國立臺灣大學公共衛生學院健康政策與管理研究所 碩士論文
Graduate Institute of Health Policy and Management College of Public Health
National Taiwan University Master Thesis
臺灣晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌患者使用 Crizotinib 作為第一線藥物之成本效用分析
Cost-Utility Analysis of Crizotinib as First Line Medication on Late Stage ALK Positive Non-Small Cell Lung Cancer Patients in
Taiwan
劉岡易 Kang-Yi Liu
指導教授：楊銘欽 博士 Advisor: Ming-Chin Yang, Dr. PH
中華民國 105 年 6 月
June 2016
誌謝
時間是賊，但它永遠偷不走我真誠的感謝。
在臺灣大學健康政策管理研究所修業的這兩年，甚覺時光飛逝、歲月如梭，完 成論文後，發現人生已然二十六個年頭，一路走來許多歡笑或淚水，相當滿足，心 中亦然充滿感激。
謝謝父母給予我足夠支持，讓我能夠順利攻讀碩士學位，也謝謝您們包容我的 缺點與不完美，並給予我最真切的意見和撫慰，使我能夠在人生中每個奮鬥的時刻 備具信心。謝謝小楊老師願意指導我，並且接納我的不足、悉心給予指導，讓我能 在這兩年修業期間，認識新的研究領域及獲得豐厚成長。謝謝湯老師、林醫師兩位 口試委員，給予我寶貴的意見以及對於我生涯的鼓勵。謝謝光正老師八年以來的陪 伴及支持，並肯定我的成長。謝謝家惠學姊、小嫻學姊、伊帆學姊、飄飄學姊、俊 哲學長、Q 寶學長、建智學長、小台、洋蔥圈，無論是在論文撰寫過程或是生活的 建議，都相當受用，和大家相處的時光裡，覺得相當快樂自在，時間也過得特別快。
謝謝研究夥伴育庭，給予我在資料庫處理時的支持與協助，使我能夠快速的成長。
謝謝小影和季軒，在這段時光常伴我至深夜，聽著我的快樂與憂愁。謝謝 R03 的 同學們，相處的時光雖短，但卻有許多興趣相投，能夠一起分享著生命中的美好。
謝謝上帝，我的牧者、永遠的信仰，使我不致害怕與徬徨。
想說卻還沒說的，還有很多，我會在生命中不斷地覆誦著，並且在生活中時時 刻刻表達感謝，也希望在此間建立的每一段關係都能走得長遠、深刻的維持著，讓 我不至於失去這麼充實的記憶。
很幸運的，在每段旅程中，都有獨特的人事物陪伴我一起成長茁壯，謝謝這些 發生在我生命裡的美好人事物，成就了現在的我。
ii
目錄
誌謝 ... i
目錄………...ii
表目錄 ... iv
圖目錄 ... v
摘要 ... vi
Abstract ... vii
第一章 緒論 ... 1
第一節 研究背景 ... 1
第二節 研究目的 ... 3
第三節 研究動機與重要性 ... 5
第二章 文獻回顧 ... 6
第一節 臺灣肺癌疾病現況 ... 6
第二節 晚期非小細胞肺癌治療方式 ... 12
第三節 晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌之臨床表現 ... 17
第四節 Crizotinib 的藥物研究 ... 23
第五節 臺灣非小細胞肺癌實證研究 ... 32
第六節 綜合討論 ... 38
第三章 研究材料與方法 ... 40
第一節 研究目的與對象 ... 40
第二節 研究架構 ... 42
第三節 資料來源與選樣流程 ... 44
第四節 統計方法 ... 47
第五節 名詞與變項定義 ... 49
第六節 存活分析與參數分析 ... 55
第七節 成本效用分析 ... 57
第四章 研究結果 ... 63
第一節 病患基本特性 ... 63
第二節 疾病無惡化存活分析 ... 66
第三節 整體存活期分析 ... 73
第四節 成本效用分析 ... 79
第五章 討論 ... 86
第一節、研究方法 ... 86
第二節、重要發現 ... 90
第三節、研究限制 ... 93
第六章 結論與建議 ... 95
第一節、結論 ... 95
第二節、建議 ... 96
參考文獻 ... 97
附錄 ... 108
附錄一 疾病無惡化存活期函數值 ... 108
附錄二 整體存活期函數值 ... 114
附錄三 不良反應及其治療成本 ... 120
iv
表目錄
表 2-1、TNM 分期方法 ... 9
表 2-2、TNM 與臨床期別對照表 ... 10
表 2-3、多國之流行病學資料 ... 11
表 2-4、臨床分期與治療方式 ... 16
表 2-5、ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌病患存活風險 ... 22
表 2-6、Crizotinib 藥物相關研究整理 ... 30
表 2-7、臺灣地區 ALK 基因變異陽性率之文獻整理 ... 37
表 3-1、自變項操作型定義 ... 52
表 3-2、依變項操作型定義 ... 54
表 3-3、參數操作型定義 ... 60
表 4-1、樣本基本特性 ... 64
表 4-2、模式配適結果 ... 68
表 4-4、整體存活模型配適結果 ... 74
表 4-5、整體存活模型之參數估計 ... 75
表 4-6、定率性分析之 ICER 值（LY） ... 79
表 4-7、定率性分析之 ICER 值（QALY） ... 79
表 4-8、多維敏感度分析參數 ... 81
表 4-9、多維敏感度分析後之 ICER 值（LY） ... 82
表 4-10、多維敏感度分析後之 ICER 值（QALY） ... 82
圖目錄
圖 3-1、研究架構 ... 43
圖 3-2、資料庫串檔流程 ... 45
圖 3-3、樣本選取流程 ... 46
圖 4-1、臺灣地區晚期非小細胞肺癌病患疾病無惡化存活曲線 ... 67
圖 4-2、晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌病患疾病無惡化存活率 ... 71
圖 4-3、晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌用藥疾病無惡化存活差異 ... 72
圖 4-5、晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌病患整體存活率 ... 77
圖 4-6、晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌用藥整體存活差異 ... 78
圖 4-7、成本效果平面（Cost-Effectiveness Plane） ... 84
圖 4-8、成本效果接受曲線（Cost-Effectivenss Acceptability Curve, CEAC） ... 85
vi
摘要
目的：本研究使用衛生福利部中央健康保險署之觀點，利用經濟評估方法比較晚期 ALK 陽性之非小細胞患者接受 Crizotinib 相較於標準化學治療策略（鉑金類 藥物治療組合）之成本效用。
方法：由 2007 至 2013 年之全民健康保險研究資料庫百萬抽樣歸人檔獲得晚期非 小細胞肺癌病者之真實資料，分析病患接受化學治療之疾病無惡化存活期
（Progression-Free Survival, PFS）與整體存活期（Overall Survival, OS），並 使用文獻回顧取得之風險比值（Hazard ratio, HR）模擬晚期 ALK 陽性非小 細胞肺癌病患使用新藥 Crizotinib 及標準化學治療藥物組合策略之無設限存 活情形及成本差異後，進行成本效用分析及多維敏感度分析，計算遞增成本 效果比值（Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER）。
結果：晚期 ALK 基因陽性表現非小細胞肺癌病患使用 Crizotinib 治療策略相對於 標準化學治療策略，每增加一個人年壽命（Life-year, LY）將額外付出新台 幣 2,565,058.0 元，而每增加一個生活品質調整人年（Quality adjusted life- year, QALY）將額外付出新台幣 4,698,269.3 元。
Abstract
Purpose:
This study aimed to estimate the cost-utility of Crizotinib treatment as first-line medication on late stage ALK positive non-small-cell lung cancer patients compare to current chemotherapy from the payer’s perspective in Taiwan.
Methods:
A cost-utility analysis was conducted using a Markov model from the National Health Insurance Administrative perspective. Real-world data and costs were obtained from National Health Insurance Reasearch Database to calculate the progression-free survival and overall survival of late stage NSCLC patients using chemotherapy as main treatment strategy. Then, hazard ratios from literature review were used to simulate the survival conditions seperately for late stage ALK positive NSCLC patients using Crizotinib treatment or chemotherapy.
Results:
Compared to chemotherapy, late stage ALK positive NSCLC patients using Crizotinib treatment as first-line medication resulted in gaining 0.807 life-years (LYs) and 0.440 quality-adjusted life-years (QALYs). The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) was NT$2,565,058.0 per LY gained and NT$4,698,269.3 per QALY gained.
1
第一章 緒論
第一節 研究背景
癌症近年來常居國人十大死因首位，肺癌與肝癌侵襲力之強更被視為我國之 兩大國病，其中，因肺癌的一年至五年存活率是所有癌症中最低者，故又為所有癌 症死亡人數與死亡率之第一名，雖肺癌之致病原因目前尚未藉由研究得知，不過目 前已知有許多的因素皆與肺癌之發生有關，如：吸菸、環境暴露與家族史等，這些 原因中，吸菸又為最具關係之風險因子，平均而言，吸菸者死於肺癌之機會將比非 吸菸者高出十倍有餘，因此，吸菸與過度的二手菸暴露將對於肺部健康產生相當劇 烈的危害。
肺癌之早期症狀通常不明顯，約僅有 5~15%之患者能夠及早發現進行治療，
因此有高比例之患者在就醫時，都未有疾病意識，且通常於初診斷時，臨床分期上 以是末期狀態，難以利用手術切除腫瘤細胞，需要接受化學治療或放射線治療，以 縮小腫瘤或控制患部癌細胞擴散。對於接受化學治療的患者而言，在服藥期間因藥 物不良反應與副作用的激烈程度常嚴重影響日常的生活，而最為嚴重之不良反應 及副作用為噁心、嘔吐、白血球下降、貧血及倦怠等，將令患者之生活品質大打折 扣，雖藥物能延長患者壽命，但其並非有品質的存活時間。倘若患者生理素質低下，
無法承受藥品激烈的不良反應與副作用時，常常無法利用化療藥物進行有效、積極 的治療，此類患者僅能先服藥提高日常體能狀態後，再服用化學藥物控制疾病，但 都延誤了治療的時間；若日常體能狀態無法提升或患者年事已高時，僅能選擇支持 性療法或是安寧緩和治療減緩生理的疼痛，並無法針對疾病狀態進行有效的控制 與治療，於此，對於個人生命與整體社會生產力的損失都是相當遺憾。
肺癌可依組織學將不同的腫瘤細胞型態分為「非小細胞肺癌」與「小細胞肺癌」， 其中，非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer）以鱗狀上皮細胞癌、肺腺癌與
大細胞癌為主，此類肺癌之腫瘤細胞對於化學治療的反應較差，常無法利用化學治 療或放射線治療等標準治療程序有效的控制疾病，通常皆以手術切除患部腫瘤細 胞為原則，但因發現及確診較晚，腫瘤發展已至無法切除之狀態、侵犯至周邊淋巴 結或有轉移時，則不適合利用手術治療作為主要的治療處置，此時，僅能利用化學 治療藥物或放射線治療進行全身性的治療控制，但化學治療藥劑在腦部的作用效 果不佳，若發生腦部轉移，則是治療該疾病相當棘手的狀態。
隨著科技的進步，新藥新科技的研究與發展帶給眾多患者新的希望與福音，標 靶藥品的開發不僅提供許多癌症更具有療效的治療選擇，出現不良反應與副作用 的機率與嚴重程度大幅的下降，亦可針對腦部轉移的患者做出有效的疾病控制，也 提高用藥患者的生活品質，不僅延長壽命，更在此間有較好的生理、心理狀況以應 付治療癌症的長期抗戰。對於肺癌的標靶藥品，也是日新月異的發展，目前非小細 胞肺癌患者若有特殊的基因表現，如表皮生長因子（EGFR）或間變形淋巴球激酶
（ALK），都有對應的標靶藥物提供治療的選擇，其中，患者若為 ALK 基因變異 陽性之非小細胞肺癌，可以選擇標準的化學藥物治療（鉑金類藥物與化學治療藥劑 之治療組合或溫諾平（Vinorelbine）藥物治療組合），若治療效果未達理想，可利用 標靶藥物 Crizotinib 進行更進一步的疾病控制，限制腫瘤發展的速度與擴散的狀況。
3
第二節 研究目的
近年許多癌症標靶新藥陸續出現，為癌症患者提供更為有效且副作用更小的 治療方式選擇，但儘管新藥新科技宣稱療效較好，通常費用較傳統治療方式高昂。
在資源有限的情況之下，面對如此高昂的醫療費用支出，衛生主管機關與中央健康 保險署旋即具有相當大的給付壓力，因此，在資源有限而需求日益增加的狀況下，
「醫療科技評估（Health Technology Assessment, HTA）」的發展在近年也開始具有 較高的討論聲浪，舉凡預防醫學、疫苗使用、篩檢工具、藥物給付與長期照護模式 等領域皆有醫療科技評估的研究與討論，期刊也可找到許多有關此種類的文獻以 供探討，醫藥品查驗中心（Center for Drug Evaluation, CDE）在此間亦開始制定臺 灣地區醫療科技評估之準則與制度，並將此評估方法作為決策分析與政策制定工 具之一，不僅建立了「臺灣醫療科技經濟評審準則」，現在更廣泛用於新藥價格制 定、藥價調整等層面，未來對於藥價機制與治療藥物的實證研究分析，更可有系統 的檢視與審核。
除了 CDE 外，學界亦成立了台灣藥物經濟暨效果研究學會(TaSPOR)集結眾多 藥物經濟評估學者與研究能量，整合不同的研究資源進行醫藥品經濟評估之研究，
於民國 95 年底，發表臺灣經濟評估方法學相關指南，為製藥產業、學界及政府部 門等欲進行醫藥品經濟評估者提供執行方法之指引，且提供了系統式的經濟評估 評價方式，近年來亦發表許多新藥新科技之經濟評估文獻，為決策者提供更充足的 資訊，藉以進行政策的制定與修改，在醫療產業此一領域亦扮演相當重要的角色。
HTA 不僅提供了多面向的資訊予決策者進行政策面的決斷依據，如醫療、社 會、倫理與經濟面的相關證據，在比較多種不同的選擇方案時，更能以科學、有系 統的方式進行方案間的判斷與評價，各國也因其國情、文化與醫療需求等差異，能 夠設計符合需求之評斷準則。臺灣的健康保險制度能夠享譽全球，即是我國能夠相 對低的資源提供相當高品質的醫療服務，表示我國在制度面之設計能表現出有高
效率的資源配置能力，維持此制度之運行亦戰戰兢兢，於此，更應該重視資源之整 合、分配及使用。
臺灣地區針對非小細胞肺癌之醫療科技評估文獻以表皮生長因子（EGFR）之 標靶藥物為主，如 Iressa（Erlotinib）、Tarceva（Gefitinib）等，皆有豐富實證資料 與統合分析結果可供參考與深入討論，惟間變性淋巴球激酶（ALK）之基因相關研 究與其標靶藥物 Crizotinib 之資訊較為缺乏，包括大規模臨床試驗、藥物療效實證 研究與經濟評估資訊，對於臺灣地區晚期非小細胞肺癌患者而言，在選擇治療方案 時，無法直接快速搜尋以獲得相關知識或建議進行了解與判斷，在心理層面易受打 擊與負面影響，進而降低接受積極治療之意願與毅力。
本研究擬利用經濟評估（Economic Evaluation）之方法，探討晚期 ALK 基因 變異陽性之非小細胞肺癌患者接受標靶藥物 Crizotinib 或標準化學治療藥物組合
（鉑金類藥物組合）之療效差異，並在比較其成本後，探討成本效用分析結果，進 行更具體之治療選擇建議，以補足目前臺灣地區對於 ALK 標靶藥物之文獻缺口，
並為 Crizotinib 作為非小細胞第一線用藥之成本效用結果進行預測，提供健康保險 體系在制定給付標準時之建議與參考。
5
第三節 研究動機與重要性
本研究擬使用衛生福利部中央健康保險署之觀點，利用經濟評估方法比較晚 期 ALK 基因變異陽性之非小細胞患者接受 Crizotinib 或標準肺癌化學治療（鉑金 類藥物治療組合）之成本效果差異。
因肺癌之疾病侵襲力強、罹病後存活時間短等因素，其疾病嚴重度嚴重程度極 高，文獻亦顯示有高比例之肺癌患者在初次診斷時已屬晚期或發生腦部轉移，在服 用化學治療藥物後之治療效果不甚理想，其中，具有間變性淋巴球激酶（ALK）陽 性表現之非小細胞肺癌患者，發病年齡可能較輕、不曾有吸菸歷史或較少有菸品暴 露，與過去各界理解之肺癌高風險族群定義有相當大之差異，故應重視此類族群之 疾病發展情況及預後狀態。
臺灣地區可供 ALK 基因變異陽性之患者選擇治療之標靶藥物 Crizotinib 方於 2015 年受食品藥物管理署核可納入非小細胞肺癌第二線治療藥物，而國外有多數 文獻已針對此藥之臨床試驗結果、經濟評估及成本效用分析做出深入研究，惟缺乏 臺灣地區之實證資料，故本研究擬針對 Crizotinib 一藥進行成本效用分析之探討，
窺究其於全民健保制度下作為治療晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌的第一線 用藥之成本效用結果，並納入台灣地區 ALK 基因變異盛行率之敏感度分析，嘗試 探討不同基因盛行率與不同藥物價格數值下之經濟評估結果，嘗試填補 ALK 基因 變異治療藥物實證文獻缺口，並為日後進行給付內容修訂與藥價修訂等政策提供 更充分之訊息與證據。
第二章 文獻回顧
第一節 臺灣肺癌疾病現況
惡性腫瘤（又稱癌症）一直為我國甚為關注之疾病議題，近年亦是高居國人十 大死因首位，其中，世界衛生組織於 2014 出版之全球癌症報告(Stewart, 2014)中顯 示，2012 年全世界因癌症死亡人數最高者即是肺癌，約佔全球癌症總死亡人數之 兩成；在 WHO 發表之 GLOBOCAN 2012 報告中，可發現臺灣肺癌之年齡標準化 發生率男性已超過每十萬人口 41.5 人、女性超過每十萬人口 13.6 人，若依地區別 進行肺癌發生人口數的檢視，可發現亞洲地區國家發生人數也高於其他地區。於美 國，肺癌之年齡標準化死亡率為所有癌症中最高(American Cancer Society, 2015a)，
相較於第二名之前列腺癌亦高出甚多；而台灣地區之癌症統計（衛生福利部國民健 康署，2015）亦發現，於民國 101 年，肺癌發生率之排名為所有癌症之第三名；癌 症別死亡率排名於男性為第二名、女性為第一名。
肺癌，即指位於肺部、支氣管及氣管之惡性腫瘤，依據腫瘤之病理組織學分型，
可分為非小細胞肺癌（Non-small-cell lung cancer）與小細胞肺癌（Small-cell lung cancer），分別占所有肺癌患者人數之 85%及 15% (Herbst, Heymach, & Lippman, 2008)，非小細胞肺癌可再依腫瘤組織型態細分為鱗狀表皮細胞癌（Squamous cell carcinoma）及大細胞癌（Large cell carcinoma）與肺腺癌（Adenocarcinoma）三者，
鱗狀表皮細胞癌約佔非小細胞肺癌患者總人數之兩成五，其病灶好發於肺部支氣 管處，且患者通常具有吸菸習慣；大細胞癌佔患者人數約 15%，可能發生於肺部的 任何部位，擴散與病程發展速度都相當快速，此類的非小細胞肺癌分型也因為腫瘤 略大致較難以治療；肺腺癌佔患者人數比例最高，依據衛生福利部國民健康署之癌 症登記年報統計顯示，台灣地區肺癌患者之組織學型態分布以肺腺癌居多(Herbst et al., 2008; Lemjabbar-Alaoui, Hassan, Yang, & Buchanan, 2015; Warth et al., 2012)，
7
分別佔男性非小細胞肺癌總人數之 48.74%、女性非小細胞肺癌總人數之 81.52%
（衛生福利部國民健康署，2015），此類型之病灶通常與肺臟的外層發現，患者年 齡也較其他病理學分型為低(American Cancer Society, 2015a, 2015b)。
非小細胞肺癌之風險因子有多(Shiono, Katahira, Abiko, & Sato, 2015; Ridge,
McErlean, & Ginsberg, 2013; American Cancer Society, 2015a, 2015b)，包含菸品使用、
二手菸暴露、石棉、胸腔放射線治療、砷暴露、家族病史、飲食、粉狀物吸入等等，
其中又以吸菸影響為甚，約有 80%因肺癌死亡之患者都有吸菸習慣，甚至令生活 周遭之他人暴露於二手菸之風險(Boyle et al., 2015; Shiono, Katahira, Abiko, & Sato, 2015)，具有吸菸習慣之族群在肺癌手術後之死亡率也較無吸菸者高；研究亦顯示，
無吸菸者較吸菸者在肺癌臨床診斷各期都具有更好的整體存活（Overall Survival）。 此外，石棉暴露也是肺癌的重要危險因子(Ridge et al., 2013; American Cancer Society, 2015a, 2015b)，但近年臺灣已將石棉列為禁用物質，僅能使用於剎車來令片、石棉 瓦、建材填縫帶及複合材中空板此四種用途，故現下暴露石棉之機會較低。其他諸 如生活方式、環境因素及工作條件等亦是罹患肺癌之風險因子，但惟吸菸習慣之影 響甚為關鍵，故其他風險因子於本研究內不深入討論與贅述。
隨著對癌細胞分子生物學的日漸了解(Herbst et al., 2008; Wong et al., 2009)，近 年有許多研究針對特定基因標靶發展新藥（施穎銘、陳育民，2008；徐偉勳、李日 翔、林家齊、楊志新，2014），諸如：表皮生長因子接受器（Epidermal growth factor receptor, EGFR）、間變性淋巴球激酶（Anaplastic lymphoma kinase, ALK）、鉻胺酸 激酶（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）等，其中，間變性淋巴球激酶（後稱 ALK）
是嶄新的基因標靶，其基因變異之盛行率相較於歐美地區高加索人種約 6%，亞洲 地區較為偏高約為 3 至 11%不等 (Koivunen et al., 2008; 2015b; Soda et al., 2007; X.
Zhang et al., 2010) ，有多篇研究發現，多數 ALK 基因變異之非小細胞肺癌之患者，
為非吸菸族群且發生疾病時的年齡較低，因此，治療與處置的決策亦須考量病患是 否為特殊基因變異之非小細胞肺癌 (Koivunen et al., 2008; Kwak et al., 2010; Shaw
et al., 2009; Shaw et al., 2011; Shaw et al., 2013; Wong et al., 2009) ，以利及早掌握有 效的治療措施，把握治療先機。
所有癌症中，新發個案一年至五年存活率最低者即為肺癌(Cancer Research UK Cancer Survival Group, 2014; Ridge, McErlean, & Ginsberg, 2013; 2015b)（台灣癌症 登記中心，2013）。依據世界衛生組織報告，近 20 年內，人類之癌症死亡率已增加 超過 19%，其中肺癌增加尤甚。不僅如此，依衛生福利部中央健康保險署國人全民 健康保險就醫疾病資訊之統計，2014 年之全民健康保險癌症別醫療費用，肺癌高 居所有癌症中第二名，共耗用 7421.9 百萬點（申報點數），略低於第一名乳癌，但 在醫療資源耗用成長面，肺癌以年申報點數成長率 5.3% 之姿高於乳癌，表肺癌之 醫療資源耗用亦有快速增加之趨勢，故對於其疾病控制相關之研究，具有重要性與 價值（衛生福利部中央健康保險署，2015）；在存活率方面於英國，肺癌之存活率 由一年年齡標準化存活率 32.1%，降至五年年齡標準化存活率 9.5% (Cancer Research UK Cancer Survival Group, 2014)；美國地區之肺癌五年相對存活率為 16.8%；台灣地區肺癌（僅含侵襲癌）不分性別之五年觀察存活率為 16.9%，相較 於位居第二之肝癌（25.4%）已有差距，諸多資料表肺癌之存活率皆明顯低於其他 癌症，顯示其疾病之侵襲力與嚴重性不可小覷。
肺癌之早期症狀較為不明顯，故容易被患者忽略，因此，僅有約 15%患者是腫 瘤分期為初期(American Cancer Society, 2015a)，70%以上的病人經檢查確診罹患肺 癌時，腫瘤大小都已經無法直接藉由手術切除病灶，只能先接受以藥物為主的化學 治療，或是放射線治療後，再進行手術移除患部腫瘤，若使用 TNM 分期方法（如 表一）來檢視臨床期別時(Goldstraw, et al., 2007)，腫瘤於此時都已屬晚期階段（臨 床期別為 IIIb 或 IV 期），容易轉移至身體其他器官或組織，屆時治療之處置將更 為複雜，故晚期非小細胞肺癌患者治療方針之擬定、規劃與研究甚為關鍵。
9
表 2-1、TNM 分期方法
T（原發腫瘤）
TX 腫瘤無法評估 T0 無腫瘤
Tis 原位癌
T1 腫瘤不超過 3 公分（<2 公分標示為 T1a；>2 公分為 T1b）且侵犯程 度限於肺葉支氣管
T1
符合下列任一條件：
腫瘤 3-7 公分
侵犯主支氣管，但距氣管隆凸（carina）超過 2 公分 侵犯臟層肋膜
有肺膨脹不全（atelectasis）或阻塞性肺炎（obstructive pneumonitis）
T3
符合下列任一條件：
腫瘤≧7 公分
腫瘤侵犯胸壁（含上肺溝腫瘤）、橫膈、膈神經（phrenic nerve）、中 膈肋膜、壁層心包膜
侵犯主支氣管且距氣管隆凸（carina）未達 2 公分 肺臟出現肺膨脹或阻塞性肺炎
同肺葉有另一獨立腫瘤
T4
符合下列任一條件：
腫瘤侵犯中膈、心臟、大血管、氣管、食道、脊椎骨、隆凸 同側不同肺葉有另一獨立腫瘤（獨立發生，非轉移造成）
N（淋巴結轉移）
NX 淋巴結無法評估 N0 無局部淋巴結轉移
N1 腫瘤轉移至同側支氣管旁或肺門淋巴結，或直接侵犯肺內淋巴結 N2 腫瘤轉移至同側中膈淋巴結或隆凸下淋巴結
N3 腫瘤轉移至對側中膈淋巴結、肺門淋巴結、斜角肌淋巴結（不論同 側或對側）或鎖骨上淋巴結
M（遠端轉移）
MX 遠端轉移無法評估 M0 無遠端轉移
M1
侵犯腎上腺、肝臟與骨
M1a：對側肺臟有另一獨立腫瘤或惡性肋膜積水、心包膜積水 M1b：其他遠端轉移
表 2-2、TNM 與臨床期別對照表
臨床期別 TNM 期別
0 Tis, N0, M0
I T1/T2, N0, M0
II T1/T2, N1, M0 or T3, N0, M0 IIIa T1-T3, N2, M0 or T4, N0/N1, M0 IIIb T1-T4, N3, M0 or T4, N2, M0
IV T1-T4, N1-N4, M1a/M1b
11
表 2-3、多國之流行病學資料
罹病人數 占全球人
口比 死亡人數 占全球人 口比
五年盛行 人口數
全球總和 1825 1590 1893
高度發展地區 758 42% 627 39% 933 低度發展地區 1066 58% 963 61% 960
WHO 非洲分區 18 1% 16 1% 15
WHO 美洲分區 324 18% 262 16% 383
WHO 東地中海分區 33 2% 29 2% 28
WHO 歐洲分區 449 25% 388 24% 476 WHO 東南亞分區 162 9% 146 9% 113 WHO 西太平洋分區 839 46% 748 47% 878
IARC 會員國 794 44% 657 41% 925
美國 214 12% 168 11% 269
中國 653 36% 597 38% 610
印度 70 4% 64 4% 32
歐盟 28 國 313 17% 268 17% 340 單位：千人
※整理自 WHO 發表之 GLOBOCAN 2012 資料
第二節 晚期非小細胞肺癌治療方式
目前廣泛使用之非小細胞肺癌傳統化學治療藥物有多，如鉑類藥物（Cisplatin 與 Carboplatin）、紫杉醇類（Docetaxel 與 Paclitaxel）、愛寧達（Pemetrexed）、溫諾 平（Vinorelbine）、健擇（Gemcitabine）等，據 The American Society of Clinical Oncology（ASCO）提出之非小細胞肺癌患者治療指引中，鉑類藥物組合（Platinum- based）作為第一線化學治療方針已相當成熟(Pfister, et al., 2004; Schiller, et al., 2002)，
而第二線藥物主要以 Pemetrexed、Docetaxel 與其他 EGFR-TKIs 為主(Gridelli et al., 2008; Weiss & Stinchcombe, 2013)。
目前各國針對非小細胞肺癌規劃之臨床治療指引，建議癌症分期第 I 與 II 期
之患者以手術切除患部腫瘤細胞作為主要治療處置，視預後情況增加短期化學治 療或放射線治療(Scott, Howington, Feigenberg, Movsas, & Pisters, 2007)；於臨床分 期第 III 期時，腫瘤大於第 I 及第 II 期之狀態，且於患部之疾病進展較為惡劣，通 常以手術切除患部腫瘤細胞搭配化學治療或放射線治療，若不可切除，則同時使用 化學治療與放射線治療作為治療處置(Robinson, Ruckdeschel, Wagner, & Stevens, 2007)；臨床分期 IIIb 期後（IIIb 及 IV 期）之患者，通常稱為末期或晚期患者，其 腫瘤通常已發展至不可切除之狀態，此時以化學治療作為主要處置方針(Herbst, et al., 2008; Jett, Schild, Keith, & Kesler, 2007; Network, 2015; American Cancer Society, 2015a, 2015b; Socinski, et al., 2007)（臺灣癌症臨床研究合作組織，2014）。對於 IIIb 期之非小細胞肺癌患者，已無法單獨仰賴手術切除患部腫瘤細胞而痊癒，目前較為 適當之治療方式為化學治療、放射線治療及化學藥物合併放射線治療，治療之選擇 以病人之腫瘤位置及表現能力狀況決定之(Azzoli et al., 2009; Herbst et al., 2008;
Lemjabbar-Alaoui et al., 2015; Ridge et al., 2013; Shi & Sun, 2015; American Cancer Society, 2015b)。另，有統合分析之研究顯示，以含鉑藥物為主之化學治療合併放 射線治療，相較單獨使用放射線治療之患者，能減少 10%之死亡風險(Non-Small-
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Cell Lung Cancer Collaborative Group, 1995)；臨床分期第 IV 期之患者，若不選擇 進行積極治療，通常以緩和性化療與支持性療法為主，嘗試減輕治療期間之不適以 度過生命尾聲，但多數研究顯示，隨機分派試驗中，接受含鉑藥物等積極化學治療 之臨床分期第 IIIb 及 IV 期病患，仍能延長短期存活時間(Ranson, et al., 2000;
Roszkowski et al., 2000; Spiro, et al., 2004)；但高齡族群通常因為治療耐受程度較差，
故不使用化療作為主要療法（如表二）。
Schiller 於 2002 年發表之文章內(Schiller et al., 2002)進行四種鉑金類藥物與抗 癌瘤藥物之治療組合之使用方式探討並嘗試比較治療效果之差異：Cisplatin 與 Paclitaxel、Cisplatin 與 Gemcitabine、Cisplatin 與 docetaxel 及 Carboplatin 與 Paclitaxel，
其研究結果發現，分別接受四種不同化學藥物治療之非小細胞肺癌病患於存活時 間並無達到統計上顯著差異，另外，出現藥物毒性、副作用及不良反應之情形也略 為相同，此結果表示化學治療藥物組合在非小細胞肺癌患者之治療效果面並無過 多差異，惟應考量服藥患者之身體狀況、日常體能與藥物耐受性後，選擇不同藥物 組合。
Spiro 於文中表示(Spiro, et al., 2004)，若晚期非小細胞肺癌患者接受化學治療，
的確可以延長其生存時間，但同時亦考量到患者接受化學治療後，生活品質會因服 藥期間受藥力影響所產生之副作用與不良反應而大打折扣，且有部分患者因為生 理狀況與日常體能狀態較為低下，不適合接受化學治療，須在化學治療療程前接受 部分藥物提高體能狀況，以因應化學治療所產生的不適感，而延誤疾病治療的黃金 時間，故開發新的藥品，增加治療時的選擇、提供更佳的療效、減低治療時之副作 用與不良反應，都是時下重要的考量。
隨著科技日漸進步與對癌細胞分子生物學的了解，目前已可針對癌細胞的特 殊基因缺陷或是特殊的基因表現形態而研究開發基因標靶藥物以更有效的對應及 剋制腫瘤細胞。標靶治療（Targeted-therapy）即是利用基因標靶藥物攻擊癌細胞上 特定基因標的，有效的對應腫瘤細胞，且對於生活品質的損失也能較傳統化學治療
為輕，非小細胞肺癌之病程發展雖較小細胞肺癌略緩慢，但對於化學治療藥物之反 應較差，難以在接受化學治療藥物的處置中獲得有效的病情管理，因此標靶治療已 是對應晚期非小細胞肺癌之新選(Awad & Shaw, 2014; Lange et al., 2014; Lemjabbar- Alaoui et al., 2015; Sculier, Berghmans, & Meert, 2015)（施穎銘、陳育民，2008；徐 偉勳等，2014）。目前，對於肺部腫瘤相關之基因標靶研究有多，且仍有相當數量 之研究正如火如荼進行，據文獻(Shi & Sun, 2015)（徐偉勳等，2014），臺灣地區已 在使用之肺癌標靶有表皮生長因子接受器（EGFR）及間變性淋巴球激酶（ALK）
二種，部分對應 EGFR 之藥品已納入健保給付；ALK 基因變異陽性藥物 Crizotinib 已於民國 104 年受食品及藥物管理署核准使用，且費用高昂，仍於自費階段，以下 分列兩肺癌基因標靶及對應藥物說明：
(1) 表皮生長因子接受器（EGFR）是一於細胞表面之蛋白質，可幫助細胞成長及 分裂，部分非小細胞肺癌細胞擁有較正常細胞更多的表皮生長因子接受器，導 致腫瘤成長快速(Carlson et al., 2008; Gridelli et al., 2014; Sculier et al., 2015)。
現有多數藥品能夠針對此標靶進行訊號阻斷，使癌細胞停止生長，於治療晚期 非小細胞肺癌相當具有成效，不僅可作為第一線藥物，亦可於化療無明顯成效 時介入治療。現行之藥品有 Erlotinib (Tarceva® )、Afatinib (Giotrif® )及 Gefitinib (Iressa® )三項，其中 Erlotinib 及 Gefitinib 二藥之研究資料與文獻較為豐富 (Carlson et al., 2008; Lange et al., 2014; Mitsudomi et al., 2010; Rosell et al., 2012;
Sculier et al., 2015; S. Wang et al., 2013)，其結果多較傳統化學治療方法更具成 本效用；此外文獻也提出 Afatinib 之相關研究較為缺乏，故較無背景資料參 考。
(2) 間變性淋巴球激酶（ALK）變異常發現非吸菸或輕微菸品使用族群，與一般群 眾廣泛認知的肺癌高風險族群有差異，因此病識感較差，不易因為輕微症狀而 進行深入的檢查，致延誤就醫，因此，此類族群在初診斷為肺癌時，臨床分期
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常是末期階段 F。此基因使其患者有較高的機會罹患肺腺癌(Gainor et al., 2015;
Gridelli et al., 2014; American Cancer Society, 2015b)（廖唯昱、施金元、余忠仁，
2014），在正常情況下，ALK 基因於人體內處於休止狀態（陰性表現），但若 ALK 基因表現出現變異陽性，容易會發生基因錯位並與受其他基因誘導進行 融合，如：EML4（Echinoderm microtubule-associated protein-like4）等（常記 為 EML4-ALK 融合蛋白），將促使癌細胞製造及分化不具正常基因表現之融 合蛋白(Chiarle, Voena, Ambrogio, Piva, & Inghirami, 2008)，可令增幅腫瘤生長 速度並快速發展疾病病程，易導致癌細胞轉移至其他組織細胞或器官，而常見 之轉移器官為腦部，亦是標準化學治療藥物之藥效難以發揮作用之部位，故 ALK 基因變異陽性之晚期非小細胞肺癌患者若經診斷發現有腦部轉移時，通 常難以抉擇治療藥物之組合。雖肺癌腫瘤細胞有多種基因變異陽性表現形態 之可能性，但同一非小細胞肺癌病患身上僅可能出現 ALK 或 EGFR 其中一種 基因變異陽性類型，表此二基因變異類型屬互斥型態(Sahu, Prabhash, Noronha, Joshi, & Desai, 2013; Takahashi et al., 2010)，僅鮮少患者（低於 1%）會出現 2 種或以上之陽性表現形態。此基因變異陽性表現或變異常見於女性、非吸菸或 輕微菸品使用之肺腺癌患者族群(Fu et al., 2015; Y. Wang, Wang, Xu, Qu, & Liu, 2014)，對於此基因變異陽性表現之非小細胞肺癌患者，許多的治療指引皆以 標靶治療作為主要的治療方式(Gregory A. Masters et al., 2015; Jett et al., 2007;
Socinski et al., 2007)，目前亦有標靶藥物可以使用，如 Crizotinib，並且仍有其 他開發中藥物正在進行臨床試驗(Cameron & Solomon, 2015b)。
本研究係探討晚期 ALK 基因變異陽性之非小細胞肺癌患者用藥情況之比較，
故不再針對表皮生長因子（EGFR）與相關治療藥物著墨。目前針對 ALK 基因變 異之非小細胞肺癌患者有兩種藥物可供使用：第一代 ALK 標靶藥物 Crizotinib 與 第二代新藥 Ceritinib 兩藥，其中，我國已於 2015 年核准 Crizotinib 上市，做為第
二線治療藥物使用（ALK 基因變異陽性之非小細胞肺癌患者需接受過鉑金類第一 線治療藥物治療失敗後，方可使用），於下章節內將中完整敘述本研究主要探討藥 物 Crizotinib 之藥物效果臨床試驗結果、成本效用分析之經濟評估研究、各種族間 ALK 基因變異陽性率及不同篩檢工具效果比較之探討與文獻討論。
表 2-4、臨床分期與治療方式
※整理自臨床治療指引文獻
臨床分期 主要治療方式 次要治療方式
第 I & II 期 手術 化學治療
放射線治療
第 IIIa 期 手術與化學治療
手術與放射線治療 同時進行化學治療與放射線治療
第 IIIb 期 化學治療
放射線治療 同時進行化學治療與放射線治療
第 IV 期 化學治療 緩和治療、支持性療法
第 IV 期高齡患者或 生理狀況不佳者
緩和治療
支持性療法 N/A
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第三節 晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌之臨床表現
非小細胞肺癌對於化學治療藥物之反應較小細胞肺癌差，但晚期非小細胞肺 癌患者僅能依靠化學治療控制病程，除此之外，各種不同之基因表現容易影響患者 病程發展之速度，而 ALK 基因變異亦是影響患者病情之主要因子。
Morodomi 等人(Morodomi, et al., 2014)於 2009 年四月至 2012 年三月間，在日 本九州癌症中心針對 ALK 基因與 EGFR 基因不同表現狀況之非小細胞肺癌病患進 行觀察，排除腫瘤組織學分型為鱗狀上皮細胞癌後，不論期腫瘤臨床分期共收錄 428 名非小細胞肺癌患者，並依病患之基因表現進行分類，分別觀察各組接受化學 治療之存活狀況。此試驗內，所有的病患無論基因表現皆服用以鉑金類藥物為基礎 之標準化學治療藥物組合（Platinum doublet），並比較各組對於藥物之反應狀況與 疾病無惡化存活期（PFS）差異，研究結果發現，無特殊基因表現之病患組（Wild- type）對於化學治療藥物之反應優於 ALK 基因變異陽性（ALK+）病患組，而其中 EGFR+組對於鉑金類藥物組合之治療反應是三組中最佳者。
在存活狀況方面，此研究以中位數疾病無惡化存活期（Median PFS）進行比較，
發現 ALK+組、EGFR+組與 Wild-type 組分別為 105 天（95%CI 為 57-161 天）、186 天（95%CI 為 149-330 天）與 154 天（95%CI 為 101-227 天），ALK+與 EGFR+之 存活情況差異相對於 Wild-type 組皆達到統計上之顯著意義（P 值分別為<0.001 與 0.0121），ALK+組在三組中之存活情況最差，EGFR+組較佳，結果也和藥物反應結 果有相同之現象，EGFR+病患使用化學藥物治療時，幾乎沒有疾病惡化（Progressive disease）的現象，而 ALK+組在服用藥物時出現疾病惡化之比例最高，這也是作者 認為 EGFR+組之存活情況優於 Wild-type 組的主要原因。就此結果，作者在文後建 議，在為病患進行治療策略的規劃時，必須先考量病患是否有影響病程發展的特殊 基因表現，故在診療時，必須對於病患之基因進行篩檢，以確知何種藥物最能有效 針對病患病況進行控制。
ALK 基因變異常見於非吸菸或輕微吸菸之患者族群，故 Yang 等(Yang et al., 2012)即針對由梅約診所肺癌臨床追蹤世代（Mayo Clinic Lung Cancer Cohort）選出 300 名無吸菸的史肺腺癌患者，利用與免疫組織化學染色法（Immunohistochemical stain, IHC）與螢光原位雜合技術（Fluorescence in situ Hybridization, FISH）測定基 因變異狀況，比較不同基因測定工具下定義之 ALK 基因變異陽性（ALK+）非小 細胞肺癌患者之存活情形。研究中將 IHC 分類為陰性（IHC0、IHC1+）、弱陽性
（IHC2+）與陽性（IHC3+）；FISH 分為陰性（FISH-）與陽性（FISH+）分別表示 以兩種不同篩檢工具篩檢病患 ALK 基因之表現狀況（若 IHC 呈現陽性與弱陽性或 FISH 呈現陽性，則病患屬於 ALK+；反之，則為 ALK 正常表現），並利用 Cox 比 例風險模式（Cox proportional hazards models）分析 ALK 基因變異陽性與陰性患者 在 5 年疾病無惡化存活期（5-year PFS）之差異。
研究發現，由 FISH 定義之 ALK+病患約佔整體樣本之 8.2%；由 IHC 陽性與 弱陽性定義之 ALK+病患約佔 10.7%，其中 IHC 陽性（3+）佔 6.0%、IHC 弱陽性
（2+）佔 4.7%；如以聯集之標準（IHC2+, IHC3+, FISH+）定義，則有 11.3%之病 患被定義為 ALK+。研究將此三大定義標準分別以 Cox 比例風險模式進行分析，
發現以 IHC3+定義之 ALK+相對於 ALK-在五年內病情有較高的機率產生惡化，以 確診年齡、性別、臨床期別與治療前惡化與否進行校正後，得到之風險比值（Hazard Ratio, HR）達 2.14（P 值為 0.021）；若以 FISH+定義之 ALK+病患，HR 為 1.95（P 值為 0.0303）；以聯集概念定義之 ALK+病患，HR 為 2.0（P 值為 0.0208），可發現 無論以何種篩檢工具定義之 ALK+病患相對於 ALK-病患之 5 年 PFS 都顯著較差，
且經校正後，病症之臨床分期已不為影響因子，確知 ALK 基因變異為陽性表現的 非小細胞肺癌有較為快速的病情發展與高死亡風險。
此外，該文章亦針對腫瘤發生位置探討 ALK+相對於 ALK-之病患 5 年 PFS 之 風險差異，結果發現腫瘤原發位置對於 PFS 之影響皆沒有達到統計上顯著差異，
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但發現 ALK+之病患發生腫瘤轉移至胸外部、腦部、肝臟與骨等處都達到統計上顯 著，可確知 ALK+之病患相較於 ALK-者較容易發生腫瘤轉移，加速病程。
Zhang 等人(Zhang et al., 2010)則是利用聚合酶連鎖反應（PCR）針對了廣東綜 合醫院附設醫學研究中心（Medical Research Center of Guangdong General Hospital）
所納入之 103 名非小細胞肺癌患者進行 EML4-ALK 融合基因表現之測定，並探討 ALK 基因變異陽性表現之病患在基本特性方面是否與 ALK 正常表現之病患有差 異，而研究結果發現，ALK 基因變異陽性表現之病患相對於 ALK 正常表現者發病 年齡較輕（P 值為 0.03）、未有吸菸史（P 值為 0.03）且有高比例為肺腺癌（P 值為 0.04），而 ALK 基因變異與 EGFR 基因變異呈現互斥現象，研究中並未發現任一患 者兩種基因皆呈現陽性反應，與其他文獻之結果相符。
此研究亦針對 ALK 基因變異陽性與正常表現之病患進行存活之觀察，發現 ALK 基因正常表現之患者中位數整體存活期（Median OS）為 50.5 個月，而 ALK 基因變異陽性表現者之存活與 ALK 正常表現者並未達到統計上顯著差異，作者推 論此結果可能係因 ALK+樣本不足無法觀察到中位數 OS 所致。
同樣在中國，Zhou 與研究團隊(Zhou et al., 2013) 則在 2007 年一月至 2010 年 十二月於廣州醫學大學附設醫院（Hospital of Guangzhou Medical University）就醫 之 488 名非小細胞肺癌患者，以 IHC 測定患者之腫瘤基因表現後，依基因表現狀 況與腫瘤分期分類以討論存活情形。研究發現 488 名病患之中，有 28 名病患的 ALK 基因變異呈現陽性反應，且女性、年青（小於 60 歲者）與非吸菸者相對於男 性、高齡（大於 60 歲）與吸菸者，有較高的機會發現此基因呈現陽性反應，且差 異達到統計上顯著意義。
此研究中多數患者是在臨床分期上屬末期患者，且都是接受含鉑藥物為主搭 配抗癌瘤藥物之標準化學治療藥物組合（如：Platinum-Gemcitabine、Vinorelbine、
Docetaxel 或 Pemetrexed）進行病情控制，且都穩定服用 2 至 4 周期以上之化學藥 物治療才納入研究進行觀察，經 Kaplan–Meier 存活分析（Kaplan–Meier survival
analysis）後，發現臨床分期 IIIA 以上之 ALK+相對於 ALK-病患在疾病無惡化存活 期（PFS）分別為 6 個月與 16 個月，且疾病惡化之風險比值（HR）為 4，差異到 達統計上顯著意義（P 值為 0.006），
在韓國，Kim 等(Kim et al., 2012)於延世癌症中心（Yonsei Cancer Center）進行 為期 4.5 年之研究，探討不同基因表現之非小細胞肺癌患者使用不同治療策略下的 存活情況，病患基因特殊表現以 FISH 篩檢結果定義，區分為 ALK 基因變異陽性、
EGFR 陽性、KRAS（v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）陽性與 正常基因表現（Wild-type, WT），並使用 Kaplan-Meier 方法進行疾病無惡化存活期
（PFS）與整體存活期（OS）之估計，且以 Cox 迴歸模式（Cox regression model）
對於性別、年齡、腫瘤組織學分型及日常體能狀況進行校正，以獲得調整後的風險。
研究結果發現，若病患為臨床分期第四期之晚期非小細胞肺癌（腫瘤已有轉移情 況），在服用標準化學治療藥物組合之治療策略下，ALK 基因變異陽性、EGFR 陽 性、KRA 陽性相對於 Wild-type 之患者，PFS 調整後的風險比值（Adjusted hazard ratio, AHR）分別為 1.573（95%CI 為 0.815~3.036）、0.767（95%CI 為 0.536~1.099）
與 0.665（95%CI 為 0.246~1.798），皆沒有達到統計上的顯著差異，而其中，疾病 惡化風險較基因表現正常病患高者，僅 ALK 基因變異陽性之晚期非小細胞肺癌病 患（中位數 PFS 分別為 5.9 個月與 5.0 個月）。
在整體存活期（OS）方面，其計算是由診斷為 IV 期非小細胞肺癌當日起估計 至死亡日止，並發現 ALK 基因變異陽性、EGFR 陽性、KRAS 陽性相對於 Wild- type 之病患，其死亡的調整後風險比值（AHR）分別為 2.735（95%CI 為 1.329~5.626）、 0.623（95%CI 為 0.404~0.960）與 2.208（95%CI 為 0.876~5.564），可明顯看出 ALK 基因變異陽性相對於基因正常表現之病患在死亡之風險已達到統計上顯著差異（P 值為 0.006），而中位數 OS 分別為 14.3 個月與 33.3 個月（ALK 基因變異陽性與 Wild-type）。
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作者亦在研究中發現，ALK 病患之確診年齡較基因正常表現之病患為低、較 多非吸菸族群，且該研究中之 ALK 基因變異陽性表現率為 8.3%，結果與現下多數 實證文獻所得相符，作者也並未發現同一患者有兩種以上之基因變異陽性表現狀 況，表示基因之表現僅會出現一種陽性反應，而 EGFR 基因在族群內有較高的陽 性率，因此作者建議，若非小細胞肺癌病患經基因篩檢為 EGFR 正常（陰性）表 現，可進一步進行 ALK 基因變異的篩檢，確知是否為 ALK 基因變異陽性之非小 細胞肺癌，以利規劃更為有效之治療策略，避免因特殊基因變異或表現而影響存活 與預後狀況。
本章節主要回顧文獻以歸納 ALK 變異陽性之非小細胞肺癌與基因正常表現
（Wild-type）之非小細胞肺癌在使用標準化學治療藥物下的存活情況差異，並了解 其存活指標之風險比值，惟可惜之處係無法由期刊蒐集臺灣本土之實證文獻供參 考，但此狀況亦突顯時下對於特殊基因表現之非小細胞肺癌研究的缺口，望後續實 證文獻可探討不同基因表現族群在存活方面的差異，以提供更周延完整之資訊。
表 2-5、ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌病患存活風險
※ALK：間變性淋巴球激酶、EGFR：表皮生長因子、FISH：螢光原位雜合技術、HR：風險比值、IHC：免疫組織化學染色法、Median：中位數、
OS：整體存活期、PFS：疾病無惡化存活期
作者 研究族群 存活差異
Morodomi, et al (2014)
國立九州癌症中心內 428 名晚期非小細胞肺癌病患（排除鱗狀上 皮細胞癌），依病患基因表現分類討論存活。
Median PFS：
(1) ALK+/-：105 vs. 154 天 (2) EGFR+/-：186 vs. 154 天
Yang, et al (2012)
由梅約診所肺癌臨床追蹤世代選出 300 名無吸菸史之肺腺癌患者，
利用 IHC 與 FISH 測定基因變異狀況，並對不同基因表現族群存 活情形進行的觀察性研究（Observational study）。
HR of 五年 PFS：
(1) 使用 IHC 定義之 ALK+/-：2.14 (2) 使用 FISH 定義之 ALK+/-：1.95
(3) 使用 IHC 及 FISH 同時定義之 ALK+/-：2.00 (皆已控制年齡、性別、臨床期別與治療前惡化情形)
Zhang, et al (2010)
於廣東綜合醫院附設醫學研究中心所納入之 103 名非小細胞肺癌 病患，以 PCR 測定基因表現，探討 ALK 基因變異陽性表現與正 常（陰性）表現患者之存活差異。
Median OS：
ALK-：50.5 個月
(ALK+因樣本不足，無法觀察中位數整體存活期) Zhou, et al
(2013)
於廣州醫學大學附設醫院就醫之 488 名非小細胞肺癌患者，並以 IHC 測定患者之腫瘤基因表現後，依基因表現狀況與腫瘤分期分 類以討論存活情形。
Median PFS：
(1) Ia 期 ALK+患者皆存活至 5 年
(2) IIIa 期 ALK+ vs. ALK-：6 vs. 16 個月(HR=4.0)
Kim, et al (2011)
延世癌症中心（Yonsei Cancer Center）收錄之 229 名非小細胞肺癌 患者，且皆未有吸菸史，而 ALK 基因變異狀況以 FISH 之篩檢結 果定義。
Median PFS：
ALK+/-：5.0 vs. 5.9 月(HR=4.583) Median OS：
ALK+/-：14.3 vs. 33.3 個月(HR=2.735)
(風險比率皆已控制年齡、性別及日常體能狀況)
第四節 Crizotinib 的藥物研究
依 Drummond 等人合著之《Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes》（2005）一書中知，經濟評估（Economic evaluation）之方法為對不同 之方案間進行成本與結果之分析，以衡量並評價資本投入與產出的關係，其主要之 功能係為分配有限資源以發揮最大生產力之分析。評估方法可依測量之變項種類 分為數種：僅考量成本或結果變項的成本分析（Cost analysis）、效果分析（Efficacy analysis），與同時考量成本及結果的成本效果分析（Cost-effectiveness analysis）、成 本效用分析（Cost-utility analysis）、成本效益分析（Cost-benefit analysis），而目前 針對 Crizotinib 一藥之研究多為效果分析（Efficacy analysis），並且多數研究之結果 皆發現 Crizotinib 在晚期非小細胞肺癌之患者具有比傳統化學治療以鉑化物為基礎 之藥物組合有更好的療效，並延長病患壽命 (Awad & Shaw, 2014; Cameron &
Solomon, 2015b; Khozin et al., 2015; Rothschild & Gautschi, 2013; Solomon et al., 2014;
Timm & Kolesar, 2013)。本節將針對晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌標靶藥 物 Crizotinib 之相關研究進行說明。
Shaw 與其研究團隊於 The New England Journal of Medicine（NEJM）發表之文
獻(Shaw et al., 2013)係將 Crizotinib 一藥作為晚期 ALK 基因變異陽性之非小細胞肺 癌患者第二線用藥之第三期臨床試驗，試比較其藥物與第二線非小細胞肺癌化學 治療藥物組合（Pemetrexed 或 Docetaxel）在兩項病患存活指標：整體存活率（Overall survival, OS）與疾病無惡化存活率（Progression-free survival, PFS）上之差異，並 探討藥物不良反應的發生狀況，已確知病患服藥後之生活品質狀況。
此試驗為一多國多中心之隨機分派臨床試驗，347 位病患由臺灣、日本、中國、
香港與南韓等 21 國家收錄，並以日常體能狀態（評估自 ECOG performance status）、 是否為亞洲人與腦部轉移與否分層，隨機分派至兩治療決策組別，分別接受 ALK 標靶新藥 Crizotinib 或化學藥物（Pemetrexed 或 Docetaxel）治療之，並由獨立放射 審核小組（Independent radiology review, IRR）確認病患疾病進展狀況，主要為確認
病患接受治療後，藥物對於非小細胞肺癌之控制能力與病患存活的改善，以兩組間 疾病無惡化存活期（PFS）與整體存活期（OS）的比較作為指標進行分析，另，次 要的療效指標則包括腫瘤反應率（Objective response rate, ORR）、不良反應情形
（Adverse events, AE）與病人自評結果（Patient-reported outcomes）。
病患於試驗開始時，以隨機方式分派至指定組別接受藥物治療，研究期間，若 原分派至化學治療藥物組之病患經確診發現有腫瘤惡化之情形發生後，得跨組至 Crizotinib 組，接受標靶藥物治療，此時，Crizotinib 應是作為第三線藥物使用。此 試驗結果的主要指標以意圖治療分析法（Intention-to-treat, ITT）分析，以 Kapan- Meier 方法估計後，發現 Crizotinib 組與化學治療藥物組之中位數疾病無惡化存活 期分別為 7.7 個月（95%信賴區間為 6.8~8.8 個月）和 3.0 個月（95%信賴區間為 2.6~4.3 個月），兩組之風險比值（Hazard ratio, HR）為 0.49 且 P 值（p-value）小於 0.001，已達統計上顯著差異。若以藥物分別討論，接受 Pemetrexed 或 Docetaxel 治 療之患者，中位數疾病無惡化存活期分別為 4.2 個月與 2.6 個月，風險比值（HR）
分別為 0.59 與 3.0，皆亦達到統計上顯著差異，表 Crizotinib 藥物實能有效延長病 患存活時間，並控制病情惡化。
在整體存活期（OS）方面，研究時間歷經約 2 年之資料收集（西元 2010 年二 月始至 2012 年三月止）後，發現 Crizotinib 組與化學治療藥物組的中位數整體存 活期分別為 20.3 個月（95%信賴區間下界為 18.1 個月，上界未達到）與 22.8 個月
（95%信賴區間下界為 18.6 個月，上界未達到），風險比值（HR）為 1.02 且 P 值
（p-value）為 0.54 未達到統計顯著。此結果可能係因原經隨機分派至化學治療組 之患者，經發現腫瘤惡化後，可跨組至 Crizotinib 組接受標靶藥物治療，以意圖治 療分析法（ITT）分析之結果，係使用研究設計開始時之隨機分派組別進行分析，
容易因為跨組之情形而受到干擾，此因也是文章內對於化學治療藥物組總體存活 時間較 Crizotinib 組長之結果的解釋。
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最後，研究結果內說明 Crizotinib 較常發生的不良反應事件（AE）通常為等級 一（Grade 1），如：視覺障礙（如視力模糊或散光等）、腹瀉、噁心、味覺異常、嘔 吐、便祕、上呼吸道感染等；而化學藥物治療組較常見的不良反應事件為疲勞、掉 髮、呼吸困難、皮膚紅疹等。病人自評結果顯示 Crizotinib 組接受藥物治療後症狀 自基線點之改善（Overall change from Baseline in symptoms）程度較化學治療藥物 組為多，且差異亦達到統計上顯著，改善之症狀包括咳嗽、呼吸困難、疼痛等，表 示 Crizotinib 對於症狀之緩解作用較傳統化學治療藥物優異。
2014 年於 NEJM，由 Solomon 與研究團隊發表之文獻(Solomon et al., 2014)則 將 Crizotinib 作為晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌患者之第一線用藥，比較 其與標準化學治療用藥 Pemetrexed 和鉑金類藥物（Cisplatin 或 Carboplatin）組合 之系統性治療（Systemic treatment）的療效（Efficacy）差異，主要的結果變項：疾 病無惡化存活期（PFS）、整體存活期（OS）係討論病人接受藥物後，存活時間與 藥物的疾病控制能力，而次要的結果變項包括：腫瘤反應率（Objective response rate, ORR）、不良反應情形（Adverse events, AE）與病人自評結果（Patient-reported outcomes）， 用以確知藥物在對於病患生活品質之影響及副作用出現之情形。
該研究為一多國多中心的第三期開放式臨床試驗，共在 27 個國家、122 個機 構進行非小細胞病患之選取，共計有 343 位病患進入研究，其中，亞洲國家包括：
臺灣、中國、南韓、香港、日本等，試驗時間為 2011 年 1 月起至 2013 年 7 月止，
共計約 2.5 年。此研究採隨機方式，依日常體能狀態（評估自 ECOG performance status）、是否為亞洲人與是否有腦部轉移分層後，將病患分派至兩個組別，分別接 受 Crizotinib（Crizotinib 組）或鉑金類藥物與 Pemetrexed 的系統性治療（化學治療 藥物組），研究開始後，若原分派至化學治療藥物組之患者經確診後發現腫瘤惡化 情形，可跨組至 Crizotinib 組接受標靶藥物治療，此時，Crizotinib 應是作為第二線 藥物使用。
藥物之療效以意圖治療分析法（ITT）進行分析，並以以 Kapan-Meier 方法估 計存活曲線後，發現 Crizotinib 組在中位數疾病無惡化存活率的表現，顯著優於化 學治療藥物組，分別為 10.9 個月（95%信賴區間為 8.3~13.9 個月）與 7.0 個月（95%
信賴區間為 6.8~8.2 個月），兩組之風險比值（HR）為 0.45 且 P 值（p-value）小於 0.001，達到統計上顯著意義，不僅如此，HR 值在各分層次族群（Subgroup）指標 面，皆傾向 Crizotinib 組，表 Crizotinib 在延長存活時間與疾病控制能力確實優於 傳統標準化學治療藥物。然，Crizotinib 組與化學治療藥物組在整體存活期（OS）
之表現就未達到統計顯著，兩組之風險比值（HR）為 0.82（95%信賴區間為 0.54~1.26）
且 P 值（p-value）為 0.36，文中以實驗設計中跨組用藥之因素，作為干擾整體存活 情況之解釋。
研究結果亦對於藥物常見不良事件（AE）進行統計，發現 Crizotinib 組常見之 不良事件為視覺障礙（如視力模糊或散光等）、腹瀉、噁心、水腫等；而化學藥物 治療組較常見的不良反應事件為疲勞、掉髮、呼吸困難、食慾下降、水腫等，病人 以 QLQ-C30、QLQ-LC30 及 EQ-5D 問卷詢問之自評結果顯示 Crizotinib 組接受藥 物治療後症狀改善程度較化學治療藥物組為多，因此文中推論使用 Crizotinib 治療 不僅能降低非小細胞肺癌病患罹病時的不適徵狀（Symptoms），如咳嗽、胸痛、食 慾下降、便秘及暈眩等，也得以增進病患用藥時的生活品質（Quality of life, Qol）， 如肢體功能、認知功能與情緒管理等構面。
Atherly 與 Camidge 一文 (Atherly & Camidge, 2012) 則使用經濟評估方式探討 Crizotinib 藥品價格與 ALK 基因變異篩檢工具之差異，並在 2012 年於 British Journal of Cancer（BJC）發表，使用文獻回顧與專家意見方式建立健康經濟評估模式（Health economic modeling）探討晚期非小細胞肺癌患者使用不同基因檢測方式篩檢 ALK 基因變異與 Crizotinib 藥物價格對患者生活品質的影響，並以提升每個生活品質調 整人年（Quality-adjusted life-year, QALY）所需之成本進行方案間結果比較，最後，
以篩檢工具價格及藥物價格進行敏感度分析，討論不同藥物價格下，提升每個
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QALY 所需成本的變化情形。文中以不同非小細胞肺癌病患族群討論接受 ALK 基 因變異篩檢之成本效用分析結果，選定探討的四個族群分別為：晚期非小細胞肺癌 患者（Advanced NSCLC）、晚期肺腺癌患者（Advanced stage adenocarcinoma）、不 曾吸菸之晚期肺腺癌患者（Advanced stage adenocarcinoma/ never smokers）、已知具 有 EGFR 及 KRAS 基因野生型之不曾吸菸之晚期肺腺癌患者（Advanced stage adenocarcinoma/ never smokers/ EFGR and KRAS wild type），其 ALK 基因變異陽性 率分別為 1.6、3.7、13.7 及 35.9%，且經估計後發現，若 ALK 基因變異陽性率愈 高，使用篩檢工具確診 ALK 基因變異狀況愈能達到成本效用。文中發現，若 ALK 基因變異陽性患者盛行率小於 5%、藥物價格落於每月 5000 元美金以內且篩檢價 格落於每人 600 至 1400 元美金以內時，成本效用分析之結果幾乎不可能低於 100000 元美金
⁄QALY，表示使用此藥物對於健康保險財務衝擊會相當激烈。
文中最後以定率性敏感度分析（Sensitivity analysis）表示，若某特定族群內 ALK 基因變異陽性之盛行率愈高，篩檢的價格對於結果的影響會愈小，表示此時藥物的 價格是影響成本效用分析結果的主要因子。作者在討論不同篩檢工具時，亦談論到 不同工具間敏感度與特異度可能影響篩檢的精確性，若陽性率過低，容易漏掉許多 罹病的患者並導致治療時間的延誤，因此，在考量篩檢工具價格時，應同時評估該 篩檢工具之優劣，並以此作為選用不同篩檢工具間的次要議題。
Djalalov 等(Djalalov, et al., 2014)利用加拿大公共衛生體系（Canadian Public Health, Ontario）之政府部門觀點進行成本效果分析（Cost-utility analysis, CUA）， 以馬可夫模型（Markov model）探討安大略省 EML4-ALK 基因篩檢與非小細胞肺 癌新藥 Crizotinib 做為第一線用藥之成本與效果關係，模式中使用來自安大略省癌 症登記與癌症新藥贊助計畫資料（Ontario Cancer Registry and Cancer Care Ontario New Drug Funding Program, CCO NDFP）所計算取得之死亡率、疾病病程及轉移機 率等資料進行模型之設定，排除鱗狀細胞癌後，加拿大地區非小細胞肺癌患者 ALK 基因變異之盛行率為 3.4%；而化學治療病患之參數係由 CCO NDPP 中 8,113 名患
者之真實資料計算而得。經計算後，發現 Crizotinib 作為 ALK 基因變異陽性非小 細胞肺癌患者第一線治療與標準化學治療相比，遞增成本效果比值（Incremental cost-effectiveness ratio, ICER ） 為250,632 元加幣
⁄𝑄𝐴𝐿𝑌、 148,011 元加幣
⁄ 𝐿𝑌
（Life-year, LY），皆高於世界衛生組織定義之閾值，在兩種介入在生活品質校正人 年（QALY）上之差異為 0.379；在生存年（LY）的差異為 0.642，顯示 Crizotinib 能夠延長病患壽命並在治療期間給予病患較好之生活品質，惟藥品價格與化學治 療成本差異懸殊，造成 ICER 值過高。文末則以敏感度分析探討模式之參數設定對 於研究結果之影響，發現 Crizotinib 之藥品價格與實際之藥物治療效果是研究結果 最大與第二重大影響參數，表示可因藥物降價而使結果達到世界衛生組織建議之 成本效用閾值。
Costa (Costa, et al., 2015)利用 Crizotinib 藥物的第二與第三期臨床試驗資料進 行回溯性研究（Retrospective exploratory analysis），將患者分為三大類：已接受過 腫瘤腦部轉移之放射線治療、未曾接受過腫瘤腦部轉移之放射線治療與未經腦部 轉移診斷，並嘗試探討比較 Crizotinib 在病患是否有放射線治療史下的藥物療效，
研究發現，主要療效指標變項如：疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）、客觀 腫瘤反應率（ORR）與疾病無惡化存活期（PFS）方面，有經過腫瘤腦部轉移放射 線治療之患者皆有較好的表現，但兩組指標差異未達到統計上顯著。作者建議，相 關領域研究者於日後可以進行大規模之臨床試驗，更進一步探討 Crizotinib 藥物與 其他 ALK-TKI 在治療接受腦部轉移放射線治療患者之療效差異，提供更具信服力 之證據。
在藥物安全性方面，Girard 等(Girard et al., 2015)回顧了數篇臨床試驗並歸納了 所有不良反應與副作用的發生情況並提出醫師須提醒用藥患者應注意之處。研究 發現，副作用之出現情況會隨用藥時間而遞減，用藥的第一周期（以 28 天作為周 期單位），副作用在 80%的患者身上出現，而到了第五周期後，副作用僅在低於一 半的用藥患者身上出現。不良反應則以視覺模糊（Visual disorder）為主，發現有
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60% 之 用 藥 患 者 有 此 症 狀 ， 作 者 也 針 對 此 問 題 建 議 醫 師 應 在 給 予 病 患 使 用 Crizotinib 前，應提醒患者注意服藥時的視覺狀況，避免因視覺功能失調而前往眼 科就醫；噁心（Nausea）與腹瀉（Diarrhea）在第一周期時，出現之情況相似，但 在第二周期後，腹瀉之患者數目減少許多，但症狀之嚴重度不高，可僅針對患者進 行症狀治療，即無需要注意之處。男性患者出現性腺功能衰退（Hypogonadism）之 機率非常之高，睪固酮（Testosterone）的血中濃度相對於未使用 Crizotinib 之患者 有顯著差異（P < 0.0002），亦低於臨床上之閾值（Threshold），且近乎所男性患者 皆有此症狀出現，作者建議醫師必須要用藥前即告知男性患者會有高機率會發生 此情況，並建議用藥患者須進行追蹤，以確保血中睪固酮之補充。
另外，Ceritinib 是 ALK 第二代之新藥(Cameron & Solomon, 2015a; Cooper, Chim, Chan, & Durand, 2015; Richly et al., 2015)，當患者對於 Crizotinib 出現抗藥性或反 應不佳時可以使用，同時亦可作為第一線用藥。Gainor 與研究團隊(Gainor et al., 2015)則比較兩種 ALK-TKI（Crizotinib、Ceritinib）之療效差異，發現兩種藥物作 為 ALK 變異陽性非小細胞肺癌第一線治療藥物時，療效沒有統計上顯著差異，且 若患者服藥後出現 ALK 抗藥性變異時，疾病無惡化存活期之中位數有明顯下降，
因此，可針對出現 ALK 抗藥性變異之患者，進行更進一步之研究，但 Ceritinib 藥 品單位價格較 Crizotinib 更為高昂(Gainor et al., 2015)，當作為非小細胞肺癌第一線 用藥時，預期將更難以達到經濟評估之成本效用（Cost-effectiveness）。
表 2-6、Crizotinib 藥物相關研究整理
作者 研究族群 研究設計 介入／對照 ICER 數值 / 結果變項數值 其他
Atherly (2012)
研究探討四種不同族群：
(1) 晚期非小細胞肺癌患者 (2) 晚期肺腺癌患者
(3) 不曾有吸菸史的晚期肺 腺癌患者
(4) 已知具有 EGFR 及 KRAS 基因野生型
（Wild-type）之不曾吸 菸之晚期肺腺癌患者
利用不同藥 物價格與篩 檢方式進行 之成本效果 分析
篩檢價格為每人 每次 1400 元或 600 元美金、藥 品價格為每月 10000 美金、
5000 美金或 1000 美金
ALK 基因變異盛行率為 5%且篩檢 成本為每人每次 1400 元美金時，每 增加 1 個單位的 QALY 需要：
(1) 154217 元美金（藥價為 10000 元美金每月）
(2) 93976 元美金（藥價為 5000 元 美金每月）
(3) 26506 元美金（藥價為 1000 元 美金每月）
(1) 此成本效用分析以文獻回 顧方式探討不同患者族群 間 ALK 基因變異之盛行 率，並發現盛行率愈高，
愈具成本效用。
(2) 文中結論指出，若 ALK 基 因變異盛行率小於 5%，此 藥物介入將難以具有成本 效用。
Shaw (2013)
(1) ALK 基因變異之晚期非 小細胞肺癌患者
(2) 已接受過非小細胞肺癌 鉑金類藥物治療，但病 情仍然惡化者
(3) 患者樣本來源為多國多 中心，亞洲區國家有臺 灣、中國、日本及南韓
隨機分派、
控制組與對 照組人數為 1：1 之臨 床試驗
Crizotinib 單一 藥物治療／
Pemetrexed 或 Docetaxel 其一
控制組與對照組數值：
(1) PFS：7.7 個月／3.0 個月（HR 為 0.49）
(2) OS：20.3 個月／22.8 個月
（HR 為 1.02，未達到統計顯 著差異）
(3) ORR：65% ／20%
(1) 此試驗為 Crizotinib 之療效
（Efficacy）試驗
(2) Crizotinib 於此試驗屬第二線 治療藥物
(3) 此試驗容許化療藥物組因病 情惡化而跨組接受 Crizotinib 治療（此時 Crizotinib 為第 三線藥物使用）
Solomon (2014)
(1) ALK 基因變異之晚期非 小細胞肺癌患者
(2) 未曾接受過任何非小細 胞肺癌藥物治療者 (3) 患者樣本來源為多國多
中心，亞洲區國家有臺 灣、中國、日本及南韓
隨機分派、
控制組與對 照組人數為 1：1 之臨 床試驗
Crizotinib 單一 藥物治療／鉑金 類藥物組合
（Cisplatin 或 Carboplatin 其一 併用 Pemetrexed 或 Docetaxel）
控制組與對照組數值：
(1) PFS：10.9 個月／7.0 個月（HR 為 0.45）
(2) OS：HR 為 0.82（未達到統計 顯著差異）
(3) ORR：74% ／45%
(1) 此試驗為 Crizotinib 之療效
（Efficacy）試驗
(2) Crizotinib 於此試驗屬第一 線治療藥物
(3) 此試驗允許接受化療藥物 組之患者因疾病惡化而跨 組接受 Crizotinib 藥物治療
