金（I）催化1-芳香基-2-(3-芳香基丙炔基)環己-2-烯-1-醇的分子內環化反應：四氫苯并[b]呋喃衍生物的合成

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文 Department (Graduate institute) of Chemistry, National Taiwan Normal University. 金（I）催化 1-芳香基-2-(3-芳香基丙炔基)環己-2烯-1-醇的分子內環化反應：四氫苯并[b]呋喃衍生物的合成 Gold(I)-Catalyzed Intramolecular Cyclization of 1-Aryl-2-(3-arylpropargyl)cyclohex-2-en-1-ols: Synthesis of Tetrahydrobenzo[b]furan Derivatives. 指導教授：葉名倉博士. 研究生：陳筱鳳. 中華民國一百零三年七月.

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(3) 謝誌兩年前，只是因為單純喜歡做實驗而選擇進入實驗室成為研究生，在面對自己喜歡的事情時，希望能把握住每個學習的機會，擁有更專業的知識，拓展自己的眼界。進來之後才發現，很多事情、很多觀念都需要重新學習。特別感謝指導教授葉名倉博士這兩年來的教導，對於很多事情都不瞭解的我，有著極大的耐心和包容，使我慢慢成長，學習如何獨立思考去面對不同的挑戰。一轉眼，兩年的時間過去了，感謝國立臺灣師範大學吳學亮副教授，以及中央研究院陳榮傑助研究員，撥冗參與碩士口試，給予了許多建議，使此論文能更加完整。其中，感謝科技部的研究經費補助；感謝國立臺灣師範大學貴儀中心何秋慧助教於核磁共振光譜實驗的大力相助，以及郭頂審助教於 X-ray 繞射分析實驗的幫忙；感謝中央研究院貴儀中心林品佑小姐於質譜分析實驗的協助。在這裡的兩年時間，在專業上，大家都朝著相同的目標努力，彼此在遇到困難時，也不會吝嗇於給予幫助，是相知相惜的好戰友；私底下，大家每天相處時間長，彼此瞭解較深，漸漸地成了無話不談的好朋友。感謝在這裡曾給予我幫助，使我成長的學長姐，明楠、家榮、筱茹、孟潔、景舷以及子霖；感謝實驗室的學弟妹，于婷、婷嘉以及培杰，總在我們需要幫忙的時候伸出援手；感謝鈺雅、修甫以及育碩同學，一路走來，我們都長大了，希望將來的我們不管遇到了什麼困難，都能迎刃而解，向前大步邁進。感謝一直陪在我身邊的家人，在我遇到挫折時，給我力量使我堅持下去，是我的能量來源。很多時候，過程往往是崎嶇的，但我相信，熬過去，會看到更美好的未來。希望往後的日子一切順心。.

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(5) 目錄目錄. i. 表格列表. iii. 圖列表. iv. 流程列表. v. 縮寫列表. viii. 摘要. ix. Abstract. x. 第一章緒論. 1. 第二章金銀共催化四氫苯并[b]呋喃衍生物的合成. 5. 2.1 前言. 5. 2.1.1 呋喃衍生物之合成探討. 8. 2.1.2 苯并[b]呋喃衍生物之合成探討. 10. 2.1.3 利用金銀共催化系統合成苯并[b]呋喃衍生物. 21. 2.2 實驗設計與概念. 27. 2.3 實驗結果與討論. 33. 2.3.1 起始物的製備. 33. 2.3.2 環化條件最佳化與四氫苯并[b]呋喃衍生物的合成. 41. 2.3.3 環化產物結構鑑定及文獻比對. 46. 2.3.4 化學反應機制探討. 59. 2.4 結論. 64. 第三章實驗部分. 65. 3.1 分析儀器及基本實驗操作. 65. 3.2 Gold(I)-Catalyzed Synthesis of Tetrahydrobenzo[b]furan Derivatives. 67. 3.2.1 Experimental. 67 i.

(6) 3.2.2 Synthesis of 2-(3-Arylprop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-enone. 73. 3.2.3 Synthesis of 1-Aryl-2-(3-Arylpropargyl)cyclohex-2-en-1-ol. 80. 3.2.4 Synthesis of Tetrahydrobenzo[b]furan Derivatives 參考文獻. 134. 附錄 1. 106. H 與 13C NMR 圖譜. X-ray ORTEP 解析圖譜、數據及 checkCIF/PLATON report. ii.

(7) 表格列表表 2-1：化合物 II-161 進行 Sonogashira 耦合反應. 35. 表 2-2：帶有炔基支鏈三級烯醇合環前起始物 II-159 製備. 36. 表 2-3：烷基取代三級烯炔醇合環前起始物 II-159 製備. 36. 表 2-4：化合物 II-159k 進行 Sonogashira 耦合反應. 40. 表 2-5：化合物 II-159a 環化條件最佳化. 42. 表 2-6：四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-174 的合成. 45. iii.

(8) 圖列表圖 1-1：米仔蘭屬楝醯胺（Rocaglamide）及衍生物. 1. 圖 1-2：苯并[b]呋喃結構衍生物. 3. 圖 1-3：四氫苯并[b]呋喃結構衍生物. 3. 圖 1-4：四氫苯并[b]呋喃結構化合物. 4. 圖 2-1：苯并[b]呋喃化合物 II-1. 5. 圖 2-2：苯并[b]呋喃衍生物之天然物與藥物分子. 6. 圖 2-3：不同配位基之金催化劑. 7. 圖 2-4：起始物 II-159l 和環化產物 II-174l 的 1H NMR 圖譜. 47. 圖 2-5：起始物 II-159l 的 13C NMR 和 DEPT-135 NMR 圖譜. 48. 圖 2-6：環化產物 II-174l 的 13C NMR 和 DEPT-135 NMR 圖譜. 48. 圖 2-7：化合物 II-174l 的 1H－1H COSY NMR 圖譜. 51. 圖 2-8：化合物 II-174l 的 1H－13C HSQC NMR 圖譜. 52. 圖 2-9：化合物 II-174l 的 1H－1H NOESY NMR 圖譜. 53. 圖 2-10：環化產物 II-174l X-ray 結構解析圖. 54. 圖 2-11：起始物 II-159i 和雙烯化合物 II-176 的 1H NMR 圖譜. 55. 圖 2-12：起始物 II-159i 的 13C NMR 和 DEPT-135 NMR 圖譜. 56. 圖 2-13：雙烯化合物 II-176 的 13C-NMR 和 DEPT-135 NMR 圖譜. 56. 圖 2-14：雙烯化合物 II-176 的 1H－1H COSY NMR 圖譜. 57. 圖 2-15：雙烯化合物 II-176 的 1H－13C HSQC NMR 圖譜. 58. 圖 2-16：雙烯化合物 II-176 的 1H－1H NOESY NMR 圖譜. 59. iv.

(9) 流程列表流程 1-1：(±)-menthofuran I-8 之合成. 2. 流程 2-1：Chun Wang 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-3. 5. 流程 2-2：J. Henrique Teles 以三甲基膦金（I）陽離子催化甲醇加成. 8. 至丙炔流程 2-3：Masahiro Yoshida 合成四取代呋喃衍生物 II-20. 8. 流程 2-4：Masahiro Yoshida 合成四取代呋喃衍生物 II-20 反應機制. 9. 流程 2-5：Bartolo Gabriele 合成呋喃、吡咯之雜環芳香化合物 II-26、. 9. II-29 流程 2-6： Bartolo Gabriele 合成呋喃、吡咯化合物 II-26a 反應機制. 10. 流程 2-7：Richard C. Larock 合成 2,4-取代四氫苯并[b]呋喃衍生物. 10. II-35 流程 2-8：F. Dean Toste 合成 2,4-取代四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-38. 11. 流程 2-9：F. Dean Toste 合成 2,4-取代四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-38a. 12. 反應機制流程 2-10：Tao Pei 合成 2 或 3-取代的苯并[b]呋喃衍生物 II-46a 和. 12. II-47a 流程 2-11：Tao Pei 合成 3-取代的苯并[b]呋喃衍生物 II-47a 反應機. 13. 制流程 2-12：Tao Pei 合成 2 或 3-取代的苯并[b]呋喃衍生物 II-46 和. 14. II-47 反應機制流程 2-13：Eng-Chi Wang 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-56. 15. 流程 2-14：Alois Fürstner 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-59 和 II-61. 16. 流程 2-15：Alois Fürstner 合成 2,3-取代苯并[b]呋喃衍生物 II-61a 反. 16. 應機制 v.

(10) 流程 2-16：Norio Sakai 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-68. 17. 流程 2-17：Norio Sakai 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-68 反應機制. 18. 流程 2-18：Debabrate Maiti 合成 2-芳香取代苯并[b]呋喃衍生物 II-76. 18. 流程 2-19：利用鈀金屬催化製備 2-芳香取代苯并[b]呋喃衍生物 II-76. 19. 流程 2-20：Debabrate Maiti 合成 2-取代苯并[b]呋喃衍生物 II-76a 反. 20. 應機制流程 2-21：Gilson Zeni 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-99. 20. 流程 2-22：Gilson Zeni 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-99 反應機制. 21. 流程 2-23：Junliang Zhang 合成化合物 II-107. 22. 流程 2-24：Junliang Zhang 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-112. 23. 流程 2-25：A. Stephen K. Hashmi 合成 2,7-雙取代苯并[b]呋喃衍生物. 23. II-114 流程 2-26：A. Stephen K. Hashmi 合成 2,7-雙取代苯并[b]呋喃衍生物. 24. II-114a 反應機制流程 2-27：Louis Barriault 合成四氫化萘衍生物 II-120、II-122. 24. 流程 2-28：Louis Barriault 合成四氫化萘衍生物 II-120 反應機制. 25. 流程 2-29：Chuan He 合成 2,3-二氫苯并[b]呋喃衍生物 II-130. 26. 流程 2-30：Chao-Jun Li 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-133. 26. 流程 2-31：Chao-Jun Li 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-133a 反應機制. 27. 流程 2-32：Yeh 合成順式雙取代吡咯啶衍生物 II-139. 27. 流程 2-33：Yeh 合成順式雙取代吡咯啶衍生物 II-139 反應機構. 28. 流程 2-34： Yeh 合成螺旋[4.5]化合物 II-146. 29. 流程 2-35：Yeh 合成螺旋[4.5]癸烷化合物 II-147 反應機構. 30. 流程 2-36：Yeh 合成螺旋吡咯啶化合物 II-153. 30. 流程 2-37：Yeh 合成螺旋[4.4]吡咯啶化合物 II-155. 31. vi.

(11) 流程 2-38：Yeh 合成螺旋[4.5]吡咯啶化合物 II-153a 反應機構. 31. 流程 2-39：帶有炔基支鏈之三級烯醇化合物 II-159 逆合成分析. 32. 流程 2-40：推測合環前起始物 II-159 利用金銀共催化系統環化結果. 33. 流程 2-41：帶有末端炔支鏈環己烯酮化合物 II-161 製備. 34. 流程 2-42：1-乙基-2-(3-苯基丙炔基)環己-2-烯-1-醇化合物 II-159h. 37. 製備流程 2-43：1-甲氧苯基-2-(3-苯基丙炔基)環己-2-烯-1-醇 II-159j 製備. 37. 流程 2-44：預期得到含噻吩芳香取代之三級烯醇合環前起始物. 38. II-170 流程 2-45：含硫取代之噻吩化合物 II-173 製備. 38. 流程 2-46：帶有末端炔基三級烯醇起始物 II-159k 製備. 39. 流程 2-47：炔基帶有長鏈烷基三級烯醇合環前起始物 II-159s 製備. 40. 流程 2-48：A. Stephen K. Hashmi 合成 6,7-二氫苯并[b]呋喃-5-氫-4-. 49. 酮衍生物 II-178 流程 2-49：Patrick Pale 合成多取代呋喃衍生物 II-180. 50. 流程 2-50：合環前起始物 II-159i 利用金銀共催化系統環化結果. 54. 流程 2-51：Bartolo Gabriele 合成呋喃衍生物 II-187. 60. 流程 2-52：Aaron Aponick 合成四氫吡喃化合物 II-189. 60. 流程 2-53：Aaron Aponick 合成四氫吡喃化合物 II-189 反應機構. 61. 流程 2-54：推測金催化合成四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-174a 可能反. 62. 應機構流程 2-55：推測金催化合成四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-174a 可能反. 63. 應機構流程 2-56：推測合成雙烯化合物 II-176 可能反應機構. vii. 64.

(12) 縮寫列表 No. 縮寫. 名稱. 中文. 1. MeOH. methanol. 甲醇. 2. THF. tetrahydrofuran. 四氫呋喃. 3. NEt3. triethylamine. 三乙基胺. 4. DCM. dichloromethane. 二氯甲烷. 5. DMF. N,N-dimethylformamide. N,N-二甲基甲醯胺. 6. DMAP. 4,4-dimethylaminopyridine. 4,4-二甲氨基吡啶. 7. DMSO. Dimethyl sulfoxide. 二甲亞碸. 8. HMPA. hexamethylphosphoramide. 六甲基磷醯胺. 9. Pd(OAc)2 Palladium(II) acetate. 乙酸鈀. 10. TsOH. p-toluenesulfonic acid. 對甲苯磺酸. 11. TBAB. tetra-n-butylammonium bromide. 四丁基溴化銨. 12. RCM. ring-closing metathesis. 環合岐化反應. 取代基 No. 縮寫. 名稱. 中文. 13. n-Bu. n-butyl. 正丁基. 14. i-Pr. isopropyl. 異丙基. 15. OTf. trifluoromethanesulfonate. 三氟甲磺酸基. 16. Ph3P. triphenylphosphine. 三苯基膦. 17. NTf2. bis(trifluoromethanesulfonyl)imide. 雙(三氟甲磺酸基) 亞胺基. viii.

(13) 摘要本文探討以氯化三苯基膦金 ( Ph3PAuCl ) 和三氟甲磺酸銀 ( AgOTf ) 共催化 2 號位帶炔基支鏈的六員環三級烯醇化合物進行分子內環化反應。 1-芳香基-2-(3-芳香基丙炔基)環己-2-烯-1-醇與催化量的氯化三苯基膦金和三氟甲磺酸銀，在氮氣、室溫的條件下，行分子內環化反應，數分鐘內即可得四氫苯并[b]呋喃衍生物。此反應亦可應用在三級醇上帶長鏈烷基及長鏈炔基質，得到一系列在 2 號位或 4 號位具不同烴取代的四氫苯并[b]呋喃衍生物。. 關鍵字：苯并[b]呋喃，金催化，雜環，三級醇. ix.

(14) Abstract The thesis discusses chloro(triphenylphosphine)gold(I) (Ph3PAuCl) and silver. trifluoromethanesulfonate. (AgOTf). cocatalyzed. intramolecular. cycloisomerization of 1-arylcyclohex-2-en-1-ols bearing an alkynylalkyl tether at the C-2 position of the ring. Treatment of 1-aryl-2-(3-arylpropargyl)cyclohex-2-en-1-ols with a catalytic amount of Ph3PAuCl/AgOTf at room temperature under nitrogen in minutes provided tetrahydrobenzo[b]furan derivatives in good yields. This reaction can be expanded to an alkyl substitution at the tertiary carbinol carbon and the terminal alkyne, leading to 2 or 4-alkylsubstituted tetrahydrobenzo[b]furan derivatives.. Key words：benzo[b]furan, gold catalyzed, heterocycle, tertiary alcohol x.

(15) 第一章緒論化學知識的進步，讓我們可以擁有今天的生活，其中，有機合成能力的快速發展，扮演了關鍵角色。現今社會，對於環保觀念的重視，更是不容小覷，想要使用最少量的藥品，達到最大發揮效用，合成發展出不同結構化合物，於是，有機金屬催化劑的開發與應用，成了現今大家所關注的。四氫苯并[b]呋喃（tetrahydrobenzo[b]furan）為架構之衍生物，在天然物的世界裡，屬一重要的雜環化合物。擁有一定的藥理活性，在抗腫瘤、抗病毒的藥物上，甚至是作為光化學試劑都可看見其結構存在。在合成天然物時，也可發現四氫苯并[b]呋喃結構作為中間體出現。米仔蘭屬植物（Aglia）包含數十種環戊二烯四氫苯并[b]呋喃架構的化合物。1 1982 年，King 教授從藥用植物大葉樹蘭（Aglia elliptifolia）中分離得到第一個環戊二烯四氫苯并[b]呋喃骨架衍生物楝醯胺（Rocaglamide） I-1，這類化合物（I-1-I-4）有顯著的生物活性，證實可以抑制腫瘤細胞增殖，選擇性對白血病基因作用，不會影響正常淋巴細胞 T，2 是一種天然抗癌化合物，也具殺蟲特性，因結構複雜，合成極具挑戰性（圖 1-1）。3. 圖 1-1：米仔蘭屬楝醯胺（Rocaglamide）及衍生物 1.

(16) 薄荷呋喃（menthofuran，I-8），發現於薄荷草（pennyroyal herb），是一種非芳香單萜烯天然物，香味獨特，是許多精油原料之一。也是長葉薄荷酮（pulegone）的代謝產物，具有肝毒性，有段時間曾作墮胎藥使用，經由代謝轉換排除。4 自 90 年代開始，就有實驗室嘗試合成此化合物，許多人都以天然物長葉薄荷酮或異胡薄荷酮（isopulegone）作為一開始的起始物，但一直以來合成產率都不高，直到 Akira Takeda 教授利用 4-甲基-2酮-1-環己烷羧酸乙酯化合物（I-5）為起始物，僅三步反應，即可經製備得到 45 % 的天然物 menthofuran（圖 1-2）。5. 流程 1-1：(±)-menthofuran I-8 之合成 2005 年，Ichiro Hayakawa 教授致力發展新品種抗腫瘤藥物，改變原有主流藥物苯并[b]呋喃（benzo[b]furan，I-9）芳香化結構，變成四氫苯并 [b]呋喃（tetrahydroben[b]zofuran，I-10）骨架，發現，竟可大幅降低細胞有害毒素，在引入一氟取代基後仍有顯著效力（I-11），甚至，可能產生預期外的生物活性，擴大了抗腫瘤藥物結構的可能性。6 2.

(17) 圖 1-2：苯并[b]呋喃結構衍生物 2008 年，María I. Loza 教授發現苯并[b]呋喃骨架的化合物也存在於治療精神疾病的藥物中，呋喃芳香環上有無取代基也會有影響。7 化合物 I-12 有顯著的抗精神病藥物活性，對於 D2 和 5-HT2A 的受體有高度的親和性，從 5-HT2A/D2 的比值告訴我們，這將會是一種新的、非典型的抗精神病藥物（圖 1-4）。. 圖 1-3：四氫苯并[b]呋喃結構衍生物四氫苯并[b]呋喃骨架化合物I-13在2011年時，從可食用的翹鱗香菇（Lentinus squarrosulus）BCC 22366的發酵液，和化合物I-14一起被分離出來，皆為抗生素化合物。8. 3.

(18) 圖 1-4：四氫苯并[b]呋喃結構化合物我們可以從上述文獻中得知，由於四氫苯并[b]呋喃在結構上較為特殊，具有良好的生物活性，在天然物和藥物方面都有發現類似架構的化合物。如果我們可以過渡金屬催化反應，將合成步驟縮減，延伸出更多變化，期許未來在合成上能有更廣泛的應用。. 4.

(19) 第二章金銀共催化四氫苯并[b]呋喃衍生物的合成 2.1 前言苯并[b]呋喃（benzofuran），是由呋喃（furan）和苯環（benzene）稠合而成，為具有芳香性之含氧雜環化合物，結構如圖 2-1 所示。. 圖 2-1：苯并[b]呋喃化合物 II-1 苯并[b]呋喃最早是從香豆素（coumarin）合成而來，所以又稱為香豆酮。將香豆素溴化後，得到反應中間體 3,4-二溴-3,4-二氫香豆素，經由進行 Perkin rearrangement 可製備得苯并[b]呋喃衍生物。而在 2014 年，Chun Wang 教授成功以香豆素衍生物 II-2，利用過渡金屬催化，經由鹼水解、脫去二氧化碳（CO2），進行分子內環化反應，合成出苯并[b]呋喃衍生物 II-3 （流程 2-1）。9. 流程 2-1：Chun Wang 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-3. 5.

(20) 苯并[b]呋喃骨架常見於天然物中，其衍生物也是許多天然物 II-4、II-5 和藥物分子 II-6 的核心結構，10,11,12 且具有廣泛的生物活性（圖 2-2），因此，苯并[b]呋喃衍生物的合成一直受到許多化學家的關注。為此，如何有效且快速製備出苯并[b]呋喃衍生物並符合現今所提倡的綠色化學，為一熱門重要議題。稍後將介紹過去文獻利用不同方法，包含使用過渡金屬催化，合成出苯并[b]呋喃衍生物。. 圖 2-2：苯并[b]呋喃衍生物之天然物與藥物分子利用過渡金屬催化反應進行，與傳統有機合成方法相比，具有反應條件較溫和、符合原子經濟效應、選擇性高等優點。因此，近幾年來過渡金屬扮演路易士酸角色，催化烯、炔烴官能基團反應，不僅提供了有效合成路徑，且廣泛的應用在天然物的合成上。金（gold），屬於一種軟性（soft）的過渡金屬，可以活化不飽和烴，展現出高度親電子親和力（electrophilic affinity）。而金的配位化學在很早之前即被科學家開始研究，但當時被認為和其它金屬相比並沒有特別之處。直到 21 世紀初，化學家有了突破性的發現，金化學的黃金時代到來，其中 Alois Fürstner 教授，提出了金陽離子的 π acidity 及 alkynophilicity 兩大概念，建構出金化學的初步框架。13 至今，化學家已經發展了許多不同配位基的金催化劑應用在合成上（圖 2-3），14,15,16,17 而氯化亞金（AuCl）和三氯化金（AuCl3）是最簡單的金催化劑。在許多反應中金（I）試劑仍是 6.

(21) 較多人的選擇，其中，較為廣泛使用的為氯化三苯基膦金（Ph3PAuCl），可以跟銀離子的鹽類一起進行共催化反應。. 圖 2-3：不同配位基之金催化劑 1998 年，J. Henrique Teles 教授利用金（I）陽離子作為催化劑，成功使醇（alcohol）加成至炔基上。文獻中也提到，形成金（I）陽離子錯合物時，身旁的配位基（ligand），對於催化活性有一定的影響能力，金試劑配位基的反應性序列為 Ph3As ＜ Et3P ＜ Ph3P ＜ (4-F-C6H4)3P ＜ (MeO)3P ＜ (PhO)3P，此序列顯示出金試劑含有愈缺電子的配位基時反應性愈佳，但相對的，金試劑配位基愈缺電子，形成金陽離子錯合物時的穩定度就會愈低。此篇文獻，作者選用活性適中、穩定度較高的三甲基膦（Me3P）作為配位基，以三甲基膦金（I）陽離子催化甲醇加成至丙炔，其推測的反應流程如下：首先，炔基與金（I）陽離子進行配位，形成錯合物 II-13，甲醇進入後直接配位於金上，形成中間體錯合物 II-14，經由重排可得到（Z）構形的烯烴化合物 II-15，在此構形中金與氫原子間形成的作用力有助於穩定結構，得到一接近平面五員環之結構，接著，氫原子進行 1,3-migration 以及質子化去金，即可得到 2-甲氧基丙-1-烯化合物 II-17（流程 2-2）。18 7.

(22) 流程 2-2：J. Henrique Teles 以三甲基膦金（I）陽離子催化甲醇加成至丙炔 2.1.1 呋喃衍生物之合成探討 2012 年，Masahiro Yoshida 教授以鈀（0）金屬做為催化劑，起始物 II-18 脫去羧基後，利用氧對炔基的親核性進行環化反應，合成出四取代之呋喃衍生物 II-20（流程 2-3）。19. 流程 2-3：Masahiro Yoshida 合成四取代呋喃衍生物 II-20 推測反應流程如下：以含 β-酮基之炔丙酯（propargyl β-keto ester）化合物 II-18 為起始物，脫羧（decarboxylation），鈀（0）金屬與炔丙基和烯醇化合物進行鍵結形成 II-21，可視為一對離子對（ion pair）II-22，烯醇氧之孤對電子經由電子轉移對炔基做親核加成，接著進行分子內環化反應。 8.

(23) 脫去鈀（0）金屬，可製備得 4-亞甲基-4,5-二氫呋喃衍生物 II-24，結構異構化後即得四取代之呋喃衍生物 II-20（流程 2-4）。. 流程 2-4：Masahiro Yoshida 合成四取代呋喃衍生物 II-20 反應機制 2013 年，Bartolo Gabriele 教授利用銅（II）離子催化 3-炔-1,2-二醇及 1-胺-3-炔-1-醇化合物 II-25，反應途中脫去一分子水，可製備得呋喃、吡咯（pyrrole）之雜環芳香衍生物 II-26。根據此實驗結果並加以延伸，利用銅（II）離子和對甲苯磺酸（TsOH）共催化其中一羥基碳上帶有兩炔基之雙醇化合物 II-27，在溫和的條件下，僅一步反應即可合成出 3 號位具有醯基取代之呋喃衍生物 II-29（流程 2-5）。20. 流程 2-5：Bartolo Gabriele 合成呋喃、吡咯之雜環芳香化合物 II-26、II-29 9.

(24) 推測反應流程如下：起始物 II-25a 炔基與銅（II）離子進行配位，使其親電性上升，形成錯合物 II-30，羥基氧上孤對電子攻擊炔基進行 5-endo-dig 環化反應形成中間體 II-31，脫去一分子水，質子化將銅離子還原脫去，即可製備得含雜原子之芳香化產物 II-26a（流程 2-6）。. 流程 2-6：Bartolo Gabriele 合成呋喃衍生物 II-26a 反應機制 2.1.2 苯并[b]呋喃衍生物之合成探討 2005 年，Richard C. Larock 教授利用三氯化金（AuCl3）催化 2 號位帶有炔基支鏈的共軛烯酮化合物 II-34，並加入甲醇親核試劑，進行分子內環化反應，可得到 2,4-取代四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-35（流程 2-7）。21. 流程 2-7：Richard C. Larock 合成 2,4-取代四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-35. 10.

(25) 2011 年，F. Dean Toste 教授以 2 號位帶有炔基支鏈的共軛烯酮化合物，利用掌性銅（ II ）催化劑，進行分子內環化，使親核試劑有選擇性（enantioselectivity）的加成上去，製備得 2,4-取代四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-38（流程 2-8）。22. 流程 2-8：F. Dean Toste 合成 2,4-取代四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-38 推測反應流程如下：銅（II）催化劑先與吲哚（indole）形成錯合物 II-40，為此反應真正催化劑，接著與起始物 II-36a 炔基進行配位形成中間體 II-41，羰基氧原子進行分子內加成產生銅酸鹽呋喃化合物（cuprated furan），此時，利用掌性的磷酸鹽和碳陽離子形成的離子對中間體 II-42 或是陰離子配位基於銅金屬上 II-43，控制親核試劑攻擊碳陽離子的面向，最後，吲哚行分子間加成，加氫去銅（protodemetalation），即製備而得 2,4取代四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-38a（流程 2-9）。. 11.

(26) 流程 2-9：F. Dean Toste 合成 2,4-取代四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-38a 反應機制. 2010 年，Tao Pei 教授以 1-(2-羥苯)-2-氯乙酮 II-44 為起始物，加入帶有不同取代的格林納試劑對 α-氯酮基進行加成反應，形成雙醇化合物中間體 II-45a，藉由控制反應溫度來決定 1,2-aryl migration 是否進行，製備得 2 或 3-取代的苯并[b]呋喃衍生物 II-46a 和 II-47a（流程 2-10）。23. 流程 2-10：Tao Pei 合成 2 或 3-取代的苯并[b]呋喃衍生物 II-46a 和 II-47a 12.

(27) 選擇在較低溫‒78 ℃下加入格林納試劑，並於‒30 ℃時加入甲醇（MeOH）終止反應，可成功分離出中間體 II-45a。若在鹼性條件下，可成功抑制 1,2-aryl migration 的進行，得到單一個 3-取代的苯并[b]呋喃衍生物 II-47a（流程 2-11）。. 流程 2-11：Tao Pei 合成 3-取代的苯并[b]呋喃衍生物 II-47a 反應機制+ 推測反應流程如下：於低溫下加入格林納試劑，對化合物 II-44 做 1,2加成反應得到 II-48，若此時反應溫度低於‒30 ℃，則 1,2-aryl migration 不會發生，得到雙醇化合物中間體 II-45，羥基進行 SN2 取代，脫去一分子水，可製備得 3-取代的苯并[b]呋喃衍生物 II-47；若將反應溫度提升至 55 ℃，化合物 II-48 氧上孤對電子回推，經由 1,2-aryl migration 得到苯氧酮基中間體 II-49，在酸性條件下進行分子內環化，可製備得 2-取代的苯并[b]呋喃衍生物 II-46（流程 2-12）。. 13.

(28) 流程 2-12：Tao Pei 合成 2 或 3-取代的苯并[b]呋喃衍生物 II-46 和 II-47 反應機制. 2004 年，Eng-Chi Wang 教授以多取代的苯酚化合物 II-51，在鹼性條件下，對溴化烯丙基（allyl bromide）進行 SN2 反應，得到烯丙基芳基醚類化合物（allyl aryl ether）II-52，經由加熱進行 Claisen rearrangement，得到 o-allyl 苯酚化合物 II-53，之後加入相轉移催化劑 TBAB，於鹼性水溶液環境，對 1,2-二氯乙烷做 SN2 取代，再加入第三丁氧基鉀做 1,2-脫去，烯丙基雙鍵轉移和苯環形成共軛結構且為熱力較穩定之反式構形 II-55，最後，利用 Grubb’s 催化劑進行環合岐化反應（RCM），合成多取代的苯并[b]呋喃衍生物 II-56（流程 2-13）。24. 14.

(29) 流程 2-13：Eng-Chi Wang 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-56 2005 年，Alois Fürstner 教授利用二氯化鉑（PtCl2）催化 2 號位帶有炔基支鏈的苯酚化合物 II-58，成功合成 2-取代的苯并[b]呋喃衍生物 II-59。接著，嘗試將苯酚化合物的羥基保護形成醚類化合物 II-60，進行合環測試，結果發現並不會影響環化反應之進行合成苯并[b]呋喃衍生物，若在一氧化碳（CO）環境下進行，可加速 PtCl2 催化重排，製備得 2,3-雙取代苯并[b] 呋喃衍生物 II-61（流程 2-14）。25. 15.

(30) 流程 2-14：Alois Fürstner 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-59 和 II-61 作者推測反應流程如下：起始物 II-60a 炔基碳－碳不飽和鍵與 PtCl2 進行配位增加其親電性，氧原子進行親核加成行分子內環化反應，形成烷氧基與鉑金屬呈反邊結構的中間體 II-63，烯丙基陽離子受到負電吸引，形成 II-64，還原脫去 PtCl2，即製備得 2,3-雙取代苯并[b]呋喃衍生物 II-61a （流程 2-15）。. 流程 2-15：Alois Fürstner 合成 2,3-取代苯并[b]呋喃衍生物 II-61a 反應機制 16.

(31) 2008 年，Norio Sakai 教授以炔矽烷（alkynylsilane）II-65、o-羥基苯甲醛 II-66 以及二級胺 II-67 三種化合物，利用氯化亞銅（CuCl）和三氟甲烷磺酸銅（Cu(OTf)2）組成的銅（I）、銅（II）共催化系統，合成苯并[b] 呋喃衍生物 II-68（流程 2-16）。26. 流程 2-16：Norio Sakai 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-68 推測反應流程如下：CuCl 和炔矽烷 II-65 產生炔銅化物中間體 II-69； Cu(OTf)2 扮演了兩種角色，作為路易士酸（Lewis acid）促使 o-羥基苯甲醛 II-66 及二級胺化合物 II-67 形成亞銨離子（iminium）中間體 II-71，炔銅化物 II-69 進行分子間加成形成 II-72，此時，Cu(OTf)2 活化炔基使羥基進行 5-exo-dig 分子內環化反應，再經由質子轉移，還原脫去 Cu(OTf)2，即可製備得到苯并[b]呋喃衍生物 II-68（流程 2-17）。. 17.

(32) 流程 2-17：Norio Sakai 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-68 反應機制 2013 年，Debabrate Maiti 教授以苯酚 II-74 和苯乙烯（styrene）II-75 為起始物，利用鈀金屬催化，可成功製備 2-芳香取代苯并[b]呋喃衍生物 II-76（流程 2-18）。27. 流程 2-18：Debabrate Maiti 合成 2-芳香取代苯并[b]呋喃衍生物 II-76 18.

(33) 在此之前，已有利用鈀金屬催化，藉由進行分子間或分子內反應，合成出 2-芳香取代苯并[b]呋喃衍生物 II-76 之文獻（流程 2-19）。28,29,30. 流程 2-19：利用鈀金屬催化製備 2-芳香取代苯并[b]呋喃衍生物 II-76 以 Pd(OAc)2 為催化劑，作者推測其反應流程如下：Pd0 先形成 Pd2+錯合物 II-83，苯酚 II-74a 羥基電子回推，在鄰位與之鍵結形成 II-84，烯烴 II-75a 進入與鈀金屬配位形成錯合物 II-85，接著，經由 1,2-插入反應（1,2-insertion）形成化合物 II-86，此時可經由還原脫去鈀金屬，形成中間體 II-87，再次利用 Pd2+錯合物催化，即製備得 2-取代苯并[b]呋喃衍生物 II-76a；或者，羥基氧上孤對電子直接與鈀金屬進行鍵結，進而得到化合物 II-89，在空氣中氧化，可得到相同產物 II-76a。然而，因烯烴衍生物的結構不同，除了得到 2-取代苯并[b]呋喃衍生物之外，還會有其它異構物的產生。若烯烴衍生物並未完全呈共軛結構如 II-75b，可能因 1,2-插入反應位置選擇不同，產生化合物 II-94 或 II-96（流程 2-20）。 19.

(34) 流程 2-20：Debabrate Maiti 合成 2-取代苯并[b]呋喃衍生物 II-76a 反應機制 2010 年， Gilson Zeni 教授利用三氯化鐵（ FeCl3 ）和 diorganyl dichalcogenides II-98 將二號位具有炔基支鏈的苯甲醚化合物 II-97，藉由進行分子內環化，合成出三號位具氧族元素（chalcogen）苯并[b]呋喃衍生物 II-99（流程 2-21）。31. 流程 2-21：Gilson Zeni 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-99 20.

(35) 推測反應流程如下：首先，鐵（III）離子先還原成鐵（II），diorganyl dichalcogenides II-98 經由氧化加成和鐵（II）形成四配位方形平面二聚物 II-100，此時的鐵離子為+3 價。苯甲醚化合物 II-97 的炔基碳－碳不飽和鍵與鐵（III）配位形成錯合物 II-101，氧原子以與鐵（III）錯合物呈反邊位向做親核加成得到中間體 II-102，經由耦合反應生成鐵（II）陰離子錯合物 II-103 和鹽類 II-104，此時錯合物 II-103 經由 SN2 取代將鹽類 II-104 上的甲基脫去，製備得苯并[b]呋喃衍生物 II-99（流程 2-22）。. 流程 2-22：Gilson Zeni 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-99 反應機制 2.1.3 利用金銀共催化系統合成苯并[b]呋喃衍生物 2014 年，Junliang Zhang 教授以 2 號位帶有炔基支鏈的共軛烯酮化合物 II-105 為起始物，利用金（I）試劑或金銀共催化系統，搭配弱鹼進行反應，可得到化合物 II-106，作者稱之為 furan-based ortho-quinodimethanes （o-QDMs）。此種結構化合物，與親雙烯試劑（dienophiles）進行[4 + 2] 反應，可在呋喃 2,3 號位形成碳環之結構 II-107（流程 2-23）。32 21.

(36) 利用金屬催化 2 號位帶有炔基支鏈的共軛烯酮化合物進行分子內合環，會先形成 1,3-dipole 結構 II-109，此時，需利用鹼將 2-甲基上的氫原子去質子化，生成 furan-based o-QDMs 結構，為此反應需加入鹼之原因。. 流程 2-23：Junliang Zhang 合成化合物 II-107 若親雙烯試劑（dienophile）為拉電子取代之炔烴。可利用金銀共催化系統，將化合物 II-105a 與炔烴 II-110 進行反應，製備得呋喃 2,3 號位為碳環之結構化合物 II-111，再經由 2,3-二氯-5,6-二氰苯醌（DDQ）氧化，可得苯并[b]呋喃衍生物 II-112（流程 2-24）。. 22.

(37) 流程 2-24：Junliang Zhang 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-112 2011 年，A. Stephen K. Hashmi 教授以 2 號位帶有炔基、醚類之呋喃衍生物 II-113 為起始物，利用金銀共催化系統，二氯甲烷（CH2Cl2）為溶劑，在空氣、室溫的條件下，進行分子內環化反應，合成 2,7-雙取代苯并 [b]呋喃衍生物 II-114（流程 2-25）。33. 流程 2-25：A. Stephen K. Hashmi 合成 2,7-雙取代苯并[b]呋喃衍生物 II-114 推測反應流程如下：首先，IPrAuCl 和 AgNTf2 反應生成氯化銀（AgCl）沉澱和金（I）陽離子。起始物 II-113a 炔基碳－碳不飽和鍵與金（I）陽離子配位形成錯合物 II-115，因呋喃氧原子上孤對電子回推，3 號位碳原子具有較佳的親核力，去進行 5-endo-dig 環化反應，可得到螺旋化合物中間體 II-116，經由 Wagner-Meerwein 重排生成六五環 II-117，且此時的碳陽離子為較穩定的三級結構，接著，脫去氫原子可得到呋喃芳香結構，利用 23.

(38) 加氫去金、脫去矽醇使產物芳香化，製備得 2,7-雙取代苯并[b]呋喃衍生物 II-114a （流程 2-26）。. 流程 2-26：A. Stephen K. Hashmi 合成 2,7-雙取代苯并[b]呋喃衍生物 II-114a 反應機制. 2006 年，Louis Barriault 教授以 3-羥基-1,5-烯炔化合物 II-119 為起始物，二氯甲烷（CH2Cl2）為溶劑，利用氯化三苯基膦金（Ph3PAuCl）和三氟甲磺酸銀（AgOTf）共催化，合成出四氫化萘（tetrahydronaphthalene）衍生物 II-120。其中，當烯烴為多電子之呋喃芳香化合物時，可製備得苯并[b]呋喃衍生物 II-122（流程 2-27）。34. 流程 2-27：Louis Barriault 合成四氫化萘衍生物 II-120、II-122. 24.

(39) 推測反應流程如下：起始物 II-119 炔基與金（I）陽離子配位形成錯合物 II-123，藉由進行 5-exo-dig 或 6-endo-dig 環化反應得到中間體 II-124 或 II-125，經由去質子化、脫水、以及加氫去金，即製備得帶有不同取代的四氫化萘（tetrahydronaphthalene）衍生物 II-120（流程 2-29）。. 流程 2-28：Louis Barriault 合成四氫化萘衍生物 II-120 反應機制 2005 年，Chuan He 教授利用金銀共催化系統，以烯丙基芳基醚類 II-128 為起始物、甲苯（Toluene）為溶劑，在加熱條件下，分子進行 Claisen rearrangement 形成新的碳－碳鍵，得到 o-allyl 苯酚化合物 II-129，羥基氧原子進行分子內環化加成反應，即製得 2,3-二氫苯并[b]呋喃衍生物 II-130 （流程 2-29）。35 25.

(40) 流程 2-29：Chuan He 合成 2,3-二氫苯并[b]呋喃衍生物 II-130 2006 年，Chao-Jun Li 教授利用三氯化金（AuCl3）和三氟甲磺酸銀（AgOTf）作為催化劑，促使苯酚（phenol）或萘酚（naphthol）衍生物 II-131 與雙烯化合物 II-132 進行增環反應（annulation），合成苯并[b]呋喃衍生物 II-133（流程 2-30）。36. 流程 2-30：Chao-Jun Li 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-133 推測反應流程如下：起始物 II-132 雙鍵與金（III）陽離子進行配位形成錯合物 II-134，苯酚 II-131a 進行分子間加成反應生成化合物 II-135，經由質子化去金，得到中間體。接著，雙鍵再次與金（III）陽離子進行配位使之親電性上升，形成錯合物 II-136，羥基進行分子內環化加成，得到增環化合物 II-137，最後，利用質子化去金，即製得增環之苯并[b]呋喃衍生物 II-133a（流程 2-31）。. 26.

(41) 流程 2-31：Chao-Jun Li 合成苯并[b]呋喃衍生物 II-133a 反應機制 2.2 實驗設計與概念 2010 年，本實驗室發表於 J. Org. Chem.，在室溫下以二氯甲烷為溶劑，利用氯化三苯基膦金（Ph3PAuCl）和三氟甲磺酸銀（AgOTf）共催化開環之含氮烯炔醇化合物 II-138，成功合成出順式雙取代的吡咯啶（pyrrolidine）衍生物 II-139（流程 2-32）。37. 流程 2-32：Yeh 合成順式雙取代吡咯啶衍生物 II-139. 27.

(42) 推測其化學反應機制如下：首先，Ph3PAuCl 和 AgOTf 反應生成氯化銀（AgCl）沉澱和金（I）陽離子。起始物 II-138 炔基與金（I）陽離子配位，增加其親電性形成錯合物 II-140，羥基氧上孤對電子攻擊炔基，進行 9-endo-dig 環化反應形成船型（boat form）中間體 II-141，藉著金可同時配位於雙鍵上，固定立體化學位向，使雙鍵上的氫與金為同邊結構，再進行 Claisen-type rearrangement，得到末端烯與烯醇為同邊結構的五員環化合物 II-143，經由質子轉移（proton transfer）、質子化去金（protodemetalation），可製備得 3,4-順式雙取代吡咯啶衍生物 II-139（流程 2-33）。. 流程 2-33：Yeh 合成順式雙取代吡咯啶衍生物 II-139 反應機構. 28.

(43) 同年，本實驗室於 Organometallics 發表，以二氯甲烷為溶劑，利用氯化三苯基膦金（Ph3PAuCl）和三氟甲磺酸銀（AgOTf）為催化劑，共催化含炔基側鏈之環己烯醇化合物 II-145，合成出螺旋[4.5]化合物 II-146（流程 2-34）。38. 流程 2-34：Yeh 合成螺旋[4.5]化合物 II-146 以環己烯醇 3 號位炔基側鏈為碳鏈結構之化合物為例，推測其化學反應機制如下：首先，Ph3PAuCl 和 AgOTf 反應生成氯化銀（AgCl）沉澱和金（I）陽離子。起始物 II-145 烯基和炔基同時與金（I）陽離子配位形成錯合物 II-148，羥基氧上孤對電子攻打炔基，進行 9-endo-dig 環化反應，形成九員環中間體 II-149，接著進行分子內 Claisen-type rearrangement 生成螺旋化合物 II-150，脫金後形成烯醇（enol）結構化合物 II-151，經由烯醇－酮互變異構化（enol-keto tautomerization），可得到一組非鏡像異構物 II-146，再利用氫化反應將雙鍵還原得到單一螺旋[4.5]癸烷化合物 II-147 （流程 2-35）。. 29.

(44) 流程 2-35：Yeh 合成螺旋[4.5]癸烷化合物 II-147 反應機構 2012 年，本實驗室發表於 Org. Lett.，以二氯甲烷為溶劑，成功利用三氯化鐵（FeCl3）輔佐 3 號位帶有含氮炔基側鏈之烯醇化合物 II-152，合成出六五環以及五五環結構的螺旋吡咯啶化合物 II-153（流程 2-36）。39. 流程 2-36：Yeh 合成螺旋吡咯啶化合物 II-153 其中，若起始物為含氮炔基側鏈之環戊-2-烯-1-醇化合物 II-154 時，環上的烯丙醇（allylic alcohol）除了為二級結構之外，也嘗試製備為三級烯醇來進行此環化反應。合環結果發現，可成功製得螺旋[4.4]吡咯啶化合物 II-155（流程 2-37）。 30.

(45) 流程 2-37：Yeh 合成螺旋[4.4]吡咯啶化合物 II-155 以含氮炔基側鏈之環己烯醇化合物 II-152a 為例，推測其化學反應機制如下 : 羥基受到三氯化鐵牽引離去，產生丙烯基碳陽離子（ allylic carbonium）II-156，炔基攻擊進行親核加成，生成乙烯基碳陽離子（vinyl cation）中間體 II-157（path a）；但從環化結果發現，芳香環上若帶有拉電子基時環化產率較佳，反應不利於乙烯基碳陽離子存在。因此，推測此機構應為協同（concerted）反應（path b）:三氯化鐵以路易士酸形式與羥基形成中間體 II-158，氯離子從立障較小的一方反式加成（anti-addition），行分子內環化反應，得到螺旋[4.5]吡咯啶化合物 II-153a（流程 2-38）。. 流程 2-38：Yeh 合成螺旋[4.5]吡咯啶化合物 II-153a 反應機構 31.

(46) 藉由上述成功案例，希望將環己烯醇上炔基支鏈位置由 3 號位換至 2 號位，環形上原有的二級醇基改變成三級烯醇，並嘗試利用金銀共催化系統合成出不同結構之環化產物。首先，利用逆合成設計合環前起始物 II-159。帶炔基支鏈之三級烯醇化合物 II-159，可利用金屬試劑對環己烯酮化合物 II-160 做 1,2-加成反應製備而得。而末端炔帶有不同芳香取代之環己烯酮化合物 II-160 可由末端炔化合物 II-161 經由 Sonogashira 耦合反應製備得到。帶有末端炔之共軛烯酮化合物 II-161 可用二異丁基氫化鋁（DIBAL）將 2-丙炔基-3-甲氧基環己烯酮化合物 II-162 的酮基還原，再進行酸轉位製備得到。而帶有炔基支鏈之環己烯酮醚化合物 II-162 可從帶炔基支鏈之環己二酮化合物 II-163 加入原甲酸三甲酯（trimethyl orthoformate）製備而得。而化合物 II-163 可藉由 1,3-環己二酮 II-164 在鹼性條件下，加入 3-溴丙炔（propargyl bromide）製備得到（流程 2-39）。. 流程 2-39：帶有炔基支鏈之三級烯醇化合物 II-159 逆合成分析. 32.

(47) 依循上述實驗流程設計，可順利合成合環前起始物 II-159，嘗試以金銀共催化系統進行合環反應，推測可能反應路徑如下：羥基氧上孤對電子去攻打炔基，進行 6-endo-dig 環化反應，再經由 Claisen rearrangement，預期得到六四環之環化產物（流程 2-40）。. 流程 2-40：推測合環前起始物 II-159 利用金銀共催化系統環化結果 2.3 實驗結果與討論 2.3.1 起始物的製備利用 1,3-環己二酮 II-164a 為起始物，加入氫氧化鉀（KOH）對羰基旁的 α-氫去質子化後，經由 SN2 反應接上丙炔基，製備得帶有末端炔支鏈環己二酮化合物 II-163a，加入原甲酸三甲酯（trimethyl orthoformate）將烯醇基保護，得到含炔基支鏈環己烯酮醚化合物 II-162a，再利用二異丁基氫化鋁（DIBAL）將酮基還原成醇，加入鹽酸進行酸轉位，可製備得到帶有末端炔支鏈環己烯酮化合物 II-161a。. 33.

(48) 另外，以 5,5-二甲基-1,3-環己二酮（5,5-dimethyl-1,3-cyclohexadione） II-164b 為起始物，依照前述相同步驟，亦可製備而得帶有末端炔支鏈環己烯酮化合物 II-161b（流程 2-41）。40. 流程 2-41：帶有末端炔支鏈環己烯酮化合物 II-161 製備帶有末端炔支鏈化合物 II-161 進行 Sonogashira 耦合反應。利用鈀（0）金屬錯合物（Pd(PPh3)4）和銅（I）離子化合物作為共催化劑，三乙基胺（Et3N）為鹼性溶劑，末端炔基與芳香碘化物進行耦合反應，生成新的碳－碳鍵，製備炔基上帶有不同芳香取代環己烯酮化合物 II-160，產率 79－ 95%；若末端炔基是與芳香溴化物進行耦合反應，由於溴化物本身反應性較差，反應溫度需加熱至 70 ℃且反應所需時間較長，因此，在鈀與銅金屬共催化下，末端炔其自身耦合反應（homocoupling）機會增加，易導致副產物的產生，產率較低（38%，entry 5）（表 2-1）。. 34.

(49) 表 2-1：化合物 II-161 進行 Sonogashira 耦合反應. 利用苯基鋰（phenyllithium）試劑，無水四氫呋喃（THF）作溶劑，在‒78 ℃條件下，對炔基上帶有不同芳香取代環己烯酮化合物 II-160 進行 1,2-加成反應，製備三級烯炔醇合環前起始物 II-159，產率 14－87%（表 2-2）。. 35.

(50) 表 2-2：帶有炔基支鏈三級烯醇合環前起始物 II-159 製備. 除了芳香取代的鋰試劑之外，含有烷基取代基的鋰試劑也可以。分別利用甲基鋰（methyllithium）及正丁基鋰（n-butyllithium）試劑，無水四氫呋喃（THF）為溶劑，在‒78 ℃下，對 2-(3-苯基丙炔基)環己-2-烯-1-酮化合物 II-160 進行 1,2-加成反應，成功製得烷基取代三級烯炔醇合環前起始物 II-159，產率 33－57%（表 2-3）。表 2-3：烷基取代三級烯炔醇合環前起始物 II-159 製備. 36.

(51) 另外，也嘗試以格林納試劑（Grignard reagent）作為親核試劑來製備三級烯炔醇合環前起始物。利用含有乙基取代的格林納試劑，無水四氫呋喃（THF）為溶劑，在 0 ℃的條件下，對 2-(3-苯基丙炔基)環己-2-烯-1-酮化合物 II-160a 做 1,2-加成反應，製備得 1-乙基-2-(3-苯基丙炔基)環己-2烯-1-醇化合物 II-159h，產率 37%（流程 2-42）。41. 流程 2-42： 1-乙基-2-(3-苯基丙炔基)環己-2-烯-1-醇 II-159h 製備接著，嘗試製備三級醇碳上帶有推電子芳香取代的合環前起始物。以 4-溴苯甲醚（4-bromoanisole） II-168 為芳香取代來源，無水四氫呋喃（ THF ）為溶劑，於 ‒78 ℃ 的低溫條件下，慢慢加入正丁基鋰（n-butyllithium），進行金屬鹵素置換反應（metal-halogen exchange），為 (4-methoxyphenyl)lithium，溶液從透明澄清漸漸轉變為白色混濁狀，對 2-(3苯基丙炔基)環己-2-烯-1-酮化合物 II-160a 做 1,2-加成反應，可成功製得 1甲氧苯基-2-(3-苯基丙炔基)環己-2-烯-1-醇 II-159j，三級烯炔醇合環前起始物，產率 57%（流程 2-43）。. 流程 2-43：1-甲氧苯基-2-(3-苯基丙炔基)環己-2-烯-1-醇 II-159j 製備 37.

(52) 除推電子基團之外，也嘗試在三級醇碳上接有含雜原子之芳香取代。以2-溴噻吩（2-bromothiophene） II-169 為雜環芳香取代來源，於低溫‒78 ℃的條件下，加入正丁基鋰（n-butyllithium），淡黃色澄清溶液慢慢轉變為墨綠色，並於低溫下，將此溶液慢慢加入於含有化合物 II-160a 的溶液中，預期對酮基做1,2-加成，合成出含噻吩芳香取代三級烯炔醇化合物 II-170。最後，經由1H、13C NMR光譜鑑定，此方法未能得到單一三級烯炔醇產物（流程2-44）。. 流程 2-44：預期得到含噻吩芳香取代之三級烯醇合環前起始物 II-170 參考Reuben D. Rieke教授合成噻吩基有機金屬試劑文獻，可發現2-噻吩基鋰 II-172 可能與含硫化合物直接進行耦合反應，合成出2號位接有含硫取代的噻吩化合物 II-173。推測此為無法製得單一產物 II-170 之原因（流程2-45）。42. 流程 2-45：含硫取代之噻吩化合物 II-173 製備. 38.

(53) 嘗試製備帶有末端炔基三級烯醇起始物。在‒78 ℃低溫條件下，以無水四氫呋喃（THF）為溶劑，加入兩當量的苯基鋰（phenyllithium）試劑。第一當量的鋰試劑先將 2-(3-丙炔基)環己-2-烯-1-酮化合物 II-161a 的末端炔氫原子去質子化，接著，第二當量的鋰試劑再對酮基做 1,2-加成反應。最後，於‒78 ℃下慢慢加入 NH4Cl(aq) 終止反應，給予氫質子來源，成功製備帶有末端炔基三級烯醇起始物 II-159k，產率 82%（流程 2-46）。. 流程 2-46：帶有末端炔基三級烯醇起始物 II-159k 製備依照先前實驗設計流程，環己烯酮化合物 II-161 的末端炔若先接上帶有親電基的芳香取代，再打入鋰試劑，無法成功製得三級烯炔醇合環前起始物。因此，根據上述實驗，可成功製得帶有末端炔基三級烯醇起始物，將此實驗結果加以延伸，利用 Sonogashira 耦合反應，在末端炔接上含有親電基基團的芳香環取代，衍生出炔基上帶有各種不同拉電子基團取代之三級烯醇合環前起始物 II-159，產率 33‒98%（表 2-4）。. 39.

(54) 表 2-4：化合物 II-159k 進行 Sonogashira 耦合反應. 末端炔基除了接有芳香環取代之外，也嘗試接上長鏈烷基。在‒78 ℃ 下，無水四氫呋喃（THF）為溶劑，正丁基鋰（n-butyllithium）試劑先將 1-苯基-2-(3-丙炔基)環己-2-烯-1-醇化合物 II-159k 的末端炔氫原子去質子化形成炔陰離子，對 1-溴丁烷（1-bromobutane）進行 SN2 取代反應，成功製備 1-苯基-2-(3-丁基丙炔基)環己-2-烯-1-醇合環前起始物 II-159s，產率 43%（流程 2-47）。43. 流程 2-47：炔基帶有長鏈烷基三級烯醇合環前起始物 II-159s 製備. 40.

(55) 2.3.2 環化條件最佳化與四氫苯并[b]呋喃衍生物的合成利用炔基與三級醇上皆具苯環芳香取代 II-159a 為合環前起始物，氯化三苯基膦金（Ph3PAuCl）和三氟甲磺酸銀（AgOTf）作為共催化劑來進行環化條件測試，藉由改變溶劑種類、反應溫度以及試劑用量，篩選出最佳實驗條件，結果如表 2-5 所示。首先，以無水甲苯（Toluene）為溶劑，利用 5 mol% Ph3PAuCl/AgOTf 共催化，在室溫下反應 1 分鐘後起始物 II-159a 消失，經由 1H、13C NMR 光譜鑑定、管柱層析純化，得到四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-174a 產率 40% （entry 1）；改變溶劑為無水二氯甲烷（CH2Cl2），在室溫下反應 1 分鐘，得到 61% 環化產物（entry 2）；與 entry 2 相同反應條件，嘗試改變金（Ｉ）試劑的添加順序，讓同為固體的 Ph3PAuCl 與 AgOTf 先行反應，再將溶劑和起始物依序打入反應瓶中，結果發現，副產物增加，在室溫下的反應時間不僅拉長至 20 分鐘，產率也下降至 48%（entry 3）；接著，將催化劑的用量調整為 2 mol%，反應時間增加至 30 分鐘，並未得到較佳產率（entry 4）；若將催化劑用量增加至 10 mol%，在室溫下 1 分鐘起始物消失，經由管柱層析純化後，環化產率僅 42%（entry 5）；嘗試將反應溫度降至 0 ℃，以薄層色層分析進行監控，25 分鐘後起始物完全消失，以三苯甲烷（triphenylmethane）當作內標準品來計算產率，僅得到 18% 的合環產物（entry 6）；若將反應溫度提高至 40 ℃，期望提升環化產率，但並未得到較理想的環化結果（entry 7）；緊接著，嘗試使用不同的銀催化劑，利用四氟硼酸银（AgBF4）及六氟磷酸银（AgPF6）進行測試，在室溫下反應時間增加，經由管柱層析純化後，環化產率皆不理想（entry 8、9）；若單獨以 5 mol% 氯化三苯基膦金（Ph3PAuCl）作為催化劑進行環化反應，在室溫下反應 1 天時間，經由 1H NMR 光譜鑑定，仍為起始物，並未產生預期環化產物（entry 10）；而單獨以 5 mol% 三氟甲磺酸银（AgOTf）進行環化 41.

(56) 測試，經由 1H NMR 光譜鑑定，未能成功合成出四氫苯并[b]呋喃衍生物（entry 11）。綜觀上述環化條件測試結果，推測此反應機制應是金（I）陽離子催化過程。因此，以表 2-5 的 entry 2 作為最佳化條件。反應時間短，催化劑的用量僅 5 mol% 即可得到較佳的環化產率，添加順序依次為三氟甲磺酸銀（AgOTf）、二氯甲烷（CH2Cl2）、氯化三苯基膦金（Ph3PAuCl），最後才加入三級烯炔醇起始物。並以此條件進行一系列的環化反應（表 2-5）。表 2-5：化合物 II-159a 環化條件最佳化. 42.

(57) 最佳化條件（表 2-5，entry 2）實驗流程簡述如下:將 AgOTf（2.5 mg， 0.01 mmol，5 mol%）加入一 25 毫升雙頸瓶，在真空下加熱至 50℃約 2 小時使之完全乾燥，回至室溫後充填氮氣，加入部分二氯甲烷（1.0 mL）及 Ph3PAuCl（4.9 mg，0.01 mmol，5 mol%），等待溶液呈白色混濁狀後，再以少量二氯甲烷（1.0 mL）溶解三級烯炔醇起始物 II-159a（0.057 g，0.20 mmol，1.0 當量）利用真空乾燥過針筒打入反應瓶中，反應以薄層色層分析進行監控，待反應完全後，以矽藻土及二氧化矽直接過濾，減壓濃縮即得粗產物，經由管柱層析（沖提液：正己烷）分離，可得四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-174a（0.035 g，0.12 mmol，61%），為一黃棕色油狀物。以末端炔及三級醇上帶有不同取代環形烯炔醇起始物 II-159 進行環化反應，結果如表 2-6 所示。一開始，固定三級醇上為苯環芳香取代，以末端炔基接有不同芳香取代化合物進行環化反應。為無取代苯環時，可得到 2、4 號位皆為苯環取代的四氫苯并[b]呋喃結構環化產物 II-174a，產率 61% （entry 1）；若苯環上有對位取代的推電子基團時（如:甲基、甲氧基），其電子可經由共振轉移至炔基上，使炔基電子密度上升，導致其親電性下降，較不利形成五員環結構，導致反應時間拉長且產率較低（entry 2、6）；而苯環上接有間位取代的推電子基團時（如:甲基），其推電子能力跟在對位取代相比之下較不明顯，仍可得到 51% 環化產率（entry 3）；若為立體障礙較大的芳香環化合物（如: 萘基、聯苯基），可得到不錯的環化產率 50 －66%（entry 4、5）；如苯環上具拉電子基之硝基取代時，拉電子基可經由共振使炔基上的電子密度降低，其中對位的拉電子能力又較間位取代明顯，為對位硝基取代時，以最佳化條件 5 mol% 的催化量，僅能將反應進行至一半，起始物無法完全消失，因此，調整催化劑的用量，增加至 10 mol%，可成功得到 76% 四氫苯并[b]呋喃衍生物（entry 12、entry 13），硝基取代位於苯環鄰位時，推測因立體空間障礙，親核端要攻打炔基時受阻，不利 43.

(58) 於成環，反應時間拉長至一天，副產物明顯增多，環化產率不佳（entry 14）；而苯環的對位有溴取代時，溴雖屬拉電子基，但有孤對電子存在，仍有些微的推電子效應，相較於其他拉電子基團而言，產率稍低（entry 17）；間位有三氟甲基取代時，拉電子能力強，可得到 73% 環化產率（entry 18）；將末端炔的芳香環取代改為長鏈烷基（如:正丁基），因烷基不具有共振能力，無法分散炔基的電子密度，在室溫下反應 5 分鐘後起始物消失，僅得到 29% 合環產率（entry 19）；若直接以末端炔化合物進行環化反應，可得到 26% 環化產物（entry 11）。接著，固定末端炔為一般苯環，以三級醇上帶有不同形式取代基為合環前起始物。為烷基取代時，因其不具有共振能力，與芳香環相比之下，較不能穩定三級醇結構，因此，若生成三級碳陽離子則更不易穩定存在，環化產率不佳，其中，烷基為乙基及正丁基長碳鏈結構時，更可明顯分離出僅脫去水分子未環化之產物 II-175 及 II-176（entry 7、8、9）；具有對位推電子基芳香取代時（如:甲氧基），副產物明顯增加，生成四氫苯并[b]呋喃衍生物產率低（entry 10）。另外，也嘗試在環己烯醇的5號位上增加兩個甲基，其環化結果與沒有甲基取代時相比，相差不大（entry 20）（表2-6）。. 44.

(59) 表2-6：四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-174 的合成. 45.

(60) 2.3.3 環化產物結構鑑定及文獻比對嘗試利用合環前起始物 II-159 以及環化產物 II-174 的1H、13C NMR 圖譜做比較，分析結構。起始物以三級醇上為苯環芳香取代，末端炔帶有對位硝基芳香環取代化合物 II-159l 為例。觀察 1H NMR，起始物 II-159l C-7 上的兩個氫化學位移分別為 3.21 和 2.92 ppm，因旁邊有一立體中心存在，使之化學環境不同，屬非鏡像氫（diastereotopic hydrogen），且彼此相互耦合，耦合常數為 19.8 Hz；而雙鍵上的氫 H-3 化學位移為 6.24 ppm，H-3 先受到 C-4 上的兩個氫影響，分裂為雙重峰的雙重峰，耦合常數為 4.2 和 3.1 Hz，接著受到 C-7 上的兩個氫影響，再分裂為三重峰，耦合常數為 1.8 Hz。環化產物 II-174l 雙鍵上的氫 H-7 化學位移為 5.70 ppm，單峰，受到呋喃氧原子上孤對電子回推影響，電子密度較高，化學位移往高磁場移動； C-9 上的兩個氫，周圍沒有立體中心，化學環境相同，化學位移為 3.99 ppm，單峰；C-1 上的氫，因受到旁邊呋喃以及苯環環電流影響，跟一般 sp3 的氫原子相比之下較為去遮蔽，往低磁場方向移動，化學位移為 3.82 ppm；六員環上其它 sp3 混成軌域的氫，化學位移也有明顯不同（圖 2-4）。. 46.

(61) 4. 1. ppm. 1. ppm. 2.11 0.98 2.07 1.07 1.19. 5. 2. 2 2.11. 3. 1.06 1.06 1.07 1.05. 6. 3. 1.03 1.03. 4. 2.04 1.05. 7. 5. 1.00. 8. 6. 1.00. 4.05 2.04 1.24. 9. 7. 2.06 2.04 1.06 2.06. 10. 8. 2.01. 9. 2.02. 10. 圖 2-4：起始物 II-159l 和環化產物 II-174l 的 1H NMR 圖譜另外，從 13C NMR 圖譜得知，起始物 II-159l 炔基（C-8、C-9）的訊號為 93.9 及 82.2 ppm，在環化產物 II-174l 圖譜中訊號皆消失，可證明參鍵有參與此環化反應；而起始物 II-159l C-1 為飽和的四級碳，化學位移為 75.2 ppm，在合環產物 II-174l 圖譜中訊號消失；此外，從環化產物 II-174l 的圖譜中發現，在 sp2 混成區域，有一強訊號出現，化學位移為 107.8 ppm。在 40.1 ppm 的位置，還多了一個三級碳的訊號，C-1（圖 2-5、圖 2-6）。. 47.

(62) 25.6 22.7 19.0. 41.6. 82.2 77.3 77.0 76.7 75.2. 93.9. 146.7 145.7 135.4 132.2 130.7 128.4 128.2 127.0 125.7 123.5. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 23.1 21.4. 40.1 34.5 33.6. 77.3 77.0 76.7. 151.2 150.2 146.8 146.2 145.5 129.5 128.3 127.9 126.2 123.7 120.3 107.8. 圖 2-5：起始物 II-159l 的 13C NMR 和 DEPT-135 NMR 圖譜. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 圖 2-6：環化產物 II-174l 的 13C NMR 和 DEPT-135 NMR 圖譜於 2013 年，A. Stephen K. Hashmi 教授成功利用金銀共催化反應，以 2 號位帶有炔基支鏈含酮環氧化物 II-177 為起始物，甲醇（MeOH）和乙腈（CH3CN）為溶劑，合成 6,7-二氫苯并[b]呋喃-5-氫-4-酮衍生物 II-178。44 參考 2 號位為正丁基取代的 6,7-二氫苯并[b]呋喃-5-氫-4-酮化合物 II-178a 1. H NMR 圖譜，發現 H-7 的化學為移為 6.22 ppm（300 MHz，CDCl3），從. 13. C NMR 圖譜中得知，C-7 化學位移為 101.1 ppm（75 MHz，CDCl3）。並. 將此結果與本實驗之起始物末端炔同樣帶有正丁基取代的環化產物 48.

(63) II-174s 做 1H 、13C NMR 圖譜比對顯示，同樣位置之 H-7 化學位移為 5.59 ppm（400 MHz，CDCl3），C-7 化學位移 105.2 ppm（125 MHz，CDCl3）為次甲基（methine）碳之訊號（流程 2-48）。. 流程 2-48：A. Stephen K. Hashmi 合成 6,7-二氫苯并[b]呋喃-5-氫-4-酮衍生物 II-178. 2009 年，Patrick Pale 教授成功將帶有炔基支鏈環氧化物 II-179，利用金或銀為催化劑，甲醇作為親核試劑，合成出多取代呋喃衍生物 II-180。45 觀察 2、4、5 號位上皆有取代，且 2 號位為正丁基取代呋喃衍生物 II-180a 1. H NMR 圖譜，化學位移 5~6 ppm 間只有一個訊號，為 5.79 ppm（300 MHz，. CDCl3），而 13C NMR 圖譜，化學位移 100~160 ppm 間有四個訊號，分別為 154.2、148.6、117.1 及 105.4 ppm（75 MHz，CDCl3），與本實驗環化產物 II-174s 1H 、13C NMR 圖譜比對發現，H-7 化學位移為 5.59 ppm （400 MHz，CDCl3），呋喃芳香環上四個碳原子化學位移分別為 154.5、149.5、 119.8 及 105.2 ppm（125 MHz，CDCl3），其中次甲基（methine）碳，即 C-7 化學位移為 105.2 ppm，結果接近（流程 2-49）。. 49.

(64) 流程 2-49：Patrick Pale 合成多取代呋喃衍生物 II-180 利用上述文獻與本實驗環化產物 II-174 做 1H、13C NMR 圖譜比對，可進一步確定產物結構為四氫苯并[b]呋喃衍生物，為了瞭解六員環上氫原子的相對關係，進行了 2D NMR 實驗，確認其空間結構。四氫苯并[b]呋喃衍生物以 2 號位帶有對位硝基取代之苄基，及 4 號位為苯環芳香取代 II-174l 為例。產物中唯一的一個雙鍵氫，為呋喃上的氫原子（H-7）化學位移為 5.70 ppm，從 1H－1H COSY NMR 發現，H-7 與 H-9 有耦合，且 H-9 的積分值為二，單峰；H-1 在呋喃及苯環旁邊受其環電流影響，化學位移往左移動，且旁邊有許多 sp3 混成的氫原子，分裂複雜， H-1 與 H-6、H-6’有耦合，與 H-4 有遠距離耦合，推測 H-6 與 H-6’為最靠 50.

(65) 近 H-1 的 C-6 上兩個氫；H-6 與 H-6’、H-5’、H-1 皆有耦合；H-5’則與 H-5、 H-6、H-4 有耦合；H-4 除了與 H-5、H-5’有耦合外，與 H-1 有遠距離耦合，分裂複雜，且積分值為二，推測 H-4 為 C-4 上兩個氫，因旁邊有雙鍵存在，受其影響而相較於其它六員環上的氫往較低磁場方向移動（圖 2-7）。. 圖 2-7：化合物 II-174l 的 1H－1H COSY NMR 圖譜利用 1H－13C HSQC NMR 確定碳－氫直接關係，H-6 與 H-6’為同一碳上的兩個氫，C-6 化學位移為 33.6 ppm；H-5 與 H-5’為同一碳上的氫， C-5 化學位移為 21.4 ppm；而 C-7 化學位移為 107.8 ppm，也將其它氫原子所對應的碳標示出來（圖 2-8）。 51.

(66) 圖 2-8：化合物 II-174l 的 1H－13C HSQC NMR 圖譜最後，從 1H－1H NOESY NMR 圖譜顯示，H-1 與 H-6’、H-5、H-6 及苯環上的氫有耦合；H-6’與 H-5’、H-6、H-4 及苯環上的氫有耦合，與 H-1 有遠距離耦合，由前述訊息交叉比對可得知，H-1 與 H-5 為同邊，H-6’與 H-5’為同邊；H-4 與 H-6’、H-5、H-5’有耦合，與 H-6 有遠距離耦合。. 52.

(67) 圖 2-9：化合物 II-174l 的 1H－1H NOESY NMR 圖譜將固體產物 II-174l 在正己烷和正戊烷（n-pentane）中進行再結晶，經由 X-ray 繞射分析，進一步確定產物結構為四氫苯并[b]呋喃衍生物（圖 2-10）。. 53.

(68) 圖 2-10：環化產物 II-174l X-ray 結構解析圖若以三級醇上帶有長鏈烷基取代（如:乙基、正丁基），末端炔接有苯環芳香取代化合物為合環前起始物，利用金銀共催化系統進行合環反應，結果發現，除了得到預期的四氫苯并[b]呋喃衍生物之外，還發現另一個未經環化的雙烯化合物。以三級醇上為正丁基取代合環前起始物 II-159i 為例，嘗試以 1H、13C NMR 圖譜分析結構（流程 2-50）。. 流程 2-50：合環前起始物 II-159i 利用金銀共催化系統環化結果觀察 1H NMR 圖譜，起始物 II-159i 雙鍵上的氫 H-3 化學位移為 6.03 ppm；C-7 上的兩個氫原子受到旁邊 C-1 的立體中心影響，化學環境不同， H-7 和 H-7’ 化學位移分別為 3.37 和 3.15 ppm，彼此相互耦合，耦合常數為 19.4 Hz。. 54.

(69) 從化合物 II-176 的 1H NMR 圖譜可以發現，化學位移 5~6 ppm 間有兩個訊號，積分值皆為一，推測產物具有兩個雙鍵氫。而 C-17 上兩個氫化學位移為 2.11 ppm，與 C-16 和 C-18 上共三個氫原子耦合，分裂為四重峰，耦合常數為 7.3 Hz；H-16 受到支鏈上的氫（C-17）影響，分裂為三重峰，耦合常數為 7.1 Hz；H-3 則受到六員環上 C-4 的兩個氫影響分裂為三重峰，耦合常數為 4.1 Hz；C-7 上兩個氫，化學位移為 3.31 ppm，H-7 和 H-7’ 彼此相互耦合，耦合常數為 3.5 Hz（圖 2-11）。. 6. 5. 2. 1. ppm. ppm. 4. 3. 2. 1. ppm. 3.08. 5. 5.5. 2.01 2.14. 6. 5.6. 2.05 2.08 2.07. 5.7. 2.02. 5.8. 1.00. 7. 5.9. 1.00. 8. 2.04 1.04 1.99 2.86. 9. 3. 5.4928 5.4748 5.4571. 6.0588 6.0486 6.0381 6.0. 10. 4. 1.05 1.12 2.03 5.07 3.13 1.04 3.01. 7. 1.02 1.00. 8. 1.00. 9. 2.05 3.01. 10. 圖 2-11：起始物 II-159i 和雙烯化合物 II-176 的 1H NMR 圖譜接著，利用 13C NMR 圖譜做比較。從起始物 II-159i 的碳譜中可看到， C-1 的化學位移為 72.2 ppm，為飽和的四級碳，在化合物 II-176 的圖譜中訊號消失；而起始物炔基（C-8，C-9）的訊號為 87.9 及 83.7 ppm，比對化合物 II-176 的圖譜，化學位移 80~100 ppm 間，發現有兩個訊號存在，化 55.

(70) 學位移分別為 88.1 及 83.0 ppm，推測為炔基訊號，可說明此化合物並未環化成功，參鍵依然存在於結構當中，僅化學位移因環境改變而有所移動；而化學位移 100~150 ppm 的區間，sp2 混成軌域區域，未環化之化合物 II-176. 38.9 35.6 26.2 25.7 23.3 21.7 18.9 14.1. 87.9 83.7 77.3 77.0 76.7 72.2. 136.5 131.5 128.2 127.7 127.4 123.7. 比起始物 II-159i 多了兩支訊號，證明有新的雙鍵生成（圖 2-12、圖 2-13）。. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 29.7 26.0 23.9 22.9 22.8 13.9. 88.1 83.0 77.3 77.0 76.7. 134.2 132.1 131.6 128.1 127.5 126.6 124.1 123.5. 圖 2-12：起始物 II-159i 的 13C NMR 和 DEPT-135 NMR 圖譜. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 圖 2-13：雙烯化合物 II-176 的 13C NMR 和 DEPT-135 NMR 圖譜. 56.

(71) 為了確認其空間結構，進行了 2D NMR 實驗。從 1H－1H COSY NMR 可以確定同碳或相鄰碳上氫的關係，H-3 與 H-4、H-7 有耦合；H-16 僅與 H-17 有耦合；H-5 與 H-4、H-6 有耦合；H-18 則與 H-17、H-19 有耦合，並利用前述訊息將結構中氫的相對位置定出來（圖 2-14）。. 圖 2-14：雙烯化合物 II-176 的 1H－1H COSY NMR 圖譜另外，從 1H－13C HSQC NMR，確認碳上氫的關係，C-3 化學位移為 126.6 ppm；C-16 化學位移為 123.5 ppm；圖中亦顯示出，C-4 和 C-6 的化學位移均為 26.0 ppm，共有四個氫原子，也將其它氫所對應的碳標示出來（圖 2-15）。 57.

(72) 圖 2-15：雙烯化合物 II-176 的 1H－13C HSQC NMR 圖譜為了確定雙烯化合物 II-176 結構為(E)-或(Z)-構形，可從 1H－ 1H NOESY NMR 來看。H-16 與 H-7、H-17、H-18 皆有耦合；H-7 與 H-3、H-16 有耦合，這說明了 H-16 與 H-7 同邊，雙烯化合物結構為(E)-構形（圖 2-16）。除此之外，亦可利用 HRMS 證明產物分子量與推測的化學結構分子量一致，以雙烯化合物 II-176 為例，分子式為 C19H22 其 HRMS（EI）理論荷質比 250.1722，實際測得荷值比為 250.1719。. 58.

(73) 圖 2-16：雙烯化合物 II-176 的 1H－1H NOESY NMR 圖譜 2.3.4 化學反應機制探討 1999 年，Bartolo Gabriele 教授利用鈀（II）金屬催化(Z)-2-烯-4-炔-1醇化合物，合成出多取代且高產率之呋喃衍生物 II-187。以 PdI2/KI 為催化劑，炔基碳－碳不飽和鍵與鈀（II）金屬配位形成錯合物 II-181，羥基以 anti-exo-dig 的形式攻打炔基，進行分子內環化反應，得到中間體 II-182，經由質子化（protonolysis）及異構化（isomerization），即可製備帶有多取代呋喃衍生物 II-187（流程 2-51）。46. 59.

(74) 流程 2-51：Bartolo Gabriele 合成呋喃衍生物 II-187 2012 年，Aaron Aponick 教授將單一烯丙醇之雙醇（monoallylic diol）化合物 II-188，利用金銀共催化系統，合成四氫吡喃（tetrahydropyran）衍生物 II-189。反應過程中兩個羥基彼此間會產生氫鍵作用力，形成的中間體以金（I）陽離子與烯丙醇基為反式位向加成在雙鍵上，所需能量較低（流程 2-52）。47,48. 流程 2-52：Aaron Aponick 合成四氫吡喃衍生物 II-189 作者推測的反應機構如下：首先，氯化三甲基膦金（Me3PAuCl）和三氟甲磺酸銀（AgOTf）生成氯化銀沉澱（AgCl）和金（I）陽離子。起始物 II-188 碳－碳不飽和鍵與金（I）陽離子配位形成錯合物 II-190，羥基作為親核試劑進行 SN2’反應，行分子內環化，生成 C－O 鍵，此時的金（I）陽離子可能與親核試劑呈反式或順式位向加成在雙鍵上，形成中間體 II-191 或 II-192，經由質子轉移脫去一分子水以及質子化去金，製備得到四氫吡喃衍生物 II-189（流程 2-53）。 60.

(75) 流程 2-53：Aaron Aponick 合成四氫吡喃衍生物 II-189 反應機構參考上述文獻，推測本實驗環化產物之四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-174a 可能反應機制如下：首先，Ph3PAuCl 和 AgOTf 反應生成氯化銀（AgCl）沉澱和金（I）陽離子。起始物 II-159a 炔基與金（I）陽離子進行配位形成錯合物 II-194，羥基攻擊炔基進行 5-exo-dig 環化反應，生成中間體 II-195，但因此構形無法進行 Claisen rearrangement，三級羥基離開生成三級碳陽離子化合物 II-196，羥基進行 SN2’反應，生成六五環化合物 II-197，經由質子轉移以及質子化去金可得到化合物 II-198，最後，雙鍵轉移使產物芳香化，生成四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-174a（流程 2-54）。. 61.

(76) 流程 2-54：推測金催化合成四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-174a 可能反應機構但從環化結果發現，上述反應機構無法解釋本實驗起始物三級醇上接有長鏈烷基取代，於進行環化反應時，除了得到四氫苯并[b]呋喃衍生物之外，還有另一個未經環化的雙烯化合物，且本實驗結果並無得到含酮化合物。因此，推測另一可能反應途徑如下：首先，Ph3PAuCl 和 AgOTf 反應生成氯化銀（AgCl）沉澱和金（I）陽離子。起始物 II-159a 烯基和炔基碳－碳不飽和鍵會同時與金（I）陽離子配位，形成錯合物 II-199，三級羥基離去，生成三級碳陽離子 II-200，而旁邊的芳香環取代有助於提升此碳陽離子穩定度。接著，雙鍵轉移，生成四取代穩定烯烴，且與苯環形成共軛結構，延長了共振範圍，此時碳陽離子穩定度上升，羥基再攻打回來，形成二級醇化合物 II-201，雙鍵和參鍵仍同時配位於金（I）陽離子，羥基氧上孤對電子攻擊炔基進行 5-exo-dig 環化反應，生成六五環化合物 II-197，經由質子轉移以及質子化去金可得到 II-198，最後，進行雙鍵轉移，產物芳香化，生成四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-174a（流程 2-55）。 62.

(77) 流程 2-55：推測金催化合成四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-174a 可能反應機構另外，若起始物為三級醇上帶有長鏈烷基取代（如:乙基、正丁基），末端炔接有芳香環取代化合物，除了得到預期環化產物四氫苯并[b]呋喃衍生物外，還產生了另一個未經環化的雙烯化合物。推測其反應機制如下: 首先，Ph3PAuCl 和 AgOTf 反應生成氯化銀（AgCl）沉澱和金（I）陽離子。起始物 II-159i 烯基和炔基碳－碳不飽和鍵同時與金（I）陽離子進行配位，形成錯合物 II-202，三級羥基離去，生成三級碳陽離子，此時的碳陽離子，因旁邊的長鏈烷基不具有共振能力，穩定度較低，形成的 η3 配位化合物 II-203，有兩種可能路徑，若羥基回來直接將支鏈上的氫原子去質子化，脫去一分子水，即生成未環化之雙烯化合物 II-176（path a）；若雙鍵先行轉移，羥基攻打回來形成二級醇化合物 II-205，再進行分子內環化反應，可得到環化產物之四氫苯并[b]呋喃衍生物 II-174i（path b）。. 63.

(78) 推測化合物 II-204，羥基會從與金（I）陽離子相反之立障較小方向，將支鏈上的氫原子去質子化，生成（E）-雙烯化合物 II-176（流程 2-56）。. 流程 2-56：推測金催化合成雙烯化合物 II-176 可能反應機構 2.4 結論利用金銀共催化，成功將 1-芳香基-2-(3-芳香基丙炔基)環己-2-烯-1-醇化合物經由羥基轉位，進行分子內 5-exo-dig 環化反應，合成出四氫苯并[b] 呋喃衍生物。起始物亦可延伸至三級醇上為長鏈烷基取代，及長鏈炔基質，甚至末端炔化合物，衍生出更多在 2、4 號位帶有不同取代四氫苯并[b]呋喃衍生物。其中也發現到，起始物末端炔基接有拉電子基團時，可分散炔基上的負電荷，利於形成五員環結構，可得到較佳的環化產率。若起始物結構三級醇上為長鏈烷基取代，因烷基不具有共振能力，反應過程中形成三級碳陽離子較不穩定，除了生成預期的四氫苯并[b]呋喃衍生物之外，還會產生僅脫去水分子而未環化的（E）-構形雙烯化合物。 64.

(79) 第三章實驗部分 3.1 分析儀器及基本實驗操作 1.. 核磁共振光譜（Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy），簡稱（NMR）：係以 AV-500 NMR（500 MHz）、Bruker AV III HD-400 NMR （400 MHz）或 AV-400 NMR（400 MHz）核磁共振光譜儀所測定。樣品以氘化氯仿（CDCl3）為溶劑，化學位移（ chemical shift）以 ppm 為單位；1H NMR 光譜化學位移以四甲基矽烷（tetramethylsilane，簡稱 TMS）為內標準，定義其化學位移為 0 ppm。而分裂形式（splitting pattern）定義如下：s，單峰（singlet）；d，雙重峰（doublet）；t，三重峰（triplet）；q，四重峰（quartet）；quin，五重峰（quintet）；m，多重峰（multiplet）。偶合常數（coupling constant）以 J 表示，單位是 Hz。光譜數據之記錄依序是：化學位移（分裂形式，偶合常數，氫數）。 13. C NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以氘化氯仿（CDCl3）中. 間線為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。 2. 質譜（Mass Spectroscopy，簡稱 MS）：使用 Waters Micromass LCT Premier TOF Mass Spectrometer (LCMS ESI MSD System)測定。係委託中央研究院化學研究所質譜服務中心代測。 3.. X-光單晶繞射光譜：使用 Bruker apex II 作為測定儀器，係委託國立台灣師範大學化學系貴重儀器中心郭頂審助教代測。CCDC number，經由劍橋晶體數據中心（The Cambridge Crystallographic Data Center, CCDC）免費認證，網址為 www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.。於附錄中附上 check cif 的 pdf 檔。. 65.

(80) 4. 管柱色層分析（Column Chromatography）：使用友和 Silica gel 230–400 mesh ATSM 作為填充物，使用加壓快速層析（ flash column chromatography）參照 Still 的操作方法來分離。49 沖堤液（eluent）若是兩種溶劑系統，以體積比值配製，記錄方法為兩種溶劑之體積比值。 5. 薄層色層分析（Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC）：使用 Merck Silica gel 60 F254 0.2mm 厚度的鋁箔薄片展開後，以紫外燈或顯色液來檢視薄層色層分析片。 6. 紅外線光譜儀（Infrared Spectroscopy，簡稱 IR）：使用 Perkin Elmer Spectrum 500 和 Perkin Elmer Spectrum RX 型光譜儀作為測定儀器。以 polystyrene 之 1601cm-1 吸收作為內標準來校正。光譜單位為波數（cm-1）。 7. 熔點（melting point，簡稱 mp）:係由 Mel-Temp 熔點測定儀器所測定。此儀器並未作校正。 8. 高效能液相層析儀（HPLC）使用 PrimeLine™ Model 500G Gradient HPLC、EC 2000 HPLC/GPC 數據處理系統及 VUV-24 型紫外/可見光檢測器；管柱選用 BETASIL Diol-100 250x10 mm。 9. 所有反應物和溶劑均為試藥級或分析級，若需進一步純化或乾燥，則依標準處理手續。乙醚（ether）、甲苯（Toluene）、四氫呋喃（THF）、二氯甲烷（CH2Cl2）均經過溶劑純化系統乾燥及純化（Active Alumina column）。且所有反應均以磁攪拌子在攪拌器上進行，反應如無特別說明是以 Schlenk flask 為反應瓶，在使用前皆須經過真空加熱並填充氮氣或氬氣（至少重複三次以上）。低溫反應是以乾冰加工業級丙酮及液態氮控制冷卻槽的溫度。反應時間的控制則是以薄層色層分析（TLC）或核磁共振光譜（NMR）儀器來測定。. 66.