家人與女友，總是給我最大的支持與力量。還有給予我鼓勵的學長姐與新舊朋友們，因篇幅有限無法一一列舉，但仍是滿滿的感謝。 ii. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(3) 中文摘要藥品生命週期管理策略是透過一連串經創新與制度的應用來延長藥品生命週期，並將獲利極大化的作為。近年來，由於大藥廠之研發能量不足等困境，藥品生命週期管理之議題更加受到重視，其應用的策略亦相當豐富與多樣，相當值得開始有新藥成果的台灣廠商參考與學習。本研究以輝瑞—威而鋼®、禮來—犀利士®以及拜耳—樂威壯®作為研究對象，並將藥品生命週期管理策略分為研究開發、商業化、智財法規等三大策略. 政治大週期管理議題之策略運用、時機選擇及互動關係，從中歸納出結論並提供台灣立構面，藉由回顧性個案分析法以及案例比較分析法，了解個案公司在藥品生命. ‧ 國. 學. 藥廠對應之建議。. 本研究發現，威而鋼®透過積極的藥品生命週期管理策略之佈局與運用，大. ‧. 大延續了藥物之競爭力與獲利，包含擴張新適應症、建構產品家族、善用商業. y. Nat. io. sit. 外觀、創造連續的專屬權等等。犀利士®亦透過積極投入藥品生命週期管理，包. er. 含新劑型、新適應症、差異化的推廣策略、創造連續的專屬權…等方式，最終. al. v i n 成為市場的領頭羊。反觀樂威壯則較為不作為，使得營收與其他 Ch engchi U n. ®. 擊敗威而鋼. ®. 兩名競爭者有顯著差距。. 透過本研究歸納之發現與結論，可得知藥品生命週期管理是一門搶時間的學問；藥廠對於藥品生命週期管理策略的積極與消極作為對藥物之營收表現有顯著影響；藥品生命週期管理策略亦有風險；藥品生命週期不僅為跨部門跨領域之議題，更可透過合作來創造優勢…等。期許本研究能嘗試補足台灣關於藥品生命週期管理策略之研究領域，同時促進國內生技產業界對該領域之重視。. 關鍵字：藥品、生命週期管理策略、大藥廠、威而鋼®、犀利士®、樂威壯® iii. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(4) . Abstract Drug life cycle management (LCM) strategy is a way to maximize revenue and the lifespan of a drug compound. With the increasing costs and time on the R&D processes and many other reasons, LCM becomes a significant topic for the pharmaceutical companies. The key LCM strategies can be categorized into development, commercial and IP/regulatory scopes. This thesis focuses on the top 3 PDE5 inhibitor class drugs, Viagra®, Cialis® and Levitra®, trying to illustrate the different options and strategies. 治政 in their drug LCM through retrospective study and case大 analysis method. 立 ‧ 國. 學. This thesis indicates that Viagra® performed the best in its LCM via combining. multiple strategies at the right timing, inclusive of new indication expansion, family. ‧. of products establishment, trade dress protection, etc. And Cialis®, the third-in-class. sit. y. Nat. drug in the PDE5i class, competed with Viagra® by aggressively applying various. n. al. er. io. LCM strategies, including new formulation, new indication expansion, promotion. i n U. v. differentiation and sequential exclusivities. In contrast, Levitra® was a relatively. Ch. engchi. passive player in the game. As the result, Viagra® ranked the top in erectile dysfunction market for many years. While® Cialis pursued closely and beat Viagra® in the end. Levitra®, without a doubt, earned far less than the other two drugs. This thesis shows that the drug LCM is a cross-functional task, and the strategies are extremely rich and varied. A successful LCM needs lots of preparations and investments in order to earn more time and to differentiate from the competitors.. Key words: Drug, Life Cycle Management Strategy, Viagra®, Cialis® , Levitra®. iv. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(5) . 目次緒論 .............................................................................................................. 1. 第一章第一節. 研究背景 .................................................................................................. 1. 第二節. 研究動機 .................................................................................................. 4. 第三節. 研究目的與問題 ...................................................................................... 6. 第四節. 研究方法 .................................................................................................. 6. 第五節. 研究架構 .................................................................................................. 9. 第六節. 研究限制 ................................................................................................ 10 文獻探討 .................................................................................................... 11. 第二章. 政治大. 製藥產業 ................................................................................................ 11. 第一節. 壹、全球製藥產業現況 ................................................................................ 11. 立. 貳、製藥產業之價值鏈 ................................................................................ 14 第二節. ‧ 國. 學. 參、美國藥品之重要法規制度 .................................................................... 19 生命週期管理 ........................................................................................ 27. ‧. 壹、產品生命週期管理理論 ........................................................................ 27 貳、製藥產業之產品生命週期 .................................................................... 29. y. 勃起功能障礙適應症 ............................................................................ 43. sit. 第三節. Nat. 參、藥品生命週期管理策略 ........................................................................ 31. er. io. 壹、適應症簡介 ............................................................................................ 43. al. n. v i n Ch 參、主要領導廠商與藥品 ............................................................................ 47 engchi U. 貳、藥品機轉簡介 ........................................................................................ 45. 第三章個案研究 .................................................................................................... 50 輝瑞—威而鋼®（Pfizer—Viagra®） .................................................... 50. 第一節. 壹、公司與藥品發展簡介 ............................................................................ 50 貳、藥品生命週期管理分析 ........................................................................ 53 一、. 研究開發策略構面 ............................................................................ 53. 二、. 商業化策略構面 ................................................................................ 56. 三、. 智財法規策略構面 ............................................................................ 60. 參、威而鋼®個案小節 .................................................................................. 65 第二節. 禮來—犀利士®（Eli Lilly—Cialis®） ................................................. 67. 壹、公司與藥品簡介 ...................................................................................... 67 貳、藥品生命週期管理分析 .......................................................................... 70. v. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(6) . 一、. 研究開發策略構面 ............................................................................ 70. 二、. 商業化策略構面 ................................................................................ 72. 三、. 智財法規策略構面 ............................................................................ 76. 參、犀利士®個案小節 .................................................................................. 79 拜耳—樂威壯®（Bayer—Levitra®） ................................................... 81. 第三節. 壹、公司與藥品簡介 .................................................................................... 81 貳、藥品生命週期管理分析 ........................................................................ 84 一、. 研究開發策略構面 ............................................................................ 84. 二、. 商業化策略構面 ................................................................................ 85. 三、. 智財法規策略構面 ............................................................................ 86. 參、樂威壯®個案小節 .................................................................................. 89. 政治大第一節個案彙總比較 ........................................................................................ 90 立壹、個案藥物之營收表現 ............................................................................ 90 研究發現與討論 ........................................................................................ 90. 學. ‧ 國. 第四章. 貳、個案之藥品生命週期週期管理策略比較彙總 .................................... 91 參、個案之藥品生命週期管理策略選擇與時間點 .................................... 94 發現與討論 ............................................................................................ 98. ‧. 第二節. 壹、整體面之研究發現 ................................................................................ 98. Nat. sit. y. 貳、研究開發構面之研究發現 .................................................................. 101. er. io. 參、商業化構面之研究發現 ...................................................................... 105 肆、智財法規構面之研究發現 .................................................................. 108. al. n. v i n 第五章結論與建議 .............................................................................................. 109 Ch engchi U 第一節研究結論 .............................................................................................. 109 壹、個案公司之藥品生命週期管理策略運用與時機選擇 ....................... 109 貳、個案公司生命週期管理之互動關係 .................................................. 110 參、個案公司生命週期管理之成效與啟示 .............................................. 110 肆、研究總結 .............................................................................................. 111 第二節. 研究建議 .............................................................................................. 112. 壹、對實務界之建議 .................................................................................. 112 貳、對後續研究之建議 .............................................................................. 114 參考文獻 .................................................................................................................. 117 中文部分 .............................................................................................................. 117 英文部分 .............................................................................................................. 120. vi. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(7) . 圖次 [圖 1-1]、2007-2021 之全球藥品支出與成長率 ........................................................ 1 [圖 1-2]、美國 FDA 所核准上市之藥物數量（1993-2016） ................................... 2 [圖 1-3]、2006-2020 全球面對專利過期的藥品銷售額 ............................................ 3 [圖 1-4]、研究流程圖................................................................................................... 8 [圖 1-5]、研究架構之概念圖....................................................................................... 9 [圖 2-1]、2000 年前後醫藥市場的巨變.................................................................... 11 [圖 2-2]、製藥產業價值鏈......................................................................................... 14 [圖 2-3]、臨床試驗各階段之比較............................................................................. 16 [圖 2-4]、新藥研發供應鏈不同組織之關係圖......................................................... 18. 政治大. [圖 2-5]、藥品專利類型分類..................................................................................... 22 [圖 2-6]、典型產品生命週期曲線圖......................................................................... 28. 立. [圖 2-7]、製藥產業產品生命週期曲線圖................................................................. 30. ‧ 國. 學. [圖 2-8]、製藥產業產品生命週期之思考方向......................................................... 31 [圖 2-9]、典型的藥品開發相關法規制度................................................................. 40 [圖 2-10]、歐美主要市場的 ED 流行率與年齡之關係 ........................................... 43. ‧. [圖 2-11]、NO/cGMP 之細胞作用機轉（以 sildenafil 為例） ............................... 46. y. Nat. [圖 2-12]、前三大藥物之全球歷年銷售額（1998-2016） ..................................... 47. sit. [圖 3-1]、FDA 核准之威而鋼®藥物 ......................................................................... 52. er. io. [圖 3-2]、威而鋼®之全球歷年銷售額（1998-2016） ............................................. 53. al. v i n Ch [圖 3-4]、已上市 PDE5i 藥物的新適應症擴張活動 56 U e n g c h i ................................................ [圖 3-5]、威而鋼於美國市場之定價（1998-2016） ............................................. 57 n. [圖 3-3]、威而鋼®與瑞肺得®之全球歷年銷售額（1998-2016） ........................... 55 ®. [圖 3-6]、FDA 核准之西地那非藥物........................................................................ 63 [圖 3-7]、USPTO 核准之威而鋼®商業外觀 ............................................................. 64 [圖 3-8]、威而鋼®與瑞肺得®之藥物外觀 ................................................................ 64 [圖 3-9]、Lilly/ICOS 犀利士®團隊組織圖 ............................................................... 68 [圖 3-10]、FDA 核准之犀利士®藥物 ....................................................................... 69 [圖 3-11]、犀利士®之全球歷年銷售額（2003-2016） ........................................... 70 [圖 3-12]、犀利士®與威而鋼®於美國市場之定價（1998-2016） ......................... 73 [圖 3-13]、犀利士®與威而鋼®之全球銷售與美國 DTC 費用（1998-2016） ....... 75 [圖 3-14]、橘皮書中登錄之犀利士®藥物內容 ........................................................ 77 [圖 3-15]、FDA 核准之他達拉非藥物...................................................................... 78 [圖 3-16]、犀利士®與 Adcirca®之藥物外觀 ............................................................. 79. vii. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(8) . [圖 3-17]、FDA 核准之樂威壯®藥物 ....................................................................... 82 [圖 3-18]、樂威壯®之全球歷年銷售額（2003-2016） ........................................... 83 [圖 3-19]、前三大藥物營收占市場比（1998-2016） ............................................. 84 [圖 3-20]、橘皮書中登錄之樂威壯®藥物內容 ........................................................ 87 [圖 3-21]、樂威壯®與 Staxyn®之藥物外觀 .............................................................. 88 [圖 4-1]、三種藥物之累積營收（1998-2016） ....................................................... 91 [圖 4-2]、威而鋼®藥品生命週期管理之重要時間點（1991-2019） ..................... 95 [圖 4-3]、犀利士®藥品生命週期管理之重要時間點（1995-2017） ..................... 96 [圖 4-4]、樂威壯®藥品生命週期管理之重要時間點（1998-2018） ..................... 97 [圖 4-5]、新適應症擴張之策略定位的選擇........................................................... 104 [圖 4-6]、Prilosec®與 Nexium®之非處方藥轉換成功案例 .................................... 107. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. viii. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(9) . 表次 [表 2-1]、各領先治療領域之花費與未來成長預測（單位：十億美金）............. 12 [表 2-2]、前 20 大製藥公司排名與未來成長預測（2015-2022） ......................... 13 [表 2-3]、生技製藥產業重要併購/部門出售交易（結算至 2015 年） ................. 18 [表 2-4]、美國藥品上市許可制度比較表................................................................. 21 [表 2-5]、現行橘皮書專屬期號碼............................................................................. 25 [表 2-6]、美歐日等國之常見的非資料專屬其專屬期限......................................... 26 [表 2-7]、藥品生命週期管理策略活動..................................................................... 32 [表 2-8]、PDE5i 類藥物上市前之勃起功能障礙治療方式 ..................................... 44 [表 2-9]、三種治療勃起功能障礙之藥物比較表..................................................... 48. 政治大. [表 4-1]、三種個案藥物之藥品生命週期管理策略比較......................................... 91. 立. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. ix. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(10) . 第一章第一節壹、. 緒論研究背景. 全球生技製藥產業規模持續成長. 隨著全球高齡人口增長1、慢性病罹患率增加以及生活水平與財富提升；再加上新興市場經濟和人口成長的驅動下2，全球的藥品市場規模逐年上升。至 2021 年，全球藥品支出將高達 1.5 兆美元，2015-2021 年之複合成長率. 政治大病以及自體免疫疾病。美國市場持續保有最大的份額，中國市場則位居第二。立約為 4-7%，較 2014 年的 9%成長略為趨緩3。驅動成長之動能來自癌症、糖尿 4. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. [圖 1-1]、2007-2021 之全球藥品支出與成長率. Source: Murray Aitken, Michael Kleinock and Deanna Nass (2016). QuintilesIMS, task force. Outlook for Global Medicines through 2021, p. 6. 1. United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division (2015). World Population Prospects: The 2015 Revision, Key Findings and Advance Tables. Working Paper No. ESA/P/WP. 241. pp. 7-9. 2 勤業眾信趨勢分析報告（2016）。生技醫療產業展望報告，頁 1。取自： https://www2.deloitte.com/content/dam/Deloitte/tw/Documents/life-sciences-health-care/tw-2016lshcoutlook.pdf，最後瀏覽日：2017/3/24。 3 Murray Aitken, Michael Kleinock and Deanna Nass (2016). QuintilesIMS, task force. Outlook for Global Medicines through 2021, p. 5. Source: http://www.imshealth.com/en/thoughtleadership/quintilesims-institute/reports/outlook_for_global_medicines_through_2021, last visited: 2017/3/24. 4 同前註 3，頁 5-7。. 1. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(11) . 貳、. 大藥廠研發能量的不足與成本的提升. 自 2000 年前後開始，全球生技醫藥產業之內外部環境掀起劇烈的變化，挑戰來自於許多因素，包含日益競爭的產品線、各國醫療支出緊縮、更加嚴格的法規審核以及研發效率的下降...等5。其中，研發效率的下降更是各大藥廠的當務之急，全球從 2006-2015 年之十年累積研發費用高達 1.33 兆美金以上，2015 年之成長率更較前一年增加 4.7%6。然而，隨著研發投入的金錢與時間增加，卻沒有使藥廠的新藥產出有相對應的增加，2016 年美國 FDA 批准了 22 個藥物上市（NME+BLA），來到近. 治政 5 年的新低點，相較 2015 年甚至下降了 51% 。大立 7. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. [圖 1-2]、美國 FDA 所核准上市之藥物數量（1993-2016） Source: Asher Mullard (2017). 2016 FDA Drug Approvals. Nature Reviews Drug Discovery, Vol. 16, Feb. 2017, p. 75.. 5. Steve Arlington, et al. (2012). PricewaterhouseCoopers, task force. From vision to decision Pharma 2020, p. 5-7. Source: https://www.pwc.com/gx/en/pharma-life-sciences/pharma2020/assets/pwcpharma-success-strategies.pdf, last visited: 2017/3/24. 6 Antonio Iervolino, et al. (2016). EvaluatePharma, task force. World Preview 2016, Outlook to 2022, p. 27. Source: http://info.evaluategroup.com/rs/607-YGS-364/images/wp16.pdf , last visited: 2017/3/24. 7 Asher Mullard (2017). 2016 FDA Drug Approvals. Nature Reviews Drug Discovery, Vol. 16, Feb. 2017, pp. 73-76.. 2. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(12) . 參、. 重磅藥物面臨專利到期危機. 專利權一直是原廠藥廠避免學名藥廠進入市場競爭的重要手段，近年來，許多大藥廠的重磅藥物（銷售達 10 億美金）8卻面臨了專利到期的問題。 2010-2015 年間，約有高達 2,260 億美元的藥物將會失去專利保護9，其中輝瑞的降血脂暢銷藥物 Lipitor（2011 年到期）就高達 120 美金，另外還包含許多著名暢銷藥物例如：禮來的精神分裂症藥物 Zyprexa（2011 年到期）、默克的呼吸道治療藥物 Singulair（2012 年到期）、阿斯特捷利康的胃潰瘍藥物 Nexium（2015 年到期）、賽諾菲的糖尿病藥物 Lantus（2015 年到期）、諾華. 治政大的白血病藥物 Gleevec（2015 年到期）...等。立 10. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. [圖 1-3]、2006-2020 全球面對專利過期的藥品銷售額. Source: Antonio Iervolino, et al. (2016). EvaluatePharma, task force. World Preview 2016, Outlook to 2022, p. 9.. 8. Myoung Cha, Abhishek Saxena, Katarzyna Smietana & Roerich Bansal (2015). Deal watch: Panning for gold: sourcing pharmaceutical innovation. Nature Reviews Drug Discovery, Vol. 14, May. 2015, p. 376. 9 同前註 6，頁 9。 10 羅淑慧、陳麗敏（2010）。藥品再創價值的策略運用與發展趨勢，頁 25-27。經濟部技術處委託財團法人生物技術開發中心之專題研究成果報告。台北市：經濟部 ITIS 專案辦公室。. 3. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(13) . 因為研發能力不足使得新產品線不及趕上重磅藥品專利到期所帶來的損失，預估大藥廠將會面臨嚴重的營收衝擊，營收缺口可能高達 30%11。也因此，大藥廠運用如併購、開放式創新、生命週期管理...等手段來維持獲利。. 第二節壹、. 研究動機. 藥品生命週期管理（life cycle management）日益重要. 藥品生命週期管理為一連串經創新與制度的應用來延長藥品生命週期，並. 政治大. 將獲利極大化的作為。因為生技新藥研發產業具有價值鏈長、投資金額高、回. 立. 收週期長、法規嚴格控管等產業特性，良好的藥品生命週期管理可以最大化藥. ‧ 國. 學. 物為公司帶來的價值，尤其在前述產業背景的困境下，藥品生命週期管理更是. ‧. 大藥廠在下一個新藥上市之前的重要策略。. sit. y. Nat. 大藥廠藥品生命週期的投入費用佔研發預算的 20%12，好的產品生命週期. io. al. er. 管理始於產品價值被確定之後，在獲利極大化的同時需投入研發，加上深而廣. n. 的佈局。藥品生命週期管理是高度跨部門的工作，主要分成三大策略構面13：. Ch. engchi. i n U. v. (1) 研究開發構面，如：適應症擴張（indication expansion）、劑型改良（reformulation）、次代產品（next generation product）…等 (2) 商業化構面，如：定價策略（pricing）、非處方藥轉換（OTC switch）…等 (3) 智財法規構面，如：專利延長（patent term extension）、逆向付款（reverse payment）等等。. 11. 同前註 10，頁 28。 Mannching Sherry Ku (2015). Recent Trends in Specialty Pharma Business Model, Journal of Food and Drug Analysis, Vol. 23, Dec. 2015, p. 602. 13 GBI Research (2015). Life Cycle Management Strategies – Optimizing Revenues and Defending Generic Competition (sample). Source: https://www.marketresearch.com/product/sample-9237271.pdf, last visited: 2017/3/24. 12. 4. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(14) . 貳、. 勃起功能障礙適應症之生命週期攻防極具參考價值. 儘管大多數藥品生命週期管理之文獻討論都以原廠藥廠如何禁止學名藥進入市場競爭為主，然藥品生命週期亦包含原廠藥與原廠藥的競爭，藥品生命週期管理策略面對的應為所有相關的競爭者，並試圖以不同的策略構面來發揮藥物最大的價值。勃起功能障礙適應症之領導藥物包含輝瑞—威而鋼®（Pfizer—Viagra®）、禮來—犀利士®（Eli Lilly—Cialis®）以及拜耳—樂威壯®（Bayer—Levitra®），. 政治大名藥進入市場前投入許多心力進行藥品生命週期的管理，為本議題豐富應用之立該適應症廣大的市場與原廠藥市場內強烈的競爭，使得三家藥廠皆須提早在學. ‧ 國. ‧. 推動台灣生技產業成果更進一步. sit. y. Nat. 參、. 學. 實際案例。. io. al. er. 過去台灣的製藥產業以學名藥為大宗，因此藥品生命週期管理的操作相對. n. 有限，但不等於沒有操作空間，如果操作得當，研發及智財能切進原廠藥廠的. Ch. engchi. i n U. v. 生命週期，就可以有獲利的可能；另一方面，如果台灣藥廠能發展新藥，也能學習國際大藥廠運用生命週期管理來增加獲利空間。台灣生技產業經過產官學研單位幾十年的耕耘，終於在近年來逐漸開花結果，台灣藥廠開始有許多新藥取得國內外的上市或是臨床許可的案例。雖然對多數台灣的新藥廠來說，藥品生命週期管理可能稍嫌過早，然而，在取得越來越多藥品上市之後，良好的藥品生命週期管理必定會對台灣的新藥廠越來越重要，利用藥品生命週期管理策略能夠推動台灣生技產業更進一步，並且將研發成果的價值極大化。. 5. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(15) . 回顧相關文獻，國內提及生命週期管理策略的書籍與文獻多為電子製造業，生技製藥產業的相關文獻屈指可數。因此，也促成本研究以此為題的動機，期待透過本研究論文對國外個案的分析比較，試著補足這部分的議題，同時拋磚引玉，促進國內生技產業界對藥品生命週期管理之重視。. 第三節. 研究目的與問題. 根據研究背景與動機，本研究希望透過回溯性個案研究的形式，進一步了. 政治大且討論其成效與啟示。藥品生命週期管理是發揮藥物價值的重要手段，國外廠立解大藥廠在藥品生命週期管理之策略，包含作為與結果、競爭下之互動關係並. ‧ 國. 學. 商在此議題有許多案例與成果，相當值得台灣廠家學習並且在將來作為借鏡。本論文之研究問題如下：. ‧. 1. 個案公司之藥品生命週期管理策略運用與時機選擇為何？. y. Nat. n. al. Ch. engchi. 第四節. er. io. 3. 個案公司藥品生命週期管理之成效與啟示為何？. sit. 2. 個案公司藥品生命週期管理之互動關係為何？. i n U. v. 研究方法. 壹、研究工具本研究之目的在於以質性研究之工具，了解外國大藥廠之藥品生命週期管理策略的策略運用與時機的選擇是如何進行以及為何進行，以此提供台灣新藥廠亦或學名藥廠作為參考學習的標的。研究所使用的研究方法包含回溯性個案分析法以及案例比較分析法。以藥品生命週期管理策略作為核心，並且注重在三家藥廠在相關的策略運用、時機選擇、互動關係之研究。. 6. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(16) . 本論文之研究資訊主要以次級資料為主，其來源包含法規主管機關及企業之公開資料與相關個案資料庫，例如美國食品藥物管理局網站、哈佛商業個案資料庫、公司年報…等，亦包含國內外產業分析報告、國內外期刊論文、碩博士論文以及相關圖書及網路資料。透過文獻之整理回顧以供彙整、解構以及分析，並產生結論。. 貳、. 研究對象. 考量藥品生命週期管理策略之案例於國外文獻中有相關討論，然較多僅針. 治政大對案例之某一特定構面的策略作為論述基礎，尚缺少特定個案各構面之分析。立然，勃起功能障礙適應症不論在科學上或是在商業上都是相當成功的案. ‧ 國. 學. 例，三家領導廠商之生命週期管理策略的操作運用涵蓋研發、商業、法規等三. ‧. 大構面，是非常精彩且具有參考價值的案例。. sit. n. al. er. io. 究對象選題如下：. y. Nat. 本研究之選題將以勃起功能障礙適應症領域之領導藥物作為研究對象，研. 1. 輝瑞—威而鋼®（Pfizer—Viagra®） ®. Ch. engchi. 2. 禮來—犀利士（Eli Lilly—Cialis®）. i n U. v. 3. 拜耳—樂威壯®（Bayer—Levitra®）. 參、. 研究流程. 本研究將研究問題與方向確立於生技製藥產業，並且討論於勃起功能障礙適應症藥品之生命週期管理議題。將依據前述之研究背景、動機與目的，進行相關的文獻探討，為本研究之. 7. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(17) . 背景與文獻回顧提供有力的討論依據，透過文獻回顧與討論將研究問題更加具體化，並訂定具備可行性之研究架構，同時確定研究對象與研究方法。本研究將以勃起功能障礙適應症的三間大藥廠作為藥品生命週期管理案例作為研究對象，透過資料分析來勾勒出該公司之藥品生命週期管理策略，包含其應用類型與時機，並了解個案之間之互動關係，進而比較三種藥品在生命週期管理的成效與結果。最終，將個案結果綜合討論、分析，進而彙整後得出研究發現與結論，並提出對實務界與後續研究之建議。. 次級資料蒐集整理碩博士論文. 產業報告. 學. 圖書館. ‧ 國. 製藥產業. 政治大確立研究問題與研究方向 (Ch. 1) 立產品生命週期管理勃起功能障礙適應症相關網路資料. ‧. Nat. n. al. 個案內容(Ch. 3) 個案之互動關係. Ch. engchi. sit. 文獻回顧與探討 (Ch. 2). er. io 生命週期管理策略分析. y. 確立研究架構、個案與方法 (Ch. 1). i n U. v. 個案之比較分析. 研究發現與討論 (Ch. 4) 研究結論與建議 (Ch. 5) [圖 1-4]、研究流程圖資料來源：本研究整理. 8. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(18) . 第五節. 研究架構. 根據過去之文獻以及本研究之目的訂出本論文之研究架構（圖 1-5）。以產品生命週期理論出發，延伸至藥品生命週期管理策略研發開發策略、商業化策略、智財法規策略等三大構面做了綜合的文獻回顧。接著，以勃起功能障礙適應症之藥物作為案例研究選題，以輝瑞—威而鋼®（Pfizer— Viagra®）、禮來—犀利士®（Eli Lilly—Cialis®）以及拜耳—樂威壯®（Bayer— Levitra®）作為研究對象，探討在其競爭關係中的藥品生命週期管理之策略運用. 政治大. 與時機選擇，進一步將三者的藥品生命週期管理策略作比較分析，最後得出本. 立. 產品生命週期理論. ‧. 藥品生命週期管理. n. al. 商業化策略構面. Ch. engchi. 智財法規策略構面. er. io. 研究開發策略構面. sit. y. Nat. 策略運用與時機選擇. 學. ‧ 國. 研究之結論。. i n U. v. 勃起功能障礙適應症. 輝瑞—威而鋼®. 禮來—犀利士®. 拜耳—樂威壯®. 比較分析. 結果與討論 [圖 1-5]、研究架構之概念圖資料來源：本研究整理. 9. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(19) . 第六節. 研究限制. 礙於篇幅、能力以及研究屬性有限，本論文之研究限制逐一說明如下： 1. 藥品生命週期管理最廣泛的討論在於原廠藥廠阻擋學名藥廠競爭，但其亦包含原廠藥之間的競爭。因為本研究之選題特性，內容主要著墨在原廠藥廠間之競爭所做的藥品生命週期管理策略，並輔以部分原廠藥廠阻擋學名藥競爭之內容，盡全力呈現個案的完整藥品生命週期管理策略。 2. 由於藥品生命週期管理是個非常複雜且跨領域的議題，大多數屬於公司的營. 政治大結果來分析，因此難免有資訊不完善之處。立. 業秘密且只有少數高層與外部專家知悉，本研究之個案內容多只能從事實與. ‧ 國. 學. 3. 藥品生命週期管理是與法規制度相當有關係的議題，然因各國法規制度不同，藥廠在面對不同市場時亦須有所調整與應對，然因美國市場為醫藥品的. ‧. io. sit. Nat. 主，若於其它市場之情況則需另作討論。. y. 最大市場且為自由市場，本研究選題與討論的範圍多以美國市場與法規為. er. 4. 藥品依照其分子量大小分為小分子藥物與生物藥品（biologics），小分子藥. al. n. v i n 物與大分子藥物之藥品的生命週期管理策略卻是截然不同的，不論是科學 Ch engchi U. 面、法規面等議題深具差異且值得討論，然因篇幅有限以及避免主題分散，本研究之藥品生命週期討論限縮在以小分子藥物作為討論對象。 5. 本研究以輝瑞—威而鋼®（Pfizer—Viagra®）、禮來—犀利士®（Eli Lilly— Cialis®）以及拜耳—樂威壯®（Bayer—Levitra®）作為研究對象，然受限於個案之時空背景、競爭關係與研究取材的限制，本研究之結果並不保證能概括所有藥物及整條製藥價值鏈，但可依照本研究之發現與結論觸類旁通、舉一反三，其基本的原則皆可運用。. 10. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(20) . 第二章. 文獻探討. 第一節壹、. 製藥產業. 全球製藥產業現況. 2000 年為製藥產業的分水嶺，整體產業開始面臨不同的轉變。外在經濟不如過去穩定，且藥品市場面臨快速的全球化，成熟國家市場成長逐漸穩定，藥廠開始重視新興市場的成長14。全球許多國家也面臨了高齡化帶來的巨額醫療支出，各國健保轉向以結果. 治政大導向（outcome-based）藥物經濟學計價模式。同時，過去的重磅藥物銷售模式立逐漸褪色，專科藥物（specialtist-medicine）成為許多藥廠研發的主力，一改過. ‧ 國. 學. 去專注在初級醫療（primary healthcare）適應症的投入15。. ‧. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. [圖 2-1]、2000 年前後醫藥市場的巨變 Source: Steve Arlington, et al. (2012). PricewaterhouseCoopers, task force. From vision to decision Pharma 2020, p. 39.. 14. 全球藥品前 10 大市場是指：美國、歐洲五國（英、法、德、意、西）、日本、加拿大、韓國、澳洲；新興市場（pharmerging market）則多指：中國、巴西、印度、俄羅斯、土耳其、馬來西亞、肯亞等高人口基數且醫藥品市場成長快速的國家。 15 同前註 5，頁 39。. 11. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(21) . 2016 年的前五大治療領域包含癌症、糖尿病、自體免疫疾病、止痛以及心血管領域，其中癌症與自體免疫治療預計從 2016-2021 年的年複合成長率將會有雙位數成長16。另外，生物藥的重要性更是不容忽視，2016 年前十大暢銷藥物中，僅有兩款為小分子藥物，其餘八款為大分子生物藥17,18。. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學 sit. y. Nat. [表 2-1]、各領先治療領域之花費與未來成長預測（單位：十億美金）. n. al. er. io. Source: Murray Aitken, Michael Kleinock and Deanna Nass (2016). QuintilesIMS,. i n U. v. task force. Outlook for Global Medicines through 2021, p. 7.. Ch. engchi. 16. 同前註 3，頁 7。 2016 年全球十大銷售藥物依序為 Humira (Abbvie)、Harvoni (Gilead)、Enbrel (Amgen/Pfizer)、Rituxan (Roche /Biogen)、Remicade (J&J/Merck)、Revlimid (Celgene)、Avastin (Roche)、Herceptin (Roche)、Lantus (Sanofi)、Prevnar 13 (Pfizer)，其中 Harvoni 及 Revlimid 為小分子藥物。 18 Alex Philippidis (2017). Genetic Engineering & Biotechnology News. The Top 15 Best-Selling Drugs of 2016. Source: http://www.genengnews.com/the-lists/the-top-15-best-selling-drugs-of2016/77900868, last visited: 2017/3/24. 17. 12. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(22) . 製藥產業是相對寡占的產業，前 20 大藥廠之營收約佔全球銷售額的 5565%，且廠商多集中在美國與歐洲先進國家，可見全球生技製藥領域仍是以歐美廠商主導19。本研究之標的公司亦皆為製藥產業前 20 大的領導廠商，輝瑞、禮來為美國公司；拜耳為德國公司。. 政治大. 立. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. [表 2-2]、前 20 大製藥公司排名與未來成長預測（2015-2022） Source: Antonio Iervolino, et al. (2016). EvaluatePharma, task force. World Preview 2016, Outlook to 2022, pp. 18-19.. 19. 同前註 6，頁 18-19。 13. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(23) . 貳、. 製藥產業之價值鏈. 一、典型的製藥產業價值鏈相較於其他產業，製藥產業之價值鏈相當長，平均來說一顆上市的新藥需要 10-15 年的時間，耗資高達 13 億美金20。典型的製藥產業價值鏈可以分為研究、發展、製造、法規與市場准入、行銷與銷售等五大類，不同的價值鏈可能由相同的公司或是以委外的方式進行。. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. [圖 2-2]、製藥產業價值鏈. Ch. engchi. i n U. v. Source: Arthur D. Little (2016), task force. Trends in the Pharmaceutical Industry21 以下就價值鏈之各階段做簡單說明： 1. 研究：製藥產業是知識密集的產業，其需要靠堅強的基礎研究能量作為後盾，從基礎研究中找到合適的候選藥物，隨後會進行毒理、細胞實驗、藥物動力學實驗與臨床前的動物試驗。 20. Gerry Yemen and Scott Snell (2012). AstraZeneca: Transforming How New Medicines Flow to Patients. Darden Graduate School of Business Publishing, University of Virginia, p. 2. 21 Arthur D. Little (2016), task force. Trends in the Pharmaceutical Industry, p. 6. Source: http://i3health.eu/wp-content/uploads/2016/01/Presentation-E.Croufer-.pdf, last visited: 2017/3/26.. 14. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(24) . 一般來說，基礎研究多是由大學或是研究機構所產出，接續的價值鏈會由新創公司、研發型新藥公司或是大藥廠接下去做後續的開發與商業化面向。. 2. 發展：臨床試驗是製藥產業風險最高也是建立產業高度競爭障礙的環節，其最重要的目標就是要證明該藥物「安全」、「有效」以及「品質」可信。臨床試驗常見的程序可以分成三階段，簡述如下22： (1) 第一階段臨床試驗（phase I）. 治政大通常為藥物第一次使用於人體，本階段取樣健康志願者約 20-80 人進行試立. 驗，主要目的在於人體安全性與藥理作用的評估，藉由臨床結果探討藥物的最. ‧ 國. 學. 高安全劑量，作為後續臨床試驗的參考。. ‧. (2) 第二階段臨床試驗（phase II）. sit. y. Nat. 第二階段臨床試驗以 100-300 名病人小規模測試藥物療效，了解藥物在生. n. al. er. io. 體的作用情況並且決定有效劑量。本階段為臨床試驗中概念驗證（proof of. i n U. v. concept，POC）的重要流程，亦是臨床試驗中成功率最低且風險最高的部分。. Ch. engchi. (3) 第三階段臨床試驗（phase III）. 在第二階段時臨床證明藥物的療效後，在第三階段臨床將大規模地取樣受試病人，人數約達 1000-3000 人，主要目的是確認藥物療效與安全性並且了解長期用藥的副作用。. 22. Donald Kirsch (2014). Therapeutic Drug Development and Human Clinical Trials. In Craig Shimasaki, et al. (Eds.). Biotechnology Entrepreneurship, p. 327. Massachusetts, MA: Elsevier Inc.. 15. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(25) . [圖 2-3]、臨床試驗各階段之比較 Source: Donald Kirsch (2014). Therapeutic Drug Development and Human Clinical Trials. In Craig Shimasaki, et al. (Eds.). Biotechnology Entrepreneurship, p. 327.. 立. 3. 製造：. 政治大. ‧ 國. 學. 在進行臨床試驗時，就會需要生產試驗用藥物，主管機關會在臨床試驗前. ‧. 後進行化學、製造及品管（chemistry, manufacturing and control，CMC）與優良. sit. y. Nat. 藥品製造規範（good manufacturing practice，GMP）之查驗，確保藥品品質。. io. al. n. 達上市後銷售之規模。. er. 在此同時，隨著藥品臨床階段的推進，也需要將藥物進行商業化量產，以. Ch. engchi. i n U. v. 4. 法規與市場准入藥品的主管單位隸屬各國之獨立行政機構，法規制度在製藥產業是相當重要的環節。在臨床試驗前需要向主管機關提出試驗用新藥（investigational new drug，IND）申請後方可進行臨床試驗；而若是第三階段臨床試驗達到期望效果，即可將通用技術文件（common technical document，CTD）等相關資料向主管機關申請新藥上市申請（new drug application，NDA），在許可後方可進行行銷與上市等活動。. 16. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(26) . 5. 行銷與銷售處方藥物的行銷銷售對象多以醫師為主，會針對醫師之市場潛力（potential）以及採納水平（ladder of adoption）等指標做相對應的行銷規劃23。藥廠在行銷活動上會舉辦研討會並且由業務代表傳遞產品資訊與提供相關臨床文獻，同時也會舉辦相對應的衛教活動來教育消費者相關的用藥知識。. 二、生技製藥價值鏈的分散與重整傳統的製藥行業起源於 19 世紀中期，最開始多是生產和供應藥品化合物的. 治政大化工廠，隨著時間演進，開始進行上下游整併，拓展的價值鏈活動包含研究與立開發、臨床試驗、市場銷售、供應鏈與通路，垂直整合所帶來的差異化以及規. ‧ 國. 學. 模經濟24，成就了如輝瑞、阿斯特捷利康、諾華等跨國製藥公司。. ‧. 然而，製藥行業正逐漸分散化25，傳統的新藥研發價值鏈組成角色拆分成. sit. y. Nat. 大型製藥公司、生技公司、臨床委託研究機構與學術機構，其合作模式分為三. n. al. er. io. 大類：合作研發（collaboration）、授權（licensing）、委外契約（contract）。. i n U. v. 大藥廠與學術機構以及平台型生技公司合作研發，專注於藥物探索階段以. Ch. engchi. 提升研發效率；產品型生技公司則多投入藥物探索與開發，並利用授權的方式加速藥品的商業化；臨床委託研究機構則透過委外契約協助藥廠減少臨床發展的時間與相關軟硬體的投資26。由此可見，此種漸進式的專業分工逐漸成為生技製藥產業的主流模式，甚至延伸到法規、管理等企業活動。. 23. Sabre Stimulation Center: PSF Pharm Salesforce Sim. Source: http://www.sabresim.com.cn/english.php?s=/simulation/index/id/4, last visited: 2017/3/26. 24 克萊頓‧克里斯坦森、杰羅姆‧格羅斯曼、黃傑升著，朱恒鵬、張琦譯（2015）。創新者的處方：顛覆式創新如何改變醫療。一版。北京：中國人民大學出版社，頁 256。 25 同前註 24，頁 256。 26 David Cavalla (2003). The Extended Pharmaceutical Enterprise. Drug Discovery Today, Vol. 8, No. 6, Mar. 2003, pp. 267-274.. 17. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(27) . [圖 2-4]、新藥研發供應鏈不同組織之關係圖. 政治大. Source: David Cavalla (2003). The Extended Pharmaceutical Enterprise. Drug. 立. Discovery Today, Vol. 8, No. 6, Mar. 2003, p. 269.. ‧ 國. 學 ‧. 此外，製藥產業也透過許多交易來整頓業務，捨棄過去業務範圍涵蓋藥. sit. y. Nat. 品、消費保健品、動物用藥、學名藥的多角化經營模式，將非核心業務售出或. io. n. al. er. 是拆分，再透過合作、併購或是資產交換來強化重點產品線及研發能力27。. Ch. engchi. i n U. v. [表 2-3]、生技製藥產業重要併購/部門出售交易（結算至 2015 年）年份. 收購公司. 標的公司. 交易類型. 收購金額/總估值（億美金）. 2004. Sanofi. Aventis. 收購. 735. 2000. GSK. Smithkline +. 合併. 724. Glaxo Wellcome 2009. Pfizer. Wyeth. 收購. 642. 2009. Merck. Schering-Plough. 收購. 471. 27. 同前註 2，頁 13。 18. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(28) . 2008. Roche. Genentech. 收購. 440. 2015. Teva. Allergan generic business. 部門出售. 405. 1998. AstraZeneca. Astra + Zeneca. 合併. 304. 1996. Novartis. Ciba-Geigy + Sandoz. 合併. 290. 2014. Activis. Forest Labotories. 收購. 207. 2010. Sanofi. Genzyme. 收購. 196. 2001. Amgen. Immunex. 收購. 168. 2006. J&J. Pfizer consumer health. 2007. AstraZeneca. 2014. Novartis. GSK oncology. 部門出售. 166 147. 學. ‧ 國. 部門出售政治大收購 MedImmune 立. 142. 資料來源：本研究整理，參考自 Bloomberg 及 Firstword28. ‧. Nat. n. al. sit. io. 一、藥品查驗登記法規. y. 美國藥品之重要法規制度. er. 參、. i n U. v. 美國為全球最大的製藥產業市場，2016 年之市場占比高達 41.8%29，其完. Ch. engchi. 善的法規與透明的制度亦是全球指標，因此，藥廠若要在美國上市，其查驗登記的法規更是藥廠不可忽視的重點。現行的美國藥品查驗登記制度規範在 1984 年通過的《藥品價格競爭與專利期補償法案》（HWA）30中，將核准流程分為 NDA 與簡易新藥上市申請. 28. Simon King (2014), FirstWord Lists – The 20 Largest Pharma M&A Deals, https://www.firstwordpharma.com/node/1211072, last visited: 2017/3/27. 29 2016 Medicines Spending in US/Global: 461.7 bn/1104.6 bn = 41.8%。同前註 3，頁 9。 30 《藥品價格競爭與專利期補償法案》（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act；Hatch-Waxman Act）於 1984 年由參議員 Orrin Hatch 與眾議員 Henry Waxman 所推動，其目的為鼓勵學名藥的競爭以降低藥價。該法案的通過為現行的製藥產業樹立了規範，包含引據、非專利專屬權、試驗免責、專利延長、專利連結等相關制度。. 19. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(29) . （abbreviated new drug application，ANDA）兩大類，NDA 又分成 505(b)(1)純新藥、505(b)(2)類新藥；ANDA 則指 505(j)學名藥31： 1.. NDA 505(b)(1) 純新藥純新藥指的是從未使用在人體的新化學實體（NCEs）以及新分子實體. （NMEs）32，具有未被 FDA 核准過的活性部位（active moiety），因此需要進行嚴格且完整的臨床試驗以確保藥物之安全與有效。 2.. NDA 505(b)(2) 類新藥類新藥多是將現有已批准過並已使用在人體的藥物做進一步的改良，例如. 治政大新劑型、新配方、新適應症等。類新藥可以引據原批准過的對照藥品立 ‧ 國. 學. （reference listed drugs，RLD）之部分臨床試驗資料。在美國經過核准的藥物都會在橘皮書（Orange book）中公開，因此申請 NDA505(b)(2)以及 ANDA(j)的. ‧. 藥廠都要以橘皮書中列舉批准的藥物作為對照藥品方可免去重複的臨床試驗。 ANDA 505(j) 學名藥. sit. y. Nat. 3.. n. al. er. io. 為了增進原廠藥廠與學名藥廠的競爭，HWA 針對學名藥的查驗登記設計. i n U. v. 了 ANDA 制度。學名藥廠得以相同活性成分、劑型、劑量等標準引據（rely-. Ch. engchi. on）原廠藥作為對照藥品，不需要提供完整的臨床報告，僅需進行生物相等性試驗（bioequivalence study，BE study）以證明其與對照藥物在人體中的藥物吸收特性完全相同，並經過審查後即可上市。. 31. 吳東哲（2015）。藥品的核准前專利爭端解決程序—以美國專利連結為借鏡（國立政治大學法律科際整合研究所碩士論文），頁 13-17。取自臺灣博碩士論文系統。 32 新化學實體（new chemical entities，NCEs），指的是己經存在但從未在人體使用的化學成分；新分子實體指的是新合成的化學分子。新分子實體（new molecular entities，NMEs），為 FDA 在行政上為了界定審查密度之分類；不同於新化學實體是屬於 HWA 法規上的正式用語。取自：FDA 官方網站， https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugInnovation/ucm20025676.htm，最後瀏覽日：2017/3/29。. 20. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(30) . 儘管 HWA 目的在促進學名藥之競爭，但立法者也秉持著鼓勵新藥研發之立場，依據條件不同給予 NDA 廠商不同的非專利專屬權、專利延長以及登錄橘皮書之權利。而透過 ANDA 上市之藥廠雖沒有上述權利，但能夠以 Paragraph IV（P4）切結其未侵犯原廠專利或是原廠專利無效，而取得第一個學名藥上市許可的廠商能夠獲得 180 天的市場專屬權作為鼓勵。 [表 2-4]、美國藥品上市許可制度比較表類新藥. 學名藥. 上市申請途徑. NDA 505(b)(1). NDA 505(b)(2). ANDA 505(j). 法源依據. 政治大 21 U.S.C. §355(b)(1) 21 U.S.C. §355(b)(2) 立. 臨床前/臨床試驗. 必須完整試驗. 可省去部分試驗. BE 試驗. >10 億美金. 400 萬-1 億美金. <500 萬美金. >10 年. 3-8 年. Nat. 專屬期(年). 5. 3-5. 專利保護. 有. 專利登錄橘皮書. 可. CMC. 完整數據. n. al. ＊. Ch. 有. engchi. y. >70%. <4 年 >85%. sit. <5%. io. 成功率. i n U. v. 21 U.S.C. §355(j). ‧. 開發時間. er. 開發成本. ‧ 國. 純新藥. 學. 分類. 0.5＊有＊＊. 可. 不可. 完整數據. 完整數據. 專指經過 P4 程序取得 180 天上市許可的第一家學名藥廠. ＊＊. 專利申請並不受限於原廠藥廠，學名藥廠亦可申請專利，然普遍認知學名藥. 廠並無專利保護，指的是學名藥廠並不會有藥品的化合物專利保護資料來源：本研究整理，參考自科智所課堂資料33與 TRPMA 研討會34. 33. 陳桂恒博士（2016）。生技商業化：科學、法規、法律與商業化基本功—新藥、類新藥、學名藥藥品批准，國立政治大學科技管理與智慧財產研究所課程講義。 34 李世仁博士（2016）。《Crossing the Chasm: From Bench to Business》研討會投影片，生技醫. 21. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(31) . 二、專利權（patent right）與非專利專屬權（non-patent exclusivity）藥品生命週期管理是一場與時間賽跑的遊戲，原廠藥廠都竭盡所能地利用法定的專屬權利來創造其在市場上的壟斷租金35，也因此，專利權與非專利專屬權即成為這場生命週期管理遊戲中不可忽視的要素。 1. 專利權專利權的基本精神是在於保護發明者等專利權人對發明創造的排他權利，以激勵發明人從事發明創造。在多數的專利法中皆規定：「專有排除他人未經其同意而製造、為販賣之要約、販賣、使用或為上述目的而進口該物品之. 治政大權。」，專利法可以保護利用發明之產品在市場上擁有法定的專屬期間。立. 常見的生技醫藥領域專利依照保護標的不同可以分為四種類型36，分別為. ‧ 國. 學. 化學成分與其衍伸物專利、劑型專利、方法與流程專利以及用途專利。. ‧. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. [圖 2-5]、藥品專利類型分類資料來源：吳豐江（2015）。美國藥物專利布局與其相應之研究開發與法規活動—以諾華藥廠之 Gleevec®為例（國立政治大學科技管理與智慧財產研究所碩士論文），頁 50。. 藥產學合作交流研討會。台北市：台灣研發型生技新藥發展協會（TRPMA）。壟斷租金為經濟學上尋租方式的一種，指的是壟斷或是接近壟斷市場的企業可以獲得不屬於機會成本或是技術租金的收益，藉由壟斷的地位尋求超額利潤。 36 吳豐江（2015）。美國藥物專利布局與其相應之研究開發與法規活動—以諾華藥廠之 Gleevec®為例（國立政治大學科技管理與智慧財產研究所碩士論文），頁 11-15。取自臺灣博碩士論文系統。 35. 22. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(32) . （1）化學成分與其衍伸物專利（compound derivatives）化學成分與其衍伸物專利是以物作為專利的保護對象，此類型的專利為藥品專利中保護性最高的，亦常被稱為主要專利（primary patent）。又可以更加細分成已知結構之化學成分實體、未知結構之化學成分實體、鹽類/物理型態、組合物…等。已知結構之化學成分實體多保護一整個相似的化學分子集合，具有相同的化學主結構但有不同的官能基。未知結構之化學成分實體的多以製法界定產物（product by process）以及指紋式請求項（fingerprint claims）形式來撰寫請求. 治政大項，前者指的是終端產物可以經由已知且特定的步驟製備，因為未知終端產物立 ‧ 國. 學. 之結構，只好以製法來表述標的物，常用於植物藥（botanical drug）之專利；. 後者用於單一化合物但其結構未知或是不確定的情況，請求項所載之內容需要. ‧. 達足以區別保護標的之程度37。. sit. y. Nat. 鹽類/物理型態之專利包含特定的鹽類型態化合物、異構物、結晶態…等；. n. al. er. io. 組成物專利（composition）則包涵了藥品的活性成分與非活性成分，例如賦形. i n U. v. 劑（excipients）、藥用載體（carriers）、填充劑（fillers）、粘合劑. Ch. engchi. （binders）、稀釋劑（diluents）…等。（2）劑型專利（formulation）. 相同活性成分的藥品能以不同的形式存在，例如錠劑（tablet）、膠囊（capsules）、微脂體（liposome）、油膏（ointment）…等38，劑型的選擇在藥物可利用性上有顯著的影響，一般來說劑型專利請求項保護的範圍會是某特定化合物在特定劑型下之物的專利。 37. 同前註 36，頁 13。葉雲卿（2015）。淺談醫藥專利典型權利請求項。北美智權報。取自： http://www.naipo.com/Portals/1/web_tw/Knowledge_Center/Biotechnology/publish-18.htm，最後瀏覽日：2017/4/11。 38. 23. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(33) . （3）方法流程專利（method of process）方法與流程專利又可以分為兩大類型，一為製造方法，另一為藥物傳輸方法。製造方法之請求項保護藥物製造流程中的生產、純化、萃取、合成等步驟；然製造方法專利亦可利用營業秘密來保護，避免專利申請時的充分揭露，維持其與競爭者的競爭優勢。藥物傳輸方法專利保護的標的是特定藥品在特定藥物釋放機轉（drug-releasing mechanism）的應用方法，例如以注射（injection）、貼片（patches）、吸入劑（inhalers）、噴霧劑（sprays）…等，其請求項多涵蓋如何在人體中應用該傳輸系統傳輸特定藥物。. 治政大（4）用途專利（method of use）立. 用途專利屬於方法與流程專利的延伸，然因為保護的是標的藥品在適應症. ‧ 國. 學. 上的應用，其專利內容與後者有所差異。一個藥物可能有很多個適應症，因此. ‧. n. al. er. io. 2. 非專利專屬權（non-patent exclusivity）. sit. Nat. 家並沒有許可醫藥品的用途專利，例如歐盟、台灣等地。. y. 單一藥品可以有多種用途專利。但因為藥品用途涉及公眾健康利益，有許多國. i n U. v. 美國非專利專屬權並非規範在專利法之內，最早是規範在 1984 年通過的. Ch. engchi. 《藥品價格競爭與專利期補償法案》（HWA）中39，為了鼓勵新藥研發，在專屬期期間除非獲得原廠藥廠許可，否則類新藥與學名藥不得引據原廠藥之試驗資料與公開資料，換句話說，其他藥廠則無法以 505(b)(2)或 ANDA 之申請規範取得上市許可。. 39. 同前註 30。 24. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(34) . 非專利專屬期之取得原則主要為藥廠提供審查必要之臨床試驗，即可具備獲得專屬期之資格40，依照不同的類型具有不同的專屬時間長短（表 2-3），各國亦有不同的非專利專屬制度設計（表 2-4）。. [表 2-5]、現行橘皮書專屬期號碼專屬期號碼代表意義. 專屬期. 備註. 5年. HWA 範圍. NCE-. 新化學實體（new chemical entity）. NE-. 藥品活性成分的新酯類或鹽類. NP-. 新藥品（new product）. I-. 新適應症（new indication）. D-. 新給藥頻率（new dosing schedule）. NC-. 新複方（new combination）. NDF-. 新劑型（new dosage form）. NS-. 新劑量（new strength）. NR-. 新使用途徑（new route）. NPP-. 新病患族群（new patient population）. RTO-. 非處方藥轉換（Rx to OTC switch）. PC-. 專利挑戰（patent challenge）. 180 天. M-. 其他（miscellaneous）. 視個案. 可能部份重疊. ODE-. 孤兒藥（orphan drug exclusivity）. 7年. 非 HWA 範圍. 3年治政大（new ester or salt of an active ingredient）立. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 40. 本研究進行時，有部分原登錄在橘皮書上之專屬期已因時效截止而移除，因此假設個案藥品在取得新適應症與新劑型等皆符合獲得專屬期之資格，在後續討論中以 3 年計。. 25. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(35) . GAIN-. GAIN 法案專屬（generating antibiotic. 5年. incentives now act） PED-. 兒童用藥（pediatric exclusivity）41. 加 6 個月. W-. 拋棄（waived exclusivity）. N/A. N/A. 資料來源：吳東哲（2015）。藥品的核准前專利爭端解決程序—以美國專利連結為借鏡（國立政治大學法律科際整合研究所碩士論文），頁 46。. [表 2-6]、美歐日等國之常見的非資料專屬其專屬期限. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. Nat. sit. y. Source: Tony Ellery and Neal Hansen (2012). Pharmaceutical Lifecycle. n. al. er. io. Management: Making the Most of Each and Every Brand, p.101.. Ch. engchi. i n U. v. 41. 兒童用藥（pediatric exclusivity）與其他專屬期之計算方式較為不同，其計算方式為在現有專利期或專屬期後「增加」6 個月專屬期。. 26. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(36) . 第二節壹、. 生命週期管理. 產品生命週期管理理論. 哈佛大學 Raymond Vernon 在 1966 年首次提出產品生命週期之概念，內容刊載在《產品週期中的國際投資與國際貿易》（International Investment and International Trade in the Product Cycle）一文中。他指出產品之生命是有限的，並且會經歷引入、成長、成熟、衰退等階段，而這個週期會因為國家市場競爭地位的差異，從而決定國家在國際投資與國際貿易的變化42。此後，產品生命. 政治大典型的產品生命週期可以分四大階段：立. 週期的概念廣泛應用在學術界與實務界。. 43. ‧ 國. 學. 一、導入期（introduction phase）：. 導入期是指產品歷經開發階段剛進入市場，消費者對產品之特點與功能較. ‧. 為陌生，此時銷售成長較為緩慢。同時，導入期之成本較高、銷售量較少，難. y. Nat. io. sit. 達到規模經濟，因此售價也較高，多數時候利潤甚至為負數。本階段吸引的顧. n. al. er. 客多為創新擴散理論的早期使用者，對價格品感度較低且對願意嘗試新事物。. Ch. 二、成長期（growth phase）：. engchi. i n U. v. 當產品逐漸被消費者接受，便會進入成長期的階段，此時顧客顯著增加，從早期使用者拓展到早期大眾，也因為規模經濟逐漸減少了成本，利潤顯著地增加。因為有利可圖開始有新的競爭者加入市場競爭，企業增加在品質、功能、設計上的投入，以與競爭者差異化。. 42. Raymond Vernon (1966). International Investment and International Trade in the Product Cycle. The Quarterly Journal of Economics, Vol. 80, No. 2, May. 1966, pp. 190-207. Source: http://www.sba.muohio.edu/dunlevja/Course%20Links/EC441/Vernon.pdf, last visited: 2017/4/3. 43 Tony Ellery and Neal Hansen (2012). Pharmaceutical Lifecycle Management: Making the Most of Each and Every Brand, p. 33. New Jersey, NJ: A John Wiley & Sons, Inc., Publication.. 27. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(37) . 三、成熟期（maturity phase）：成熟期的產品市場需求逐漸飽和，供給與需求達到穩定，消費者推移至一般大眾，其成長幅度逐漸減緩。因為規模經濟、學習曲線以及標準化等效益使成本降至最低，然利潤因為競爭者眾多卻逐漸減少。四、衰退期（decline phase）：在衰退期時，產品銷售額快速下降，甚至被其他替代產品所取代，同時利潤亦大幅減少，部分競爭者在無利可圖之下退出市場。此階段的發生多半是因為其他新產品或是新技術的出現，導致市場需求起了不同的變化。. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. [圖 2-6]、典型產品生命週期曲線圖. Source: Tony Ellery and Neal Hansen (2012), Pharmaceutical Lifecycle Management: Making the Most of Each and Every Brand, p. 33.. 28. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(38) . 貳、. 製藥產業之產品生命週期製藥產業之產品多半符合產品生命週期理論所提出之各階段，然因為其產. 業特性的緣故，製藥產業有其獨特的產品生命週期特性。一般來說，藥品在臨床前就申請專利保護，專利保護期以 20 年計，扣除臨床發展與上市申請之時間，藥品上市後之專利保護期多為 7-10 年的時間。以下將針對四種產品生命週期的階段逐一說明：一、藥品之導入期：藥品為受嚴格管控之產品，其導入期起始於特定藥品經主管機關查驗登記. 治政大後之取得上市許可，開始由業務代表與行銷活動介紹給醫師使用，增進醫師對立藥物對該適應症用藥之了解並解答相關的疑問。. ‧ 國. 學. 二、藥品之成長期：. ‧. 藥品之成長期較常見之產品生命週期來得緩且長，醫師處方行為模式較為. sit. y. Nat. 固定，醫師大多會處方自己習慣開立的處方藥物，因為醫師更能掌握藥物之特. n. al. er. io. 性與控制其副作用。因此，藥廠需要透過很大的行銷力量與臨床證據來說服醫. i n U. v. 師新藥物的安全性與有效性。成長期時，藥廠也會依藥物之銷售表現考慮合適. Ch. engchi. 的生命週期管理策略，例如新劑型、適應症擴張、次代產品等方式。三、藥品之成熟期：成熟期之藥物銷售成長率趨緩，開始有許多競爭者加入導致利潤下降，主要專利以及專屬期的保護逐漸到期。原廠藥廠透過許多不同的手段阻擋學名藥廠進入市場，以年銷售達 10 億美金之重磅藥物為例，若其毛利率達 75%，每多延長一天市場的專屬權利，即可得到 200 萬美金之獲利（Ellery and Hansen 2012）。然而，某些藥物並不一定有顯著的成熟期，直至專利到期前都會因為市場需求而持續成長。. 29. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(39) . 四、藥品之衰退期：藥品之衰退期多發生在專利到期時，價格低廉的學名藥大量進入市場，原廠藥品之銷售與市占會有顯著且陡峭的衰退。原廠藥廠會以定價、宣傳等商業化生命週期管理策略來與學名藥廠競爭。多數情況下，原廠藥會在衰退期後將該藥物授權或是賣給小型的製藥公司，甚至中止該藥物的銷售。. 立. 政治大. io. sit. y. ‧. ‧ 國. 學. Nat. [圖 2-7]、製藥產業產品生命週期曲線圖. er. Source: Tony Ellery and Neal Hansen (2012). Pharmaceutical Lifecycle. al. n. v i n Management: Making the Most C of Each and Every Brand, p. 41. hengchi U. 30. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(40) . 參、一、. 藥品生命週期管理策略藥品生命週期策略之思考方向. 為了使藥品在有限的時間內發揮最大價值，其產品生命週期策略在時間與銷售的維度上有七種可能性思考方向： 1.. 加速藥品從研發階段至取得藥證，縮小進入導入期之時間；. 2.. 推動藥品銷售，使其有更快速的成長曲線；. 3.. 提早使藥品進入銷售峰值；. 4.. 推動藥品更高之銷售額；. 5.. 延長藥品之專屬期；. 6.. 緩和衰退期之營收下降；. 7.. 提高藥品過期後之殘餘價值。. 學 ‧. ‧ 國. 立. 政治大. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. [圖 2-8]、製藥產業產品生命週期之思考方向 Source: Tony Ellery and Neal Hansen (2012), Pharmaceutical Lifecycle Management: Making the Most of Each and Every Brand, p. 52.. 31. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(41) . 二、. 藥品生命週期管理策略之活動綜合以上之思考方式，Peter Sandner and Karl Ziegelbauer（2008）與後續學. 者將常見的藥品生命週期管理策略依據活動類型可以分為三大策略面向，分別為研究開發策略、商業化策略以及智財法規策略，不同的策略活動所帶來的影響亦分為短中長期的影響，以下逐一說明各策略構面之活動。 [表 2-7]、藥品生命週期管理策略活動 short-term impact (< 2 years) formulation strategy*. 立. (>5 years). new dosage. l. patient sub-population. l. new indication. l. next generation product. l. fixed dose. ‧. ‧ 國. l. 學. Nat. l. pricing strategy. strategies. l. promotion strategy. IP/regulatory. l. citizen’s petition. strategies. l. reverse payment. io. commercial. geographical expansion. n. al. l. Ch. l. y. strategies. (2-5 years). 政l new治formulation 大. sit. l. long-term impact. er. developmental. mid-term impact. i n U. l. patenting strategy. v. i eln gpatent c hterm extension. combinations OTC switch. l. authorized generic. l. REMS*. l. trade dress*. and exclusivity. *. 表示本研究加入之策略活動. 資料來源：本研究整理，參考自註44,45,46. 44. Peter Sandner and Karl Ziegelbauer (2008). Product-related Research: How Research Can Contribute to Successful Life-Cycle Management. Drug Discovery Today, Vol. 13, No. 9/10, May. 2008, p. 458. 45 Shraddha Chowdhary (2015). A Study of Product Life Cycle Extension Strategies of Patented Drugs to Deter Entry of Generics. International Journal of Pharmaceutical Science and Health Care, Vol. 3, No. 5, May. - Jun. 2015, pp. 99-108. 46 同前註 13。. 32. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(42) . 1. 研究開發策略構面（developmental strategies）研究開發策略構面的手法是夠過研究開發的能量，提升現有核准藥物的有效性、降低副作用、更好的病患依從性、甚至是新的適應症47。研究開發策略構面的藥品生命週期管理是以知識為主的漸進式創新，在三大策略構面中是屬於風險高、耗時長卻有長遠顯著影響潛力的策略手段48。藥品生命週期管理的研究開發策略儘管有多種不同的樣貌，但其原則主要有四種類型49：（1）以臨床證據證明新開發之藥品相對原有藥品具有有意義之改進。. 治政（2）為原先的藥物提高潛在使用的病患人數。大立（4）為該品牌藥物爭取新的專利或是專屬期的保護。. 學. ‧ 國. （3）能夠為研究開發的決策提供理想的投資報酬率。. ‧. 以下簡述研究開發策略構面之藥品生命週期管理策略：. sit. y. Nat. （1）新劑型策略及配方（formulation strategy/ new formulation）. n. al. er. io. 新劑型配方指的是利用相同的藥品活性成分（active pharmaceutical. i n U. v. ingredient，API）所開發出來的藥品，然其需要在臨床上證明某些特性上優於. Ch. engchi. 原有藥品，同時也需搭配一定程度的新劑型開發策略。常見的新劑型配方類型包含緩釋劑型50，佔美國處方藥物銷售額的 8%（Danzon and Furukawa 2008）；改變給藥途徑，例如靜脈注射改口服或皮下注射，善於新劑型配方的藥廠需有良好的研發能力51。. 47. Kappe Eelco (2014). Pharmaceutical Life Cycle Extension Strategies. In Min Ding, Jehoshua Eliashberg, and Stefan Stremersh, et al. (Eds.). Innovation and Marketing in the Pharmaceutical Industry, p. 227. Philadelphia, PA: Springer Science + Business Media. 48 同前註 45。 49 同前註 43，頁 115-122。 50 緩釋劑型包含的類型包含 Sustained release (SR)、Sustained-action (SA)、Extended release (ER, XR or XL)、Controlled-release (CR)、modified-release (MR)或 Continuous-release (CR)。 51 同前註 10，頁 67。. 33. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.

(43) . 新劑型配方在核准的新藥中占比高達 60%（Dubey and Dubey 2009: Huskamp et al. 2008; Sandner and Zziegelbauer 2008），且其研發成本僅約為 1-5 千萬美金（Bhat 2005）。新劑型配方藥品的審查時間較 NME 來得短（Fleming and Ma 2002）且美國現行法規中能取得該新配方 3 年市場專屬權。（2）新劑量（new dosage）52 與新劑型配方不同，新劑量是建立在與原先藥物一樣的劑型基礎下的生命週期管理手段。本策略常用在原廠藥品的成長期階段，透過不同的劑量可以使醫師的處方更有彈性，針對幼童、老人是或是服用多種藥物的病患，醫師可以. 治政大逐漸增加處方劑量，提供客製化的處方並且降低副作用風險。立 ‧ 國. 學. （3）次病患人口（patient sub-population）53. 當一個藥品在原適應症領域遭遇強烈競爭，且其臨床表現並未全面性地在. ‧. 一般病患有顯著療效，但藥物在特定子族群中療效突出，此時，將目標病人轉. sit. y. Nat. 移至次病患人口便成為一項良好的差異化手段。次病患人口往往結合個人化醫. n. al. er. io. 療的概念，透過特定表現型或是基因型之表徵來篩選合適且有效的病患，這麼. i n U. v. 一來，原先可能屬於後線藥物的藥品及可能在次病患人口中成為前線藥物。. Ch. engchi. （4）新適應症擴張（new indication expansion）. 新適應症擴張是藥品生命週期管理策略中最有效的方式之一，許多不同的疾病可能有相類似的作用機轉或是可以針對相同的拮抗物作抑制，因此單一藥品也有了治療不同疾病的潛力。新適應症擴張是指已經通過 FDA 許可的藥物透過新的定位與新的臨床試驗證明該藥物於其他適應症的有效性（Ashburn and Thor 2004）。. 52 53. 同前註 43，頁 140-142。同前註 43，頁 131-139。 34. DOI:10.6814/THE.NCCU.TIIPM.013.2018.F08.