路易士酸輔佐分子內聯繼反應: 合成吡咯、呋喃及螺旋化合物

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文. 指導教授：葉名倉博士. 路易士酸輔佐分子內聯繼反應: 合成吡咯、呋喃及螺旋化合物 Lewis-Acid Promoted Intramolecular Tandem Reaction : Synthesis of Pyrroles、Furans and Azaspirocycles. 研究生：徐景舷. 中華民國一○二年七月.

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(3) 謝誌首先，衷心的感謝指導老師葉名倉教授在這兩年的求學期間於實驗研究、做人處事與語言教學等孜孜不倦的教诲。當我在化學領域上有任何疑問時都能立即引導我給予解答，引領我從懵懂邁入專業，我也謹記任何細節在心中，並且對於實驗抱持著兢兢業業的精神去探索，對於英文學習的突破與跨越更是由衷感謝耐心的糾正與指導，讓我不再畏懼的持續學習與進步，正確的學習態度是教導我們最重要的觀念，我將秉持著這種理念邁向未來的任何挑戰。也特別感謝吳學亮教授、蔡祐輔教授能撥冗參與口試，並於口試期間給予實驗上的建議及指導，促使本論文能夠更詳確完整。感謝國科會與國立台灣師範大學在研究經費上的補助，國立台灣師範大學貴儀中心的郭頂審助教在 X-ray 繞射分析上的協助、何秋慧助教在核磁共振光譜上的協助及中研院貴儀中心林品佑小姐在質譜分析的協助。再則感謝實驗室的夥伴們，有已畢業的正元學長、明楠學長和成瑋學長、欣慧學姊、奕竹學長、詩慧學姐及緯航學長，在學術領域上的引導及觀念上的釐清讓我受益良多。還有我的同學筱茹、孟潔及子霖，在這兩年的求學生涯一起相互扶持，給予我最美好的實驗光陰。也感謝實驗室的學弟妹筱鳳、鈺雅、修甫、育碩、議緯、冠宇、冠儀、鈞元、向芳、詠蓁、雋為及昱勝，有你們的陪伴不僅讓實驗室氣氛更融洽，也豐富了我這兩年的實驗室生活。最後感謝在這兩年中全力支持我的家人，感謝你們對我的關心及支持，因為有你們我才能夠安心得順利完成學業。以及在這兩年生活中所有幫助過我的朋友們，有你們的分擔解憂使我能更愉悅的度過研究所生活，感謝你們的包容與協助，由衷得感謝你們。本論文獻給在天上爺爺，感謝有您的摯愛我才有現在的成就，所以我把這份成就歸功於您，希望您也能一同分享這份喜悅。.

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(5) 目錄目錄 ......................................................................................................................... i 表格列表 ............................................................................................................... iv 圖列表 .................................................................................................................... v 流程列表 .............................................................................................................. vii 縮寫列表 ............................................................................................................... xi 摘要 ..................................................................................................................... xiv Abstract ................................................................................................................. xv 第一章緒論 ........................................................................................................ 1 第二章路易士酸輔佐吡咯、呋喃及含氮螺環化合物的生成 .......................... 5 2.1 前言 ............................................................................................................. 6 2.1.1 環氧化合物的介紹 .............................................................................. 6 2.1.2 路易士酸的介紹 .................................................................................. 6 2.2 羰基或環氧基與炔基反應的應用 .............................................................. 7 2.2.1 羰基與炔基置換反應的應用 ............................................................... 7 2.2.2 環氧基與炔基反應的應用 ................................................................. 15 2.3 實驗設計概念 ............................................................................................ 18 2.4 含氮炔基支鏈甲基環氧基環己酮結果與討論 ........................................ 25 2.4.1 含氮炔基支鏈甲基環氧基環己酮化合物的製備 .............................. 25 2.4.2 5,5-二甲基環氧基環己酮化合物的環化條件最佳化 ....................... 27 2.4.3 異喹啉的環化產物化學結構鑑定 ...................................................... 28 2.4.4 推測異喹啉的環化反應機構探討 ...................................................... 30 2.4.5 3-甲基環氧基環己酮環化反應最佳化 .............................................. 32 2.4.6 二酮化合物的結構鑑定 ...................................................................... 33. i.

(6) 2.4.7 推測二酮化合物的反應機構探討 ...................................................... 34 2.5 合成吡咯與呋喃化合物的反應 ................................................................ 35 2.5.1 合成吡咯化合物的反應 ...................................................................... 36 2.5.2 合成呋喃化合物的反應 ...................................................................... 44 2.5.3 相同結構合成吡咯與呋喃化合物的反應 .......................................... 51 2.6 吡咯化合物的合成 .................................................................................... 53 2.6.1 起始物的製備 ...................................................................................... 53 2.6.2 吡咯化合物環化條件最佳化及衍生物之合成 .................................. 55 2.6.3 吡咯化合物化學結構鑑定 .................................................................. 61 2.6.4 推測合成吡咯化合物反應機構探討 .................................................. 64 2.7 合成呋喃化合物 ........................................................................................ 65 2.7.1 起始物的製備 ...................................................................................... 65 2.7.2 呋喃化合物環化條件最佳化及衍生物之合成 .................................. 67 2.7.3 呋喃化合物化學結構鑑定 .................................................................. 72 2.7.4 異色酮化合物產物化學結構的鑑定 .................................................. 75 2.7.5 合成呋喃化合物反應機構探討 .......................................................... 77 2.7.6 合成異色酮化合物反應機構探討 ...................................................... 78 2.8 合成螺旋化合物 ........................................................................................ 79 2.8.1 合成螺旋化合物的反應 ...................................................................... 79 2.8.2 起始物的製備 ...................................................................................... 82 2.8.3 螺旋化合物環化條件最佳化及衍生物之合成 .................................. 85 2.8.4 螺旋化合物化學結構鑑定 .................................................................. 88 2.8.5 合成螺旋化合物反應機構探討 .......................................................... 92 2.9 結論 ............................................................................................................ 94 第三章實驗部分 ................................................................................................ 96 ii.

(7) 3.1 分析儀器及基本實驗操作 ....................................................................... 96 3.2 路易士酸輔佐甲基環氧基環己酮化合物的合成 ................................... 98 3.2.1 一般實驗程序 ..................................................................................... 98 3.2.2 苯環取代炔基支鏈甲基環氧基環己酮的合成 ............................... 105 3.2.3 合成異喹啉及二酮化合物 ................................................................ 107 3.2.4 芳香環取代含氮炔基支鏈甲基環氧基環己酮的合成 .................... 109 3.2.5 合成二酮中間產物 ............................................................................ 123 3.2.6 合成吡咯化合物 ................................................................................ 128 3.2.7 芳香環取代含氧炔基支鏈甲基環氧基環己酮的合成 .................... 136 3.2.8 合成二氫呋喃化合物 ....................................................................... 145 3.2.9 合成呋喃化合物 ................................................................................ 154 3.3 三溴化鐵酸輔佐環氧基環己酮化合物的合成 ...................................... 162 3.3.1 一般實驗程序 ................................................................................... 162 3.3.2 芳香環取代環氧基環己酮化合物的合成 ....................................... 165 3.3.3 合成螺旋化合物 ............................................................................... 171 參考文獻 ............................................................................................................ 174 附錄 X-ray ORTEP 解析圖譜與數據 1. H 與 13C NMR 圖譜. iii.

(8) 表列表表 2-1：以三氟甲磺酸催化合成含氮螺旋化合物 II-56. 18. 表 2-2：以三氟甲基磺醯亞胺催化合成異喹啉化合物 II-58. 19. 表 2-3：以三氯化鐵輔佐合成八氫異喹啉之四環結構化合物 II-59. 21. 表 2-4：5,5-二甲基環氧基環己酮化合物 II-61 環化反應最佳化. 27. 表 2-5：3-甲基環氧基環己酮 II-62 環化反應最佳化. 32. 表 2-6：以芳香族碘化物合成化合物 ΙΙ-63. 56. 表 2-7：以芳香族溴化物合成化合物 ΙΙ-63. 56. 表 2-8：3,5,5-三甲基環氧基酮化合物 II-63a 環化反應最佳化. 58. 表 2-9：環條件最佳化得到單一吡咯化合物 II-159a. 59. 表 2-10：合成吡咯化合物 II-159. 61. 表 2-11：合成中間體 II-158. 62. 表 2-12：以芳香族碘化物合成芳香族炔丙醇 ΙΙ-81. 65. 表 2-13：以芳香族溴化物合成芳香族炔丙醇 ΙΙ-81. 66. 表 2-14：含氧炔基支鏈環氧基酮化合物 II-64 的製備. 66. 表 2-15：路易士酸催化 II-64a 環化條件最佳化. 67. 表 2-16：TMSOTf 輔佐 II-64a 環化條件最佳化. 69. 表 2-17：合成 2,5-二氫呋喃化合物 II-173. 70. 表 2-18：合成呋喃產物 II-171. 71. 表 2-19：以芳香族碘化物合成化合物 II-65. 84. 表 2-20：環氧基酮化合物 II-81a 環化條件最佳化. 86. 表 2-21：合成螺旋化合物 II-186. 87. iv.

(9) 圖列表圖 1-1：Lamellarin 及 Ningalin 含吡咯天然物. 2. 圖 1-2：含吡咯化合物. 2. 圖 1-3：由萜化物組成的呋喃化合物. 3. 圖 1-4：天然藥材中分離的呋喃化合物. 4. 圖 1-5：Kopsifoline A–F. 4. 圖 1-6：Lycopodium 家族. 5. 圖 1-7：含氮螺旋雜環化合物. 5. 圖 2-1：含氮炔基支鏈環氧基環己酮化合物起始物設計. 22. 圖 2-2：起始物 II-61 與產物物 II-88 的 1H NMR. 28. 圖 2-3：起始物 II-61 與產物 II-88 的 13C NMR. 29. 圖 2-4：中間體 II-58a 與中間體 II-61a 的椅式構型. 31. 圖 2-5：起始物 II-62 與產物 II-89 的 1H NMR. 33. 圖 2-6：起始物 II-62 與產物 II-89 的 13C NMR 與 DEPT 135. 34. 圖 2-7：起始物 II-63a 與中間體 II-157a 的 1H NMR 比較. 63. 圖 2-8：起始物 II-63a 與中間體 II-157a 的 13C NMR 與 DEPT 135. 64. 圖 2-9：中間體 II-157a 的 X-ray 繞射結構. 64. 圖 2-10：吡咯化合物 II-159a 的 X-ray 繞射結構. 65. 圖 2-11：起始物 II-64 與產物 II-171a 的 1H NMR. 72. 圖 2-12：起始物 II-64a 與產物 II-171a 的 13C NMR 及 DEPT 135. 72. 圖 2-13：產物 II-171a 的 X-ray 繞射結構. 73. 圖 2-14：產物 II-173a 的 1H NMR、13C NMR 與 DEPT 135. 73. 圖 2-15：產物 II-172a 的 1H NMR 與 13C NMR. 74. 圖 2-16：起始物 II-64g 與產物 II-173g 的 1H NMR. 75. 圖 2-17：起始物 II-64g 與產物 II-173g 的 13C NMR. 76. v.

(10) 圖2-18：產物II-173g的X-ray繞射結構. 77. 圖2-19：起始物II-81a與產物II-56a的1H NMR. 88. 圖2-20：起始物II-81a與產物II-56a的13C NMR. 89. 圖2-21：產物II-186a的13C NMR與DEPT 135光譜. 90. 圖2-22：產物II-186a的X-ray繞射結構. 90. 圖2-23：產物II-187a的1H NMR、13C NMR與DEPT 135. 91. 圖2-24：產物II-187a的X-ray繞射結構. 91. vi.

(11) 流程列表流程 2-1：Büchi 實驗室合成共軛烯酮化合物 II-5. 7. 流程 2-2：Middleton 實驗室合成丙烯酸乙酯 II-9. 7. 流程 2-3：Harding 實驗室合成共軛烯酮化合物化合物 II-11. 8. 流程 2-4：Li、Curini 及 Krische 實驗室合成共軛烯酮化合物 II-14. 8. 流程 2-5：Saito 實驗室合成茚酮化合物 II-18. 9. 流程 2-6：Martin 實驗室合成二烯化合物 II-21 或烯酮化合物 II-23. 9. 流程 2-7：Martin 實驗室合成化合物 II-21 與 II-23 反應機構. 10. 流程 2-8：Hsung 實驗室合成喹啉啶化合物. 10. 流程 2-9：Yamamoto 實驗室合成反式共軛烯酮化合物 II-28. 11. 流程 2-10：Yamamoto 實驗室合成共軛烯酮化合物 II-28 反應機構. 11. 流程 2-11：Yamamoto 實驗室合成順式三環烯酮化合物 II-30. 12. 流程 2-12：Yamamoto 實驗室合成三環烯酮化合物 II-32. 12. 流程 2-13：Saá 實驗室合成七員環烯酮化合物 II-34. 13. 流程 2-14：Hanzawa 實驗室合成反式 2,3-雙取代喹啉酮化合物 II-38. 13. 流程 2-15：Hanzawa 實驗室合成併吡喃化合物 II-40. 14. 流程 2-16：Jana 實驗室合成醛菲化合物 II-42. 14. 流程 2-17：Liang 實驗室合成化合物 II-43 與化合物 II-44. 15. 流程 2-18：Liang 實驗室螺旋合成螺環化合物 II-44 反應機構. 15. 流程 2-19：Liang 實驗室合成呋喃化合物 II-47. 16. 流程 2-20：Liang 實驗室合成丙二烯酮醇化合物 II-49. 16. 流程 2-21：Liang 實驗室合成丙二烯酮醇化合物 II-49 反應機構. 16. 流程 2-22：Connell 實驗室 2,3,5-三取代呋喃化合物 II-53. 17. 流程 2-23：推測合成含氮螺旋化合物 II-56 反應機構. 19. 流程 2-24：推測合成異喹啉化合物 II-58 反應機構. 20. vii.

(12) 流程 2-25：推測合成八氫異喹啉之四環結構化合物 II-59 反應機構. 21. 流程 2-26：逆合成設計環氧基環己酮化合物 II-61 與 II-62. 23. 流程 2-27：逆合成設計環氧基環己酮化合物 II-63. 23. 流程 2-28：逆合成設計環氧基環己酮化合物 II-64. 24. 流程 2-29：逆合成設計環氧基環己酮化合物 II-65. 24. 流程 2-30：二氧雜環環己烯酮合物 II-73(II-74)的製備. 25. 流程 2-31：環己烯酮醇化合物 II-69(II-70)的製備. 25. 流程 2-32：環氧基醇酮化合物 II-69(II-70)的製備. 26. 流程 2-33：4-甲基-N-(3-苯丙-2-炔)苯磺醯胺 II-68 的製備. 26. 流程 2-34：含氮炔苯基支鏈環氧基酮化合物 II-61(II-62)的製備. 26. 流程 2-35：推測合成異喹啉化合物 II-88 的反應機構. 30. 流程 2-36：以二酮化合物 II-89 進行合環測試. 31. 流程 2-37：推測合成二酮化合物 II-89 的反應機構. 34. 流程 2-38：Ackermsnn 實驗室合成多取代吡咯化合物 II-91. 35. 流程 2-39：Tu 實驗室合成 2,3,5-三取代吡咯化合物 II-93 及 II-94. 36. 流程 2-40：Tu 實驗室合成吡咯化合物 II-93 反應機構. 36. 流程 2-41：Iwasawa 實驗室合成吡咯化合物 II-98. 37. 流程 2-42：Iwasawa 實驗室合成吡咯化合物 II-98 反應機構. 37. 流程 2-43：Davies 實驗室合成吡咯化合物 II-100(II-101). 38. 流程 2-44：Davies 實驗室合成吡咯化合物 II-100(II-101)反應機構. 38. 流程 2-45：Hanzawa 合成吡咯化合物 II-103. 39. 流程 2-46：Jiao 實驗室合成 3,5-雙取代吡咯化合物 II-106 及 II-107. 39. 流程 2-47：Jiao 實驗室合成吡咯化合物 II-106 及 II-107 反應機構. 40. 流程 2-48：Lou 實驗室合成 2,3,4-三取代吡咯化合物 II-110. 41. 流程 2-49：Ackermann 合成吡咯化合物 II-113. 41. viii.

(13) 流程 2-50：Bi 實驗室吡合成 2,3-二取代咯化合物 II-116. 42. 流程 2-51：Bi 實驗室吡合成多取代咯化合物 II-116 反應機構. 42. 流程 2-52：Davies 實驗室合成 2,3,4-三取代吡咯化合物 II-119. 43. 流程 2-53：Davies 實驗室吡咯合成化合物 II-119 反應機構. 43. 流程 2-54：Ma 實驗室合成呋喃化合物 II-123. 44. 流程 2-55：Shishido 實驗室合成多取代呋喃化合物 II-125. 45. 流程 2-56：Krydstrup 實驗室合成 2,4-雙取代呋喃 II-128. 46. 流程 2-57：Reddy 實驗室合成雙取代呋喃化合物 II-131. 46. 流程 2-58：Reddy 實驗室合成雙取代呋喃化合物 II-131 反應機構. 46. 流程 2-59：Lei 實驗室合成 2,4,5-三取代之呋喃化合物 II-134. 47. 流程 2-60：Li 實驗室合成 3,4,5-三取代之呋喃化合物 II-136. 47. 流程 2-61：Jr 實驗室合成 2,3-雙取代呋喃化合物 II-139. 48. 流程 2-62：Vicente 實驗室合成多取代呋喃化合物 II-142. 49. 流程 2-63：Vicente 實驗室合成多取代呋喃化合物 II-142 反應機構. 49. 流程 2-64：Jiang 實驗室合成多取代呋喃化合物 II-145. 50. 流程 2-65：Jiang 實驗室合成多取代呋喃化合物 II-145 反應機構. 50. 流程 2-66：Hanzawa 實驗室合成吡咯及呋喃化合物. 51. 流程 2-67：Gabriele 實驗室合成多取代吡咯和呋喃化合物. 52. 流程 2-68：Gabriele 實驗室合成 2,3,5-三取代吡咯 II-156 反應機構. 52. 流程 2-69：環己烯酮醇化合物 II-78 的製備. 53. 流程 2-70：環氧基醇酮化合物 ΙΙ-76 的製備. 53. 流程 2-71：含氮炔基支鏈環氧基環己酮化合物 ΙΙ-75 的製備. 53. 流程 2-72：兩步反應生成吡咯產物 II-159a. 58. 流程 2-73：推測合成吡咯化合物 II-159a 反應機構. 63. 流程 2-74：對甲苯磺醯基環氧基酮化合物 II-80 的製備. 65. ix.

(14) 流程 2-75：以 2,5-二氫呋喃化合物 II-173a 進行氧化反應. 70. 流程 2-76：II-64g 合成異色酮化合物 II-173g. 71. 流程 2-77：推測呋喃產物 II-173a、II-171a 與 II-171a 反應機構. 77. 流程 2-78：推測雙環烯酮化合物 II-173g 反應機構. 78. 流程 2-79：Dake 實驗室合成含氮螺旋化合物 II-175. 79. 流程 2-80：Procter 實驗室合成含氮螺旋化合物 II-177. 79. 流程 2-81：Aurrecoechea 實驗室合成含氮螺旋化合物 II-179. 80. 流程 2-82：Maier 實驗室合成含氮螺旋化合物 II-181 及 II-182. 80. 流程 2-83：Toste 實驗室合成含氮螺旋化合物 II-185. 81. 流程 2-84：環己烯酮醚化合物 II-85 的製備. 82. 流程 2-85：3-甲硫甲基環己烯酮化合物 II-84 的製備. 82. 流程 2-86：3-碘甲基環己烯酮化合物 II-83 的製備. 82. 流程 2-87：含氮炔基支鏈環己烯酮化合物 II-82 的製備. 83. 流程 2-88：含氮炔基支鏈環氧基環己酮化合物 II-81 的製備. 83. 流程 2-89：含氮螺旋化合物 II-186b 以 3.0 當量三溴化鐵進行反應. 87. 流程 2-90：推測合成化合物 II-56a 反應機構. 92. 流程 2-91：推測合成化合物 II-186b 與化合物 II-187 反應機構. 93. x.

(15) 縮寫列表試劑 No. 1 2. 縮寫. 名稱. 2-甲基-2-丁醇. t-AmOH tert-amyl alcohol AIBN. 中文. 偶氮二異丁腈. azobisisobutyronitrile. 3. BF3·OEt2 boron trifluoride dimethyl etherate. 4. TBSOTf. 5. 三氟化硼. tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate. 三氟甲磺酸叔丁基二甲矽酯. n-BuLi. n-butyl lithium. 正丁基鋰. 6. TMSCl. chlorotrimethylsilane. 三甲基氯矽烷. 7. mCPBA meta-chloroperoxybenzoic acid. 間氯苯甲酸 2,3- 二氯 -5,6- 二氰對苯醌偶氮二甲酸二異丙酯. 8. DDQ. 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone. 9. DIAD. diisopropyl azodicarboxylate. 10. DMAP. 4-dimethylamiopyridine. 4-二甲氨基吡啶. 11. IBX. o-iodoxybenzoic acid. 2-碘醯基苯甲酸. 12. MsCl. methanesulfonyl chloride. 三乙基胺與甲基磺醯氯. 13. NMP. N-methylpyrrolidine. N-甲基吡咯啶. 14. KOAc. potassium acetate. 乙酸鉀. 15. PCC. pyridinium chlorochromate. 氯鉻酸吡啶鹽. 16 Rh2(OAc)4 rhodium(II) acetate dimer xi. 二聚醋酸銠.

(16) 17. Sn(OTf)2 tin(II) trifluoromethanesulfonate. 三氟甲磺酸酯錫. 18. NHTf2. trifluoromethanesulfonimide. 三氟甲烷磺醯亞胺. 19. TfOH. trifluoromethanesulfonic acid. 三氟甲磺酸. 20 21. TMSOTf trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Ph3P. 三氟甲磺酸三甲基矽酯三苯化磷. triphenylphosphine. 22. In(NTf2)3 indium(III) tris(trifluoromethanesulfonimide). 三（三氟甲磺醯亞胺）銦. 23. In(OTf)3 indium(III) trifluoromethanesulfonate. 三氟甲磺酸酯銦. 24. Fe(OTf)3 iron(III) trifluoromethanesulfonate. 三氟甲磺酸酯鐵. 25. AgNTf2. 雙（三氟甲磺醯基）亞胺銀. 26. TMEDA tetramethylethylenediamine. silver bis(trifluoromethylsulfonyl)amide. 四甲基乙二胺. 27. TsOH. p-toluenesulfonic acid. 對苯甲磺酸. 28. Et3SiH. triethylsilane. 三乙基矽烷. 29. TFA. trifluoroacetic acid. 三氟乙酸. 30. TTMSS. tris(trimethylsilyl)silane. 三(三甲基矽基) 矽烷. 31. Yb(OTf)3 ytterbium(III) trifluoromethanesulfonate. 三氟甲磺酸鐿. 取代基 No.. 縮寫. 1. n-Bu. 名稱. 中文正丁基. n-butyl. xii.

(17) 2. Et. ethyl. 乙基. 3. Me. methyl. 甲基. 4. Ph. phenyl. 苯基. 5. Me. methyl. 甲基. 6. p-Ts. p-toluenesulfonyl. 對-甲苯磺醯基. 7. OTf. trifluoromethanesulfonate. 三氟甲磺醯基. 8. TMS. trimethylsilyl. 三甲基矽基. 溶劑 No.. 縮寫. 名稱. 1. DBM. dibromomethane. 二溴甲烷. 2. DCE. 1,2-dichloroethane. 1,2-二氯乙烷. 3. DCM. dichloromethane. 二氯甲烷. 4. DMF. dimethylformamide. 二甲基甲醯胺. 5. EA. ethyl acetate. 乙酸乙酯. 6. THF. tetrahydrofuran. 四氫呋喃. 7. NEt3. triethylamine. 三乙基胺. xiii. 中文.

(18) 摘要本文共有二個主題，首先是利用 1.2 當量三氟甲磺酸三甲基矽酯 (TMSOTf)輔佐2-(4-芳香基炔丙胺基甲基)-3,5,5-三甲基-2,3-環氧基環己-1酮經聯繼反應合成吡咯化合物。反應會經由串列semi-pinacol重排反應/炔基–酮基置換反應得到。使用1.0當量三氟化硼(BF3·OEt2)輔佐2-(4-芳香基炔丙氧基甲基)-3,5,5-三甲基-2,3-環氧基環己-1-酮經由相同反應機構合成呋喃化合物。最後是合成螺旋化合物經由三溴化鐵(FeBr3)輔佐3-(4-芳香基-炔丙胺基 - 甲基 )-2,3- 環氧基環己 -1- 酮經聯繼反應得到。反應會經由串列 semi-pinacol重排反應/炔基–醛基置換反應得到。. 關鍵字：三氟甲磺酸三甲基矽酯、三氟化硼、吡咯、呋喃、螺旋化合物、 semi-pinacol重排反應、炔基–酮基置換反應. xiv.

(19) Abstract This thesis contains two topics. The first part is the synthesis of pyrroles via 1.2 equiv TMSOTf-promoted tandem reaction of 2-(4-arylpropargylaminomethyl)-3,5,5-trimethyl-2,3-epoxy-cyclohexa-1-ones. The reaction underwent a tandem semi-pinacol rearrangement/alkyne-ketone metathesis to obtain pyrroles. While 1.0 equiv BF3·OEt2 is required for the synthesis of the furans from. 2-(4-aryl-propargyloxymethyl)-3,5,5-trimethyl-2,3-epoxy-cyclohexa-1-. ones. The second part is the synthesis of azaspirocycles via FeBr3-promoted tandem reaction of 3-(4-arylpropargylaminomethyl)-2,3-epoxy-cyclohexa-1ones. The reaction underwent a tandem semi-pinacol rearrangement/alkyne– aldehyde metathesis.. Key words：TMSOTf、BF3·OEt2、pyrrole、furan、azaspirocycle、semi-pinacol rearrangement、alkyne-ketone metathesis. xv.

(20) 第一章緒論隨著科技的大幅進步，人類不斷尋找能夠延長壽命的方法，使醫藥學的研究更加活絡，而藥物的研發與探討即為有機化學的著重目標之一。科學家試著從較嚴峻地區的動植物中找尋天然物，這些天然物常被研究於治療一些疾病‒尤其是近十幾年來成長最迅速的癌症。然而這些天然物取得不易且分離出來的量都非常稀少，所以必須賴以有機化學家從簡單得到的起始物開始進行全合成，不僅可以大量製備出所需要的藥物，也可以改變主架構上帶有不同的官能基去做探討，能達到對人體更有效及生產成本下降的目標。但是以傳統的全合成方式的路徑較為繁瑣且有許多廢棄物的產生，所以我們致力於減少化學步驟、精簡實驗流程與降低化學劑量，研究利用不同的路易士酸(Lewis acid)、布忍斯特酸(Brønsted acid)及有機金屬進行催化，以達到綠色化學的研究目標。自然界中的天然物有許多是以雜環化合物的形式存在，較常見的為含氮與氧的雜環化合物，所以本篇文章著重於吡咯(pyrrole)、呋喃(furan)與含氮螺旋化合物的研究，因為含有這些化合物之天然物都具有相當的生物與藥理活性，所以合成此類化合物也是有機化學家致力研究的方向。 1985年，Faulkner 團隊首先於Lamellaria sponge這類海洋軟體動物中分離出Lamellarin(片螺素) A–D (I-1–I-4)，其結構以吡咯為主體作為衍生。1 之後陸續約70種以上片螺素與相關的天然生物鹼，分別從海洋生物中的海鞘、海綿等分離出來。片螺素及相關衍生吡咯生物鹼已顯示出生物活性，包括抗腫瘤活性，多重抗藥效（MDR），和HIV-1整合酶抑制活性等。2 經歷十多年的研究片螺素，新的抗癌臨床和臨床前藥物被研發出來，包括 Ecteinascidin 743、Dolastatin 10、 Discodermolide、Variolins、Dictyodendrins, Halichondrin B等藥物。3 1997年，Kang 和Fenical團隊發現了Ningalin A、 B (I-5、I-6)，結構與片螺素相似，主要是藉由片螺素的縮合反應得到，也 1.

(21) 具有抗腫活性 (圖1-1)。4. 圖1-1：Lamellarin及Ningalin含吡咯天然物硝吡咯菌素(Pyrrolnitrin, I-7)是一種抗真菌抗生素。 Pyrrocinia是從假單胞菌和其他假單胞菌產生硝吡咯菌素由色氨基酸作為二級代謝物所生成。5 帶有支鏈酸的吡咯(Pyrrole alkanoic acid, I-8)化合物，被發現可以作為抗發炎藥物，因為此類化合物可以抑制微粒體的前列腺素E2合成酶-1 （mPGEs-1, I-9），而此類的酶主要是誘導發炎症反應。6 Atorvastatin(Lipitor，立普妥)是帶有醯胺基酸的吡咯化合物，是常見用於治療高膽固醇血症與高三酸甘油酯血症，主要是利用藥物對HMG-CoA還原酶的抑制，因為此種酵素會催化HMG-CoA轉變為mevalonate，而轉化反應也是膽固醇早期合成步驟，此合成為速率決定步驟(rate-determining step)所以在早期抑制後即可預防膽固醇生成(圖1-2)。7, 8. 圖1-2：含吡咯化合物 1995年，clerodane and neo-clerodane家族研究新的二萜(diterpenoid)化. 2.

(22) 合物，首次發現了Teubrevin G (I-10)的存在，其結構不是以往具有十氫化萘(decalin)的骨架結構，而是以辛酮結構為主體帶有含氧五員環並且具有手性的螺旋內酯結構，具有生物活性，此類化合物常常用於消炎或當作驅蟲劑使用。9, 10. Laevigatin(I-11)是由Eupatorium laevigatum植物中分離出. 來的倍半萜(sesquiterpene)呋喃，具有兩個外消旋化合物。11 Spongian diterpenes (I-13)是促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的一種三胜肽，具有神經遞質重要的功用，它們是從海綿Spongia sp.中被分離出來。 12. Echinofuran (I-12)是從gorgonian Echinogorgia praelonga被分離出來，. 具有細胞毒性、抗真菌活性及免疫刺激活性，所以使得此類含萜化合物被研究得更加廣泛。13 紅菇(Russalaceae)家族(I-14–I-18)是由真菌組成，其中分離出多樣具有倍半萜的呋喃產物，具有抵抗真菌的抗菌活性(圖1-3)。 14. 圖1-3：由萜化物組成的呋喃化合物天然藥材烏檀中可分離出天然物Anglelone (I-19)和吲哚類生物鹼 Naucleactonin A (I-20)，具有抗發炎和抗細菌的功效。15 Ventilone A、B帶有para-quinones (I-21、I-22)及呋喃結構，主要從草藥或真菌的二級代謝 3.

(23) 產物分離而來，具有抗氧化、抗菌或抗瘧原蟲活性 (圖1-4)。16. 圖1-4：天然藥材中分離的呋喃化合物 2003年，Kopsifoline A–F (I-23–I-28)在Kopsia fruticosa植物中首次分離出，Kopsifolines家族中都為單萜吲哚生物鹼，這類新化合物發現都含有六環的碳骨架具有生物活性，類似Aspidospermine天然產物。17. 圖1-5：Kopsifoline A–F 1950年，從牙買加石松植物(Lycopodium fawcetti.)中分離出 Fawcettidine (I-29)，複雜的天然產物除了其有趣的四環結構，之後也陸續發現(+)-Fawcettimine (I-30)、(+)-Fastigiatine (I-31)及(-)-Himeradine A 4.

(24) (I-32)等天然物，而這些天然物都含有石松生物鹼具有乙醯膽鹼膽鹼酯酶（AChE）的抑制作用。18,19. 圖1-6：Lycopodium 家族. 1996年， Halichlorine (I-33)是由Uemura 實驗室團隊從日本海綿與 bivalve Pinna 中分離出來，其結構都含有含氮螺旋[4.5]癸烷的核心，具有抑制血管細胞黏著分子VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1)所誘發的心血管疾病，也利用於抗發炎反應、腫瘤轉移、血管新生和微血管生成的研究上。發現也能抑制L-type Ca2+通過平滑肌細胞，做為抗高血壓試劑。也在1999年於沖繩的Pinna muricata生物中分離出Pinnaic acid (I-34)與 Tauropinnaic (I-35)帶有相似結構的兩個生物鹼被分離出來，都具抑制 cytosolic 85-kDa phospholipidase A2 (cPLA2)的活性，可以緩解發炎反應的症狀。20. 圖1-7：含氮螺旋化合物 5.

(25) 第二章路易士酸催化吡咯、呋喃及含氮螺環化合物的生成 2.1 前言 2.1.1 環氧化合物的介紹環氧化合物(epoxide)是含氧三員環的醚類化合物，代表化合物為環氧乙烷(oxirane)，為一種最簡單的環醚。結構中的三個原子在一個三角形的平面上，由於鍵角張力較大，所以比其它醚類更活潑，易與親核試劑進行開環反應。環氧乙烷上有相鄰的兩個親電子的碳，會被親核試劑加成而開環，造成碳上有兩個加成位置，具有位向選擇性(regioselectivity)。而環氧基開環時，碳上也會產生立體選擇性(stereoselectivity)。按照化學性質可把親核試劑分為鹼性和酸性，它們對於環氧化物的加成方式也不同，於鹼性條件下，親核試劑會直接加成到環氧基上的碳而開環，所以會加成於立障較小的碳上；於酸性條件下，酸通常會先配位於環氧基上後親核試劑才進行開環，通常會產生較穩定的碳陽離子。於有機化學上環氧乙烷具有相當重要的角色，因為在合成天然物或具有生物活性的化合物時，反應過程中常需要選擇較有利的方式進行開環，其結構容易受到環境影響得到不同的反應結果。. 2.1.2 路易士酸的介紹路易士酸（Lewis acid，LA）是指電子接受體，可看作配位鍵的中心體。近數十年來過渡金屬常被當作路易士酸來催化反應，因為帶有空的 d 軌域及 f 軌域容易使過渡金屬形成配位化合物，可以配位至化合物上促進反應的發生。但是過渡金屬其價格都較高，我們試著選用不含過渡金屬的路易士酸，以多樣的路易士酸對反應進行測試得到最佳化的成果，得到較具有商業價值的合成路徑。. 6.

(26) 2.2 羰基或環氧基與炔基的應用 2.2.1 羰基與炔基置換反應的應用 1956 年，Büchi 實驗室使用帶有羰基化合物 II-1，經由光線照射產生自由基的中間體 II-2 後，再與 5-癸炔 II-3 進行[2+2]分子間環化反應，先形成氧環丁烯(oxete)中間體 II-4，因為中間體極不穩定故無法分離，最後再經[2+2]裂環反應後得到共軛烯酮化合物 II-5 (流程 2-1)。21. 流程 2-1：Büchi 實驗室合成共軛烯酮化合物 II-5 1965 年，Middleton 實驗室以乙氧基乙炔 II-6 與六氟丙酮 II-7 當作起始物，於室溫在沒有催化劑的條件下可自行反應形成氧環丁烯中間體 II-8，於低溫時可以經由純化將其分離出來；若於常溫下反應時間延長，則環氧丁烯會形成帶有共軛烯酮的丙烯酸乙酯化合物 II-9 (流程 2-2)。22. 流程 2-2：Middleton 實驗室合成丙烯酸乙酯 II-9 1989 年，Harding 實驗室以 5-環癸酮 II-10 在三氟化硼(BF3·OEt2)當作路易士酸的催化條件下，經由炔基–羰基的置換反應得到共軛烯酮化合物 II-11。推測反應機構如下：BF3·OEt2 會先活化羰基形成 II-10a，炔基進行親核加成至羰基上進行[2+2]環化反應得到中間體 II-10b，再經由[2+2]裂環反應得到 II-10c，最後脫除路易士酸後即可形成共軛烯酮化合物 II-11(流 7.

(27) 程 II-3)。23. 流程 2-3：Harding 實驗室合成共軛烯酮化合物化合物 II-11 2002 年 Li 實驗室以銦(III)、2003 年 Curini 實驗室以鐿(III)及 2005 年 Krische 實驗室以銀(I)、氟硼酸(HBF4)或三氟化硼(BF3·OEt2)當作路易士酸進行催化，以炔苯化合物 II-12 與醛基化合物 II-13 當起始物進行反應，可以經由炔基–羰基進行置換反應得到共軛烯酮化合物 II-14 (流程 2-4)。 24,25,26. 流程 2-4：Li、Curini 及 Krische 實驗室合成共軛烯酮化合物 II-14 2008 年，Saito 實驗室利用銻(V)催化炔苯化合物 II-15 與醛基化合物 II-16，使用乙醇當作添加劑於 1,2-二氯乙烷當作溶劑加熱至 90 ºC 條件下反應，可以得到 2,3-反式茚酮化合物 II-18。推測反應機構如下：苯炔化合物 II-15 與醛基化合物 II-16 會先進行炔基–羰基置換反應得到烯酮化合物 II-17，最後進行 Nazarov 加成反應得到 2,3-反式茚酮化合物 II-18 (流程 2-5)。 27. 8.

(28) 流程 2-5：Saito 實驗室合成茚酮化合物 II-18 2004 年，Martin 實驗室利用鐵(III)輔佐單取代炔基化合物 II-19 與醛基化合物 II-20，得到帶有鹵素的二烯化合物 II-21，若改以雙取代炔基化合物 II-22，則反應會生成烯酮化合物 II-23 (流程 2-6)。28. 流程 2-6：Martin 實驗室合成二烯化合物 II-21 或烯酮化合物 II-23 推測反應機構如下： Path I: 醛基化合物 II-20 先與三鹵化鐵進行反應，生成碳陽離子化合物 II-20a，再與雙取代炔基化合物 II-22 進行反應形成中間體 II-20b，離去三鹵化鐵後羥基上的孤對電子對會加成至陽離子形成中間體 II-20c，最後進行[2+2]裂環反應得到烯酮化合物 II-23。 Path II: 當末端炔帶有氫取代時 II-19 會先與鐵(III)形成 II-19a，再與 II-20a 進行反應生成中間體 II-19b，鹵素陰離子加成至 II-19 炔基上再與帶有陽離子的 II-19b 形成中間體 II-19c，最後脫去氧化鐵可得含鹵素的二烯化合物 II-21 (流程 2-7)。. 9.

(29) 流程 2-7：Martin 實驗室合成化合物 II-21 與 II-23 反應機構 2006 年，Hsung 實驗室利用三氟化硼(BF3·OEt2)當作路易士酸催化炔胺基酯醛化合物 II-24，進行炔基–羰基置換反應得到喹啉啶化合物 II-25。推測反應機構如下：炔胺基酯醛化合物 II-24 先進行分子內[2+2]環化反應，得帶有含氧環丁烯中間產物 II-24a，最後進行[2+2]裂環反應即可得到喹啉啶化合物 II-25 (流程 2-8)。29. 流程 2-8：Hsung 實驗室合成喹啉啶化合物 2007 年，Yamamoto 實驗室利用金(III)與銀(I)共同催化炔酮化合物 II-26，進行炔基–羰基置換反應，當 R1 為氫時，可以得到羰基在環內的反式共軛烯酮化合物 II-27，若 R1 不為氫時，則可以得到羰基在外的反式共軛烯酮化合物 II-28 (流程 2-9)。30. 10.

(30) 流程 2-9：Yamamoto 實驗室合成反式共軛烯酮化合物 II-28 推測反應機構如下：金(III)與銀(I)共催化反應先產生金(I)配位基，金(I)配位至炔酮化合物 II-26 的炔基上進行活化形成中間體 II-26a，羰基的孤對電子加成至炔基形成中間體 II-26b，進行分子內[2+2]環化反應得到中間體 II-26c，最後進行[2+2]裂環反應並還原脫去金(I)得到共軛烯酮化合物 II-28 (流程 2-10)。. 流程 2-10：Yamamoto 實驗室合成共軛烯酮化合物 II-28 反應機構 2008 年，Yamamoto 實驗室利用金(III)與銀(I)共同催化烯炔環酮化合物 II-29，可以得到三環順式烯酮化合物 II-30。推測反應機構如下：金(I) 先配位至炔基上進行活化形成中間體 II-29a，接著進行炔基–羰基置換反應. 11.

(31) 生成二烯酮化合物 II-29b，再進行 Nazarov 反應得到三環順式烯酮化合物 II-30 (流程 2-11)。31. 流程 2-11：Yamamoto 實驗室合成順式三環烯酮化合物 II-30 2009 年，Yamamoto 實驗室利用三氟甲磺酸催化烯炔環酮化合物 II-31，於甲醇溶劑中反應得到三環順式烯酮化合物 II-32。推測反應機構如下：烯炔環酮化合物 II-31 在三氟甲磺酸的催化下會先與甲醇形成化合物 II-31a，質子化後進行脫去水或脫去甲醇後得中間體 II-31b，醛酮進行[2+2]環化反應得到含氧環丁烯中間體 II-31c，再進行[2+2]裂環反應得到烯酮化合物 II-31d，最後進行 Nazarov 反應得到三環烯酮化合物 II-32 (流程 2-12)。32. 流程 2-12：Yamamoto 實驗室合成三環烯酮化合物 II-32 12.

(32) 2008 年，Saá 實驗室用三氟醋酸(TFA)催化烯酮化合物 II-33，得到七員環烯酮化合物 II-34。推測反應機構如下：將烯酮化合物 II-33 加入三氟醋酸後會先活化醛基，接著進行炔基–羰基置換反應，得到七員環烯酮化合物 II-34 (流程 2-13)。33. 流程 2-13：Saá 實驗室合成七員環烯酮化合物 II-34 2009 年，Hanzawa 實驗室利用銻(V)催化胺基酯炔化合物 II-35 與醛化合物 II-36，使用 1,2-二氯乙烷當作溶劑，得到反式 2,3-雙取代喹啉酮化合物 II-38。推測反應機構如下：銻(V)當作路易士酸活化醛化合物 II-36，再與醯胺炔化合物 II-35 進行炔基–羰基的置換反應得到帶有烯酮醯胺化合物 II-37，接著醯胺與烯酮進行分子內的環化反應得到喹啉酮化合物 II-38 (流程 2-14)。34. 流程 2-14：Hanzawa 實驗室合成反式 2,3-雙取代喹啉酮化合物 II-38 2011 年，Jana 實驗室利用鐵(III)催化丙炔醇與醛基化合物 II-39，得到苯并哌喃化合物 II-40。推測反應機構如下：三氯化鐵先活化醛基得到 II-39a，炔基親核加成至羰基上得到中間體 II-39b，之後炔基與醛基進行 [2+2]環化反應得到 II-39c 中間體，最後進行[2+2]裂環反應得到苯并哌喃. 13.

(33) 化合物 II-40 (流程 2-15)。35. 流程 2-15：Jana 實驗室合成苯并哌喃化合物 II-40 2012 年，Jana 實驗室利用鐵(III)催化聯苯炔醛化合物 II-41，於 1,2二氯乙烷的加熱條件下進行反應得到醛菲化合物 II-42。推測反應機構如下：聯苯炔醛化合物 II-44 的醛基先被鐵(III)活化形成 II-41a，接著醛基與炔基進行[2+2]環化反應形成中間體 II-41c，最後再進行[2+2]裂環反應得到醛菲化合物 II-42 (流程 2-16)。36. 流程 2-16：Jana 實驗室合成醛菲化合物 II-42 14.

(34) 2.2.2 環氧基與炔基反應的應用 2008 年，Liang 實驗室利用金(III)催化環氧炔醇基化合物 II-43，使用苯當作溶劑加熱至 80 ºC 條件下進行反應，可得螺旋化合物 II-44 與二烯酮化合物 II-45 (流程 2-17)。37. 流程 2-17：Liang 實驗室合成化合物 II-44 與化合物 II-45 推測反應機構如下: R2,R3 為環時，金(III)會先配位至炔基上形成化合物 II-43a，環氧基上的孤對電子會進行 5-endo-dig 形成 II-43b 中間體，接著進行[1,2]-烷基轉移形成較穩定的六環烯酮 II-43c，最後進行還原脫去後可得螺旋化合物 II-44。若 R3 為氫時，進行[1,2]-烷基轉移時會形成二烯酮化合物 II-43f，最後進行還原脫去後得到二烯酮化合物 II-45 (流程 2-18)。. 流程 2-18：Liang 實驗室螺旋合成螺環化合物 II-44 反應機構 15.

(35) 2009 年，Liang 實驗室利用金(III)催化環氧炔醚化合物 II-46，並加入親核試劑於乾燥的 1,4-二噁烷中反應，得到帶有親核加成的呋喃化合物 II-47。推測反應機構如下:帶有環氧炔基醚化合物 II-46 利用金(III)催化反應，經由脫去乙酸後得到呋喃化合物 II-46a，繼續於金(III)催化下反應，親核試劑進行加成得到呋喃化合物 II-47 (流程 2-19)。38. 流程 2-19：Liang 實驗室合成呋喃化合物 II-47. 2009 年，Liang 實驗室利用 AuCl3 當作路易士酸或 TsOH 當作布忍斯特酸催化環氧炔醇基化合物 II-48，於室溫條件下反應可以得到丙二烯酮醇化合物 II-49 (流程 2-20)。39. 流程 2-20：Liang 實驗室合成丙二烯酮醇化合物 II-49 推測反應機構如下：環氧炔基化合物 II-48 加入對甲苯磺酸當路易士酸可以先活化環氧基得到中間體 II-48a，使得炔基可以當作親核試劑去加成環氧基的碳，進行 semi-pinacol 重排反應形成碳–碳 3,3-migration 得到帶有丙二烯酮醇化合物 II-49 (流程 2-21)。. 流程 2-21：Liang 實驗室合成丙二烯酮醇化合物 II-49 反應機構. 16.

(36) 2011 年，Connell 實驗室以苯炔鋰 II-50 與 2-溴苯基丙烷酮 II-51 行加成反應得到環氧炔化合物 II-52，利用銦(III)催化得到 2,3,5-三取代呋喃產物 II-53。推測反應機構如下：三氯化銦(InCl3)先活化環氧基促使開環後形成兩性離子(ylide)丙二炔中間體 II-52a，再進行[1,3]-氫陰離子轉移得到穩定的苯甲基陽離子 II-52b，最後羥基進行親核加成離去三氯化銦後得到 2,3,5-三取代呋喃化合物 II-53 (流程 2-22)。40. 流程 2-22：Connell 實驗室 2,3,5-三取代呋喃化合物 II-53. 17.

(37) 2.3 實驗設計概念實驗設計概念 2011 年，本實驗室以含氮炔基支鏈環氧基環己醇化合物 II-54，使用 10 mol% 三氟甲磺酸當做催化劑在 1,2-二氯乙烷當作溶劑於 50 °C 的條件下進行環化反應，得到含氮螺旋化合物 II-55，因具有兩個立體中心，且不具有良好非鏡像選擇性比例，所以利用 2.0 當量 2-碘醯基苯甲酸(IBX， 2-Iodoxybenzoic acid)將醇氧化成酮後，得到單一的含氮螺旋化合物 II-56 41. (表 1-1) 。表 2-1：：以三氟甲磺酸催化合成含氮螺旋化合物 II-56. 推測反應機構如下：三氟甲磺酸的質子先配位在起始物 II-54 環氧基的氧上，進行 semi-pinacol 重排反應，造成 1,2-烷基轉移形成帶有炔基–羰基中間體 II-54b，接著經由[2+2]環化反應(cycloaddition)形成環丁烯化合物 II-54c，再進行[2+2]裂環反應（cycloreversion）形成產物 II-55（流程 2-23）。 18.

(38) 流程 2-23：推測合成含氮螺旋化合物 II-56 反應機構. 2012 年，本實驗室以含氮炔基支鏈環氧基化合物 II-57，以 10 mol%三氟甲基磺醯亞胺(NHTf2)當酸進行催化，於高壓管中以二氯甲烷當作溶劑並加熱至 40 °C 的條件下，得到異喹啉化合物 II-58 (表 2-2) 42。. 表 2-2：：以三氟甲基磺醯亞胺催化合成異喹啉化合物 II-58 O Ar. O. 10 mol% Tf2NH. NTs O. NTs. 0.1 M DCM, 40 oC Ar O II-59. II-57. entry. Ar. t. substrate. product. yield (%). 1 2 3 4 5 6 7 8. phenyl 4-methoxylphenyl 4-methylphenyl 4-phenylphenyl 1-naphthyl 2-bromophenyl 2-carboxyphenyl 4-nitrophenyl. 70 min 5 min 10 min 25 min 15 min 2d 70 min 2d. II-57a II-57b II-57c II-57d II-57e II-57f II-57g II-57h. II-59a II-59b II-59c II-59d II-59e II-59f II-59g II-59h. 83a 60 63 79 60 8a 5a -. a. The yields were determined by NMR using triphenylmethane as internal standard.. 19.

(39) 推測反應機構如下：起始物 II-57a 環氧基氧上的孤對電子會與 NHTf2 進行質子化反應並脫去 Tf2N–形成中間體 II-58a，接著 Tf2N–當作親核試劑對炔基進行加成再將環氧基開環形成中間體 II-58b，經由脫水反應得到中間體 II-58c，脫去的水再當作親核試劑進行加成形成中間體 II-58d，最後進行互變異構化(enol–keto tautomerization)可得化異喹啉化合物 II-59 (流程 2-24)。 O NTs. Ph. O. NTs H NTf2. O. Ph. O. II-59. II-57a. O. NTf2. HNTf2 NTs. Ph. O II-58d. Ph. OH H. NTs O H. NTf 2. + H2O. II-58a O. O. OH. NTs. NTs -H2O. Ph. H Ph. NTf2. NTf2. II-58b. II-58c. 流程 2-24：：推測合成異喹啉化合物 II-58 反應機構. 2012 年，本實驗室以含氮炔基支鏈環氧基化合物 II-57a，使用二氯甲烷當作溶劑於−15 °C 的條件下，利用 2.0 當量三氯化鐵輔佐進行環化反應形成八氫異喹啉之四環結構化合物 II-60a (表 2-3)43。. 20.

(40) 表 2-3：：以三氯化鐵輔佐合成八氫異喹啉之四環結構化合物 II-59. 推測反應機構如下：首先，三氯化鐵會先活化環氧基，接著三氯化鐵會釋放出氯離子，氯離子回打到被活化之環氧基，得到反式中間體 II-59a，另一當量三氯化鐵會先活化酮基，氯離子會進行分子內親核加成至被活化的酮基上，形成氯取代八氫異喹啉中間體 II-59b，接著經由 Friedel-Craft 環化反應，得到帶有八氫異喹啉之四環化合物 II-59d，最後加入水中止反應，得到帶有八氫異喹啉之四環化合物 II-60（流程 2-24）。. 流程 2-25：推測合成八氫異喹啉之四環結構化合物 II-59 反應機構. 21.

(41) 藉由以上文獻探討及成功例子，我們希望將帶有含氮炔基支鏈環氧基酮化合物 II-57a 於環己酮上增加甲基取代形成 5,5-二甲基環己酮化合物 II-61、3-甲基環己酮化合物 II-62、3,5,5-三甲基環己酮化合物 II-63a、含氮炔基支鏈改為含氧炔基支鏈 3,5,5-三甲基環己酮化合物 II-64a 及 II-54a 的環己醇氧化為環己酮形成化合物 II-65a 進行反應，並期望利用布忍斯特酸或路易士酸的輔佐進行分子內合環反應(圖 2-1)。. 圖 2-1：：含氮炔基支鏈環氧基環己酮化合物起始物設計. 第一部分，經由逆合成設計含氮炔基支鏈環氧基環己酮化合物 II-61 與 II-62。含氮炔苯基支鏈的環氧基環己酮化合物 II-61( (II-62) )由 II-66( (II-67) ) 與 4-甲基-N-(3-苯丙-2-炔)苯磺醯胺 II-68 進行光延反應(Mitsunobu)得到；環氧基環己酮醇化合物 II-66( (II-67) )由 II-69( (II-70) )利用雙氧水進行氧化反應得到；環己烯醇酮化合物 II-69( (II-70) )由 II-71( (II-72) )進行水解而得到；二氧雜環環己烯酮化合物 II-71( (II-72) )由 1,3-環己二酮化合物 II-73( (II-74) ) 進行加成反應而得到(流程 2-26)。. 22.

(42) 流程 2-26：：逆合成設計環氧基環己酮化合物 II-61 與 II-62. 第二部分，經由逆合成設計含氮炔基支鏈 3,5,5-三甲基環氧基環己酮化合物 II-63。帶有含氮炔基支鏈環氧基環己酮芳香環衍生物 II-63 由 II-75 進行 Sonogashira 反應，將末端炔行耦合反應得到；含氮炔基支鏈環氧基環己酮化合物 II-75 由 II-76 與 II-77 進行 Mitsunobu 反應得到，環氧基環己酮化合物 II-76 由 II-78 使用過氧化氫對雙鍵進行氧化反應得到。環己烯酮化合物 II-78 由起始物異佛爾酮 II-79 進行 Morita-Baylis-Hillman 反應得到 (流程 2-27)。. 流程 2-27：：逆合成設計環氧基環己酮化合物 II-63. 第三部分，經由逆合成設計含氧炔基支鏈 3,5,5-三甲基環氧基環己酮化合物 II-64。帶有含氧炔基支鏈環氧基環己酮芳香環衍生物 II-64 由 II-81 與丙炔醇芳香環衍生物 II-80 進行 Mitsunobu 反應得到行。對甲苯磺醯基環氧基酮化合物 II-80 由 II-76 進行甲苯磺醯化反應得到。環氧基環己酮化合 23.

(43) 物 II-76 由 II-78 使用過氧化氫對雙鍵進行氧化反應得到。環己烯酮化合物 II-78 由起始物異佛爾酮 II-79 進行 Morita-Baylis-Hillman 反應得到(流程 2-28)。. 流程 2-28：：逆合成設計環氧基環己酮化合物 II-64. 第四部分，經由逆合成設計含氮炔基支鏈環氧基環己酮化合物 II-65。帶有含氮炔基支鏈的環氧基環己酮芳香環衍生物 II-65 由 II-81 進行 Sonogashira 反應，將末端炔行耦合反應得到。含氮炔基支鏈環氧基環己酮化合物 II-81 由 II-82 利用過氧化氫對雙鍵進行氧化反應得到。含氮炔基支鏈環己酮化合物 II-82 由 II-83 與 II-77 於鹼性條件下經 SN2 反應得到。甲基碘環己酮化合物 II-83 由 II-84 經 SN2 反應得到。環己烯酮硫化物 II-84 由 II-85 進行 1,2-加成得到。環己烯酮醚化合物 II-85 由 1,3-環己二酮 II-86 與異丁醇加成脫水得到(流程 2-29)。. 流程 2-29：：逆合成設計環氧基環己酮化合物 II-65. 24.

(44) 2.4 含氮炔基支鏈甲基環氧基環己酮結果與討論 2.4.1 含氮炔基支鏈甲基環氧基環己酮化合物的製備 (1) 二氧雜環環己烯酮合物 II-71( (II-72) )的製備首先，使用 1,3-環己二酮化合物 II-73( (II-74) )，先加入三氟硼乙醚化合物，之後再加入聚甲醛作加成反應後，得到二氧雜環環己烯酮化合物 44. II-71( (II-72) ) (流程 2-30) 。. 流程 2-30：：二氧雜環環己烯酮合物 II-73( (II-74) )的製備. (2) 環己烯酮醇化合物 II-69( (II-70) )的製備將二氧雜環環己烯酮化合物 II-71 於 0 ºC 條件下，加入四氫化鋁鋰進行加成反應後，得到到 5,5-二甲基環己烯酮醇化合物 II-69。。以化合物 II-72 於相同條件下加入甲基鋰可以得 3-甲基環己烯酮醇化合物 II-70 (流程 2-31)44。. 流程 2-31：：環己烯酮醇化合物 II-69( (II-70) )的製備. (3) 環氧基醇酮化合物 II-66( (II-67) )的製備將烯醇酮化合物 II-69( (II-70) )於氫氧化鈉鹼性條件下，利用過氧化氫進行雙鍵氧化反應，得到環氧基醇酮化合物 II-66( (II-67) ) (流程 2-32)。 25.

(45) 流程 2-32：：環氧基醇酮化合物 II-69( (II-70) )的製備. (4) 4-甲基-N-(3-苯丙-2-炔)苯磺醯胺 II-68 的製備使用炔丙胺化合物 II-87 於鹼性條件下與對甲基苯磺醯氯進行取代反應得到苯磺醯胺化合物 II-77。依 Sonogashira 反應條件，將苯磺醯胺化合物 II-77 與碘苯進行耦合反應，得到 4-甲基-N-(3-苯丙-2-炔)苯磺醯胺 II-68 (流程 2-33)。. 流程 2-33：：4-甲基-N-(3-苯丙-2-炔)苯磺醯胺 II-68 的製備. (5) 含氮炔苯基支鏈的環氧基環己酮化合物 II-61( (II-62) )的製備環氧基醇酮化合物II-66( (II-67) ) 與4-甲基-N-(3-苯丙-2-炔)苯磺醯胺 II-68經由光延反應（Mitsunobu reaction），進行SN2反應，得到含氮炔苯基支鏈環氧基環己酮化合物II-61( (II-62) ) (流程流程2-34)。流程. 流程 2-34：含氮炔苯基支鏈環氧基酮化合物 II-61(II-62)的製備. 26.

(46) 2.4.2 5,5-二甲基環氧基環己酮化合物的環化條件最佳化二甲基環氧基環己酮化合物的環化條件最佳化首先以含氮炔苯基支鏈 5,5-二甲基環氧基環己酮化合物 II-61（1.0 當量，0.229 莫耳，0.100 克)當作起始物，以表表 2-2 的合環最佳化條件進行環化反應測試。使用 2.3 毫升二氯甲烷（0.1 M)當作溶劑，於高壓管(Sealed Tube)中加熱至 40 ºC，利用 0.1 當量的三氟甲基磺酸亞胺(NHTf2)作為催化劑進行合環反應，以薄層色層分析點片發現反應 72 小時起始物仍然未完全消失，起始物於 48 小時至 72 小時間濃度並未降低，所以使用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，以二氯甲烷(10 毫升×3)萃取，有機層經無水硫酸鎂乾燥除水過濾後，減壓濃縮所得粗產物經由管柱層析分離(沖提液：乙酸乙酯/環己烷 = 1/3，Rf = 0.51)，可得產物 II-88 (0.040 克，0.092 毫莫耳， 40%)，白色固體，經 NMR 光譜分析確認得到異喹啉化合物 II-88，，並回收起始物 II-61 有 27% (entry 1)。表 2-4：：5,5-二甲基環氧基環己酮化合物 II-61 環化反應最佳化. 藉由改變不同的路易士酸(Lewis acid)進行反應測試，嘗試以 0.1 當量三氟甲磺酸三甲基矽酯(TMSOTf)、銦（III）三（三氟甲磺醯亞胺） 27.

(47) (In(NTf2)3)及三氟甲磺酸(TfOH)進行催化，反應 48–72 小時起始物仍未反應完畢，未能得到預期產物 II-88 可回收起始物 II-61 有 14–40% (entries 2–4)；而利用三氟化硼(BF3· OEt2)進行催化，反應 48 小時，幾乎未有反應，回收起始物 96% (entry 5)。藉由改變不同的溶劑並提高溫度反應，希望能降低反應時間及提高產物的生成，選用二氯乙烷及甲苯分別加熱至 80 ºC 及 110 ºC，當反應 1 小時以薄層色層分析確認起始物已完全消失，經由 NMR 發現光譜相當複雜且沒有得到預期產物 II-88 的生成 (entries 6、7) (表 2-4)。. 8. NTs 13. 6. 5. 4. 2. 1 3.01 3.02. 5. 10. 5. 3 0.99. 6. 6. 1.00. 9. O 1. 7. 0.99 0.99 1.00 0.99. 8. 5.02 1.98. 9. 1.97. 10. 2.98 1.00 1.03 0.97. 2.4.3 異喹啉的環化產物化學結構鑑定. 2. 1. 0. ppm. 0. ppm. 12. 14. O. 3.02 3.12. 1.85. 3.11 3.11. 1.00. 3 1.01 1.06. 4 1.00. 7. 1.00. 2.02 3.06 2.04 3.14. 10. 1.01. II-88. 圖 2-2：：起始物 II-61 與產物物 II-88 的 1H NMR. 從起始物 II-61 與產物 II-88 的 1H NMR 與 13C NMR 光譜進行分析，從起始物的 1H NMR 可以發現 3.00 至 5.00 ppm 應該有四個氮鄰近碳上的氫與一個環氧基碳上 H-5 的訊號，但是從產物的 1H NMR 發現其 3.00 至 5.00 ppm 中，4.54 與 3.78 ppm 發現到雙雙重峰的存在，還有產生了 H-13 的單峰，而原本的環氧基碳上 H-5 的訊號已消失。參考異喹啉產物 II-58a 的 HSQC，判定產物 II-88 的 1H NMR，4.54 ppm 28.

(48) 為 H-13，4.11 ppm 為 H-10，3.78 ppm 為 H-12，3.57 ppm 為 H-10’，3.07 ppm 為 H-12’。H-10 和 H-10’為同碳耦合(Geminal coupling, 2J )，耦合常數為 16.4 Hz 為同一個碳上的氫。H-12 和 H-12’ 同碳耦合，耦合常數為 12.0 Hz 為同一個碳上的氫，另外 H-12 受到旁邊 H-13 的影響形成雙重峰，耦合常數為 5.4Hz，H-12’與 H-13 形成雙重峰，耦合常數為 7.8Hz。H-13 的峰值看起較寬廣，可能是因為受到旁邊的 H-12(5.4 Hz)和 H-12’(7.8 Hz)形成雙雙重峰，但是耦合很微弱導致其分裂並不明顯。從 13C NMR 光譜發現起始物於 81.9 ppm 及 85.6 ppm 有炔基 C-15 及 C-16 的訊號，60.3 ppm 及 61.4 ppm 有環氧基上的碳為 C-5 及 C-6，以及於 207.4 ppm 有羰基為 C-1。合環後發現其炔基的訊號與環氧基上的碳訊號都消失，於 190.0 至 200.0ppm 間多了一組羰基訊號，推測其結構具有兩組共. 160. 200. 180. 160. 140. 220. 200. 180. 160. 140. 49.04 43.64 40.06 37.36 36.59 30.63 27.81 21.29. 100. 80. 60. 120. 100. 80. 60. 40. 20. ppm. 120. 100. 80. 60. 40. 20. ppm. 120. 40. 20. ppm. 51.13 48.64 46.16 43.17 42.85 33.41 28.62 27.48 21.50. 220. 140. 61.41 60.34. 180. 149.80 143.98 135.92 134.21 133.04 130.15 129.81 129.18 128.57 127.75. 200 197.59 196.78. 220. 85.57 81.88 77.32 77.00 76.68. 143.70 135.59 131.42 129.49 128.28 127.96 127.81 122.00. 207.44. 軛烯酮的產物(圖 2-3)。. 圖 2-3：：起始物 II-61 與產物 II-88 的 13C NMR. 29.

(49) 2.4.4 推測異喹啉的環化反應機構推測異喹啉的環化反應機構探討異喹啉的環化反應機構探討參考流程流程 2-23 推測反應機構如下：起始物 II-61 環氧基氧上的孤對電子會與 NHTf2 進行質子化反應並脫去 Tf2N–形成中間體 II-61a，接著 Tf2N– 當作親核試劑對炔基進行加成再將環氧基開環形成中間體 II-61b，經由脫水反應得到中間體 II-61c，脫去的水再當作親核試劑進行加成形成中間體 II-61d，最後進行互變異構化(enol–keto tautomerization)可得化異喹啉化合物 II-88 (流程 2-35)。. 流程 2-35 ：推測合成異喹啉化合物 II-88 的反應機構. 藉由反應機構探討與之前實驗室的反應結果發現，當合環前起始物選用化合物 II-57a，其反應只需要 70 分鐘，合環得到異喹啉化合物 II-59a 產率為 83%。當合環前起始物選用帶有 5,5-二甲基化合物 II-61 時，反應 72 小時後，只能得到異喹啉化合物 II-88 產率為 40%，並且回收起始物 II-61 產率有 27%。推測可能原因為：將推測反應途徑機構中的 II-58a 及 II-61a 30.

(50) 畫成椅式構型，發現當 Tf2N–作為親和試劑進行加成時，炔基必須要從反邊進行加成開環，可以發現中間體 II-58a 因為環己酮上並無甲基取代，所以可以自由進行加成反應；反之，中間體 II-61a 因為炔上帶有較龐大的苯基會與二甲基形成立體障礙而較難靠近，導致反應不易進行，所以需要反應時間較長且產率較低(圖 2-4)。. 圖 2-4：：中間體 II-58a 與中間體 II-61a 的椅式構型. 31.

(51) 2.4.5 3-甲基甲基環氧基甲基環氧基環己酮環氧基環己酮環化反應最佳化環己酮環化反應最佳化含氮炔苯基支鏈 3-甲基環氧基環己酮化合物 II-62(1.0 當量，0.236 毫莫耳，0.100 克)，以 2.4 毫升二氯甲烷(0.1 M)當作溶劑溶解，使用 0.1 當量的三氟甲基磺酸亞胺(NHTf2，0.024 毫莫耳，0.005 克)做為催化劑，於高壓管(Sealed tube)中加熱至 40 ºC 進行合環反應，反應 72 小時以薄層色層分析確認反應完全，以飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，以二氯甲烷(10 毫升×3)萃取，有機層經無水硫酸鎂乾燥除水過濾後，減壓濃縮所得粗產物，經 NMR 光譜確認無主要產物生成(entry 1)。使用不同的路易士酸並且加熱至 80 ºC 進行反應，有三氟甲磺酸三甲基矽烷(TBSOTf)、三氟甲磺酸錫(Sn(OTf)2)、三氟甲磺酸酯(Fe(OTf)3)和三氟甲磺酸三甲基矽酯(TMSOTf)，反應 1 至 4 小時以薄層色層分析點片確認起始物已消失，經 NMR 光譜確認無主要產物生成(entries 2–5)。利用 TMSOTf 當酸催化在不同溶劑反應，使用 1,4-二噁烷(dioxane)當作溶劑加熱至 100 ºC 下反應，經 NMR 光譜確認無主要產物生成；於乙腈當作溶劑加熱至 40 ºC 可得 semi-pincol 重排反應得二酮化合物 II-89 (表 2-5)。表 2-5：：3-甲基環氧基環己酮 II-62 環化反應最佳化. 32.

(52) 嘗試以 1.5 當量三氯化鐵輔佐二酮化合物 II-89，於 0.1 M DCE 條件下加熱至 80 ºC，反應 5 小時後以薄層色層分析點片確認始物已消失，經 NMR 光譜確認無主要產物之生成 (流程 2-36)。. 流程 2-36：：以二酮化合物 II-89 進行合環測試. 2.4.6 二酮化合物的結構鑑定二酮化合物的結構鑑定從起始物 II-62 與二酮化合物 II-89 的 1H NMR 與 13C NMR 光譜進行分析，以起始物的 1H NMR 我們可以發現 3.00 至 5.00 ppm 應該有四個氮鄰近碳上的氫的訊號，耦合常數分別為 18.4 Hz 與 14.7 Hz。但是從產物的 1. H NMR 我們發現其 3.00 至 5.00 ppm 中，僅剩 4.38 ppm 的單峰包含 H-10. 及 H-12 的四個氫。. 1. 0. ppm. 2. 1. 0. ppm. 3.00. 3. 2.05 1.17. 4. 2 1.00 2.91 1.03 1.96 1.03 3.93. 5. 3. 1.00 3.08 1.91. 7 1.98. 6. 4 0.98. 8. 5. 1.00 0.95 0.96. 9. 6. 3.97. 10. 7 4.89 1.92. 8. 5.30 1.94. 9. 1.91. 10. 圖 2-5：：起始物 II-62 與產物 II-89 的 1H NMR 光譜. 從 13C NMR 光譜發現起始物於 82.3 ppm 及 85.6 ppm 為炔基 C-13 及 C-14 的訊號，64.1 ppm 及 66.9 ppm 為 C-5 及 C-6 環氧基碳上的訊號，於 33.

(53) 204.5 ppm 為 C-1 羰基的訊號。反應後發現 200.0 ppm 到 220.0 ppm 多生成了一組羰基訊號但是環氧基上的碳訊號都消失，推測為環氧基進行. 43.96 40.40 37.06 29.78 21.35 20.18 17.08. 85.59 82.34 77.32 77.00 76.68 66.88 64.10. 143.76 134.74 131.45 129.53 128.36 128.07 128.00 122.12. 204.57. semi-pincol 重排反應後所生成的中間產物。 O 12. N O Ts. 13. 14. Ph. II-62 100. 80. 60. 40. 20. ppm. 21.40 20.63 19.17. 120. 38.20 37.96 33.80. 140. 51.08. 160. 62.66. 180. 86.04 81.47 77.32 77.00 76.68. 200. 143.71 135.95 131.53 129.60 128.51 128.13 127.54 121.92. 220. 201.21. 5. 10. 216.18. 6. 1. 220. 200. 180. 160. 140. 120. 100. 80. 60. 40. 20. ppm. 220. 200. 180. 160. 140. 120. 100. 80. 60. 40. 20. ppm. 圖 2-6：：起始物 II-62 與產物 II-89 的 13C NMR 與 DEPT 135 光譜. 2.4.7 推測二酮化合物推測二酮化合物的反應機構二酮化合物的反應機構探討的反應機構探討三氟甲磺酸三甲基矽酯(TMSOTf)會先當作路易士酸配位在起始物 II-62 的環氧基的氧上形成中間產物 II-62a，接著進行 Semi-pinacol 重排反 45. 應離去路易式酸得到二酮化合物 II-89 (流程 2-36)。. 流程 2-37：：推測合成二酮化合物 II-89 的反應機構. 34.

(54) 2.5 合成吡咯與呋喃化合物的反應 2.5.1 合成吡咯化合物的反應 2009 年，Ackermann 實驗室利用鈦(IV)催化 α-氯炔醇化合物 II-90，並加入胺基化合物參與反應可以得到 2,3,5-三取代吡咯化合物 II-91。推測反應機構如下：氯炔醇化合物 II-90 以四氯化鈦(TiCl4)當作路易士酸催化進行脫水反應得到氯烯炔化合物 II-90a，化合物 II-90a 再與胺基化合物進行水解胺化反應(hydroamination)得到氯二烯胺化合物 II-90b，進行異構化會得到氯二烯胺化合物 II-90d，最後加入乙醯氯在鈦(IV)催化下，可以得到乙醯基加成環化後脫去鹽酸形成多取代吡咯化合物 II-91 (流程 2-38)。 46. 流程 2-38：Ackermann 實驗室合成多取代吡咯化合物 II-91. 2009 年，Tu 實驗室利用金(I)與銀(I)共同催化炔氮丙環化合物 II-92，可以得到 2,3,5-三取代環烯吡咯化合物 II-93，若改以炔氮丙環醇化合物 II-94，則可得到 2,3,5-三取代環酮吡咯化合物 II-95 (流程 2-39)。47. 35.

(55) 流程 2-39：Tu 實驗室合成 2,3,5-三取代吡咯化合物 II-93 及 II-94. 推測反應機構如下：金(I)先活化炔氮丙環化合物 II-92 上的炔基形成 II-92a，氮上孤對電子進行 5-endo-dig 環化反應得到銨陽離子的中間體 II-92b，離去質子進行開環後環原脫去金(I)，之後金(I)會再配位至氧上形成螺旋化合物 II-92c，離去三甲基矽氧金離子得到烯丙基陽離子化合物 II-92d，接著經由 Wagner-Meerwein 重排後進行擴環反應得到 II-92e，最後去質子化形成較穩定的 2,3,5-三取代吡咯化合物 II-93 (流程 2-40)。. 流程 2-40：Tu 實驗室合成吡咯化合物 II-93 反應機構. 2009 年，Iwasawa 實驗室利用銠(I)催化 β-三甲基矽取代的 α,β-不飽和的亞胺化合物 II-96 與單取代炔基化合物 II-97，於甲苯作為溶劑的條件下加熱至 110 ºC 進行[4+1]合環，可得吡咯化合物 II-98 (流程 2-41)。48 36.

(56) 流程 2-41：Iwasawa 實驗室合成吡咯化合物 II-98. 流程 2-42：Iwasawa 實驗室合成吡咯化合物 II-98 反應機構. 推測反應機構如上：銠(I)先與炔基進行氧化加成，形成帶有銠丙二烯錯合物 II-97a，接著亞胺加成至丙二烯上形成帶有兩性離子(ylide)中間體 II-97b，進行合環反應形成帶有金屬的六員環結構 II-97c，還原脫去反應得到烯胺產物 II-97d，最後經由烯烴異構化或脫去甲矽烷基化形成吡咯化合物 II-98 (流程 2-42)。. 2009 年，Davies 實驗室利用金(I)與銀(I)共催化炔氮丙環 II-99，於 1,2二氯乙烷當作溶劑的條件下進行反應，可以得到 2,5-雙取代咯化合物 II-100，若改用二氯甲烷條件得到的是 2,4-雙取代吡咯化合物 II-101 (流程 2-43)。 49. 37.

(57) 流程 2-43：Davies 實驗室合成吡咯化合物 II-100(II-101). 流程 2-44：Davies 實驗室合成吡咯化合物 II-100(II-101)反應機構推測反應機構如上：金(I)會先配位在炔基上進行活化得到中間體 II-99a，氮丙環進行開環後氮上孤對電子會加成至炔基上，形成含氮五員環中間體 II-99b，去質子化形成吡咯化合物 II-99c，最後經還原脫去形成帶有 2,5-雙取代吡咯化合物 II-100；若含氮五員環中間體 II-99b 進行[1,2]芳香環轉移，則得到含氮五員環中間體 II-99d，脫質子化形成咯化合物 II-99e，最後經還原脫去形成帶有 3,5-雙取代吡咯化合物 II-101 (流程 2-44)。. 2010 年，Hanzawa 實驗室利用由金(I)帶有四氟化硼之錯合物催化烯胺炔酮化合物 II-102，於二氯甲烷與室溫條件下反應得到多取代之吡咯化合物 II-103。推測反應機構如下：先進行分子內 Claisen rearrangement 得到帶. 38.

(58) 有丙二烯的中間產物 II-102a，之後再進行雜環化反應(heterocyclization) 即可得到吡咯化合物 II-103 (流程 2-45)。50. 流程 2-45: Hanzawa 合成吡咯化合物 II-103. 2012 年，Jiao 實驗室利用鎳(II)催化疊氮乙烯芳香環化合物 II-104 與醛基芳香環化合物 II-105，可以得到 3,5-雙取代的吡咯化合物 II-106，如果改用 Cu(II)催化則會得到 2,5-雙取代吡咯化合物 II-107 (流程 2-46)。51. 流程 2-46：Jiao 實驗室合成 3,5-雙取代吡咯化合物 II-106 及 II-107. 推測反應機構如下： Path I: 疊氮乙烯芳香環化合物 II-104 經由 Cu(II) 催化，脫去氮氣後再進行氧化得到帶有自由基的化合物 II-104a，帶有 Cu(II) 的烯醇化合物 II-105a 進行加成得到中間體 II-104b，氮上孤對電子親核加成至炔上形成五員環中間體 II-104c，質子化後得到五員環化合物 II-104d，進行 β-醇基脫去與互變異構化可以得到 3,5-雙取代的吡咯化合物 II-106。 Path II：疊氮乙烯芳香環化合物 II-104 經由 Ni(II)催化下，於加熱條件下脫去氮氣形成 2H-氮環丙烯 II-104e，此結構無法在銅離子的條件下存在，接著帶有 Ni(II)的烯醇化合物 II-105b 當作親核試劑進行加成得到中間體 II-104f，進行分子內開環得到五員環化合物 II-104g，進行 β-醇基脫去產生. 39.

(59) 2H-吡咯化合物 II-104h，最後進行互變異構化得到較穩定的 2,5-雙取代吡咯化合物 II-107 (流程 2-47)。. 流程 2-47：Jiao 實驗室合成吡咯化合物 II-106 及 II-107 反應機構. 2013 年，Lou 實驗室利用銀(I)催化烯酮酯化合物 II-108，先形成重氮烯酮化合物 II-109，並添加腈化物 10 當量使用二氯甲烷於室溫下反應，可得 2,3,5-三取代吡咯化合物 II-110。推測反應機構如下：形成重氮烯酮化合物 II-109 後，先與氰化物進行反應得到帶有腈偶極體中間體 II-109a，接著進行電子轉移得到含氮五員環化合物 II-109b，最後質子轉移得到最穩定的 2,3,4-三取代吡咯化合物 II-110 (流程 2-48)。52. 40.

(60) 流程 2-48: Lou 實驗室合成 2,3,4-三取代吡咯化合物 II-110. 2013 年，Ackermann 實驗室利用釕(II)催化銨化合物 II-111 與二芳香基乙炔化合物 II-112，並以 Cu(II)作為氧化劑、第三戊醇當作溶劑的條件於空氣下反應，藉由氧化炔烴形成多取代吡咯化合物 II-113。推測反應機構如下:釕(II)配位在炔基使電子密度降低，烯烴 II-112 更容易進行加成反應，得到多取代吡咯化合物 II-113 (流程 2-49)。53. 流程 2-49: Ackermann 合成吡咯化合物 II-113. 2013 年，Bi 實驗室利用銀(I)當作催化腈化物 II-114 與苯乙炔 II-115，使用二甲基甲醯胺為溶劑的條件下，可以得到 2,3-二取代吡咯化合物 II-116 (流程 2-50)。54. 41.

(61) 流程 2-50：Bi 實驗室吡合成 2,3-二取代咯化合物 II-116. 推測反應機構如下：苯乙炔 II-115 與硝酸銀進行反應，得末端炔帶有銀的中間體 II-115a，加入異腈 II-114 進行 1,1-插入反應形成帶有銀的醯亞胺乙炔化合物 II-115b，還原脫去銀形成醯亞胺乙炔 II-115c，接著碳酸銀進行置換形成 2H-吡咯化合物 II-115d，經還原脫去與互變異構化形成 2,3二取代吡咯產物 II-116 (流程 2-51)。. 流程 2-51：Bi 實驗室吡合成多取代咯化合物 II-116 反應機構. 2013 年，Davies 實驗室利用銠(II)催化 2,5-二甲基呋喃 II-117 化合物與 1,2,3-三唑化合物 II-118 作為起始物，於 1,2-二氯乙烷當作溶劑並加熱至 70 ºC 下反應，由進行[3+2]環化反應，最後進行開環生成 2,3,4-三取代吡咯化合物 II-119 (流程 2-52)。55. 42.

(62) 流程 2-52：Davies 實驗室合成 2,3,4-三取代吡咯化合物 II-119. 推測反應機構如下：1,2,3-三唑化合物 II-118 於高溫條件下與銠(II)進行反應，會形成亞胺碳烯中間體 II-118a，2,5-二甲基呋喃 II-117 參與反應會形成帶有兩性離子(ylide)的中間產物 II-118b，銠(II)還原脫去後得到併合雙環化合物 II-118c，開環後形成帶有醯基的五員環化合物 II-118d，最後去質子化得到吡咯化合物 II-119 (流程 2-53)。. 流程 2-53：Davies 實驗室吡咯合成化合物 II-119 反應機構. 43.

(63) 2.5.2 合成呋喃化合物的反應 2010 年，Ma 實驗室利用碘化銅與氨基酸催化炔類化合物 II-120 與烯醇碘化合物 II-121，進行一連串環化反應得到多取代呋喃化合物 II-123。推測反應機構如下：炔基化合物 II-120 與烯醇碘化物 II-121 利用銅(I)與氨基酸催化，先行成炔烯醇化合物 II-122，銅離子會先配位再炔基上形成化合物 II-122a，進行 5-endo-dig 反應得到含氧五員環化合物 II-122b，接著加氫還原脫去銅後得到五員環化合物 II-121c，最後進行異構化得到 2,3,5-三取代呋喃化合物 II-123，或由 II-122b 先進行異構化形成呋喃化合物 II-122d，最後再進行環原脫去得到 2,3,5-三取代呋喃化合物 II-123 (流程 2-54)。56. 流程 2-54：Ma 實驗室合成呋喃化合物 II-123. 2012 年，Shishido 實驗室利用鈀(0)催化炔丙基-β-酮酯化合物 II-124，使用 1,4-二噁烷當溶劑於 65 ºC 條件下進行反應，經脫去二氧化碳後進行 [3+2]環化反應得到多取代呋喃化合物 II-125。推測反應機構如下：炔丙基 -β-酮酯化合物 II-124 於鈀(0)催化條件下先脫羧形成炔丙基鈀的烯醇化合. 44.

(64) 物 II-124a，平衡狀態形成化合物 II-124b 與丙烯基錯合物 II-124c，接著烯醇化合物 II-124b 進行親核加成至丙烯基鈀 II-124c 形成中間產物 II-124d，羥基上的孤對電子進行分子內的環化反應後還原脫去後形成中間產物 II-124e，β-消除鈀(0)後得到含氧二烯五員環化合物 II-125，最後進行異構化得到較穩定的多取代呋喃化合物 II-123 (流程 2-55)。57. 流程 2-55：Shishido 實驗室合成多取代呋喃化合物 II-125. 2012 年，Skrydstrup 實驗室利用金(I)催化碳烯酮化合物 II-126 與炔基化合物 II-127，使用 1,2-二氯乙烷當作溶劑在 60 ºC 條件下進行反應，可以得到 2,4 -二取代呋喃 II-128。推測其反應機構如下：金(I)先配位至炔基化合物 II-127 上形成化合物 II-127a，接著有高度選擇性的兩性離子(ylide) 進行親核加成得到烯金中間體 II-127c，金會進行反饋作用(back donation) 離去甲苯基硫形成碳烯的中間體 II-127d，氧上的孤對電子加成碳烯上進行 5-endo-trig 得 SN2’反應，形成含氧五員環中間產物 II-127e，最後還原除去形成 2,4 -二取代呋喃 II-128 (流程 2-56)。58. 45.

(65) 流程 2-56：Krydstrup 實驗室合成 2,4-雙取代呋喃 II-128. 2012 年，Reddy 實驗室利用鎵(III)催化環氧基炔化合物 II-129 及 1H吲哚化合物 II-130，使用 1,4 -二噁烷(dioxane)當溶劑加熱 80 ºC 的條件下，合成 2,5-雙取代呋喃化合物 II-131 (流程 2-57)。59. 流程 2-57：Reddy 實驗室合成雙取代呋喃化合物 II-131. 流程 2-58：Reddy 實驗室合成雙取代呋喃化合物 II-131 反應機構. 推測反應機構如上：鎵(III)先配位在氧基炔化合物 II-129 的羥基與炔基上形成 II-129a，再加入親核試劑進行加成後形成中間產物 II-129b，羥基上的孤對電子親核加成至炔基上得到含氧五員環中間產物 II-129c，最後 46.

(66) 進行 protodemetallation 脫去鎵(III)及丙醇後得到 2,5-雙取代呋喃化合物 II-131 (流程 2-58)。. 2012 年，Lei 實驗室利用碳酸銀催化單取代炔基化合物 II-132 與 β-二酮化合物 II-133，以醋酸鉀當鹼使用二甲基甲醯胺當作溶劑進行反應，可以得到 2,4,5-三取代之呋喃化合物 II-134。推測反應機構如下：單取代炔基化合物 II-132 與 β-二酮化合物 II-133 於銀(I)與醋酸鉀條件會使碳–氫鍵與碳–氫鍵的氧化而得到帶有炔二酮化合物 II-133a，再進行合環反應得到 2,4,5-三取代的呋喃化合物 II-134 (流程 2-59)。60. 流程 2-59：Lei 實驗室合成 2,4,5-三取代之呋喃化合物 II-134. 流程 2-60：Li 實驗室合成 3,4,5-三取代之呋喃化合物 II-136. 2012 年，Li 實驗室利用鈀(0)催化苯基烯炔酯化合物 II-135 與芳香環碘化物，可以得到 3,4,5-三取代之呋喃化合物 II-136。推測反應機構如上：苯基烯炔酯化合物 II-135 先以鈀進行催化形成中間體 II-135a，水當作親 47.

(67) 核試劑進行加成反應離去苯酚得到炔酮酯化合物 II-135b，進行異構化的烯醇炔酮 II-135c，加入芳香基碘化鈀配位在炔基上形成 II-135d 化合物，鈀活化炔更容易進行分子內環化反應，得到呋喃化合物 II-135e，還原脫去形成 3,4,5-三取代之呋喃化合物 II-136 (流程 2-60)。61. 2013 年，Jr 實驗室利用鉑(II)催化烯酮醚化合物 II-137，使用 1,2-二氯甲烷加熱至 60 ºC 進行反應時可以得到丙二烯化合物 II-138，若加熱至 80 ºC 則會得到 2,3-雙取代呋喃化合物 II-139。推測反應機構如下：烯酮醚化合物 II-137 的炔基先與鉑(II)配位進行 5-endo-trig 烯炔環化反應得到環醚化合物 II-137a，共振形成帶有四環結構的碳烯化合物 II-137b，進行 1,2重排形成成帶有兩性離子(ylide)化合物 II-137c，接著進行鉑的離去形成丙二烯化合物 II-138。若反應升高溫度後中間體 II-137a 進行 1,2-醯基重排 (1,2-acyl migration)，得到含氧帶正電五員環化合物 II-137d，最後進行還原脫除與芳香化後得到 2,3-雙取代呋喃化合物 II-139 (流程 2-61)。62. 流程 2-61：Jr 實驗室合成 2,3-雙取代呋喃化合物 II-139. 48.

(68) 2013 年，Vicente 實驗室利用鋅(II)催化烯炔二酮化合物 II-140 與醇化物 II-141，可以得到 2,3,5-三取代呋喃化合物 II-142 (流程 2-62)。63. 流程 2-62：Vicente 實驗室合成多取代呋喃化合物 II-142. 推測反應反應機構如下：鋅(II)與醇化合物 II-141 反應得到帶有兩性離子(ylide)化合物 II-141a，化合物 II-141a 的氫會配位至化合物 II-140 的炔基上形成 II-141b，接著活化炔基行成環化反應得到五員環中間體 II-140c，然後以鋅醇鹽進行親核加成得到多取代呋喃化合物 II-142 (流程 2-63)。. 流程 2-63：Vicente 實驗室合成多取代呋喃化合物 II-142 反應機構. 49.