Crizotinib 的藥物研究

依 Drummond 等人合著之《Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes》（2005）一書中知，經濟評估（Economic evaluation）之方法為對不同 之方案間進行成本與結果之分析，以衡量並評價資本投入與產出的關係，其主要之 功能係為分配有限資源以發揮最大生產力之分析。評估方法可依測量之變項種類 分為數種：僅考量成本或結果變項的成本分析（Cost analysis）、效果分析（Efficacy analysis），與同時考量成本及結果的成本效果分析（Cost-effectiveness analysis）、成 本效用分析（Cost-utility analysis）、成本效益分析（Cost-benefit analysis），而目前 針對 Crizotinib 一藥之研究多為效果分析（Efficacy analysis），並且多數研究之結果 皆發現 Crizotinib 在晚期非小細胞肺癌之患者具有比傳統化學治療以鉑化物為基礎 之藥物組合有更好的療效，並延長病患壽命 (Awad & Shaw, 2014; Cameron &

Solomon, 2015b; Khozin et al., 2015; Rothschild & Gautschi, 2013; Solomon et al., 2014;

Timm & Kolesar, 2013)。本節將針對晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌標靶藥 物 Crizotinib 之相關研究進行說明。

Shaw 與其研究團隊於 The New England Journal of Medicine（NEJM）發表之文

獻(Shaw et al., 2013)係將 Crizotinib 一藥作為晚期 ALK 基因變異陽性之非小細胞肺 癌患者第二線用藥之第三期臨床試驗，試比較其藥物與第二線非小細胞肺癌化學 治療藥物組合（Pemetrexed 或 Docetaxel）在兩項病患存活指標：整體存活率（Overall survival, OS）與疾病無惡化存活率（Progression-free survival, PFS）上之差異，並 探討藥物不良反應的發生狀況，已確知病患服藥後之生活品質狀況。

此試驗為一多國多中心之隨機分派臨床試驗，347 位病患由臺灣、日本、中國、

香港與南韓等 21 國家收錄，並以日常體能狀態（評估自 ECOG performance status）、 是否為亞洲人與腦部轉移與否分層，隨機分派至兩治療決策組別，分別接受 ALK 標靶新藥 Crizotinib 或化學藥物（Pemetrexed 或 Docetaxel）治療之，並由獨立放射 審核小組（Independent radiology review, IRR）確認病患疾病進展狀況，主要為確認

病患接受治療後，藥物對於非小細胞肺癌之控制能力與病患存活的改善，以兩組間 疾病無惡化存活期（PFS）與整體存活期（OS）的比較作為指標進行分析，另，次 要的療效指標則包括腫瘤反應率（Objective response rate, ORR）、不良反應情形

（Adverse events, AE）與病人自評結果（Patient-reported outcomes）。

病患於試驗開始時，以隨機方式分派至指定組別接受藥物治療，研究期間，若 原分派至化學治療藥物組之病患經確診發現有腫瘤惡化之情形發生後，得跨組至 Crizotinib 組，接受標靶藥物治療，此時，Crizotinib 應是作為第三線藥物使用。此 試驗結果的主要指標以意圖治療分析法（Intention-to-treat, ITT）分析，以 Kapan-Meier 方法估計後，發現 Crizotinib 組與化學治療藥物組之中位數疾病無惡化存活 期分別為 7.7 個月（95%信賴區間為 6.8~8.8 個月）和 3.0 個月（95%信賴區間為 2.6~4.3 個月），兩組之風險比值（Hazard ratio, HR）為 0.49 且 P 值（p-value）小於 0.001，已達統計上顯著差異。若以藥物分別討論，接受 Pemetrexed 或 Docetaxel 治 療之患者，中位數疾病無惡化存活期分別為 4.2 個月與 2.6 個月，風險比值（HR）

分別為 0.59 與 3.0，皆亦達到統計上顯著差異，表 Crizotinib 藥物實能有效延長病 患存活時間，並控制病情惡化。

在整體存活期（OS）方面，研究時間歷經約 2 年之資料收集（西元 2010 年二 月始至 2012 年三月止）後，發現 Crizotinib 組與化學治療藥物組的中位數整體存 活期分別為 20.3 個月（95%信賴區間下界為 18.1 個月，上界未達到）與 22.8 個月

（95%信賴區間下界為 18.6 個月，上界未達到），風險比值（HR）為 1.02 且 P 值

（p-value）為 0.54 未達到統計顯著。此結果可能係因原經隨機分派至化學治療組 之患者，經發現腫瘤惡化後，可跨組至 Crizotinib 組接受標靶藥物治療，以意圖治 療分析法（ITT）分析之結果，係使用研究設計開始時之隨機分派組別進行分析，

容易因為跨組之情形而受到干擾，此因也是文章內對於化學治療藥物組總體存活 時間較 Crizotinib 組長之結果的解釋。

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最後，研究結果內說明 Crizotinib 較常發生的不良反應事件（AE）通常為等級 一（Grade 1），如：視覺障礙（如視力模糊或散光等）、腹瀉、噁心、味覺異常、嘔 吐、便祕、上呼吸道感染等；而化學藥物治療組較常見的不良反應事件為疲勞、掉 髮、呼吸困難、皮膚紅疹等。病人自評結果顯示 Crizotinib 組接受藥物治療後症狀 自基線點之改善（Overall change from Baseline in symptoms）程度較化學治療藥物 組為多，且差異亦達到統計上顯著，改善之症狀包括咳嗽、呼吸困難、疼痛等，表 示 Crizotinib 對於症狀之緩解作用較傳統化學治療藥物優異。

2014 年於 NEJM，由 Solomon 與研究團隊發表之文獻(Solomon et al., 2014)則 將 Crizotinib 作為晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌患者之第一線用藥，比較 其與標準化學治療用藥 Pemetrexed 和鉑金類藥物（Cisplatin 或 Carboplatin）組合 之系統性治療（Systemic treatment）的療效（Efficacy）差異，主要的結果變項：疾 病無惡化存活期（PFS）、整體存活期（OS）係討論病人接受藥物後，存活時間與 藥物的疾病控制能力，而次要的結果變項包括：腫瘤反應率（Objective response rate, ORR）、不良反應情形（Adverse events, AE）與病人自評結果（Patient-reported outcomes）， 用以確知藥物在對於病患生活品質之影響及副作用出現之情形。

該研究為一多國多中心的第三期開放式臨床試驗，共在 27 個國家、122 個機 構進行非小細胞病患之選取，共計有 343 位病患進入研究，其中，亞洲國家包括：

臺灣、中國、南韓、香港、日本等，試驗時間為 2011 年 1 月起至 2013 年 7 月止，

共計約 2.5 年。此研究採隨機方式，依日常體能狀態（評估自 ECOG performance status）、是否為亞洲人與是否有腦部轉移分層後，將病患分派至兩個組別，分別接 受 Crizotinib（Crizotinib 組）或鉑金類藥物與 Pemetrexed 的系統性治療（化學治療 藥物組），研究開始後，若原分派至化學治療藥物組之患者經確診後發現腫瘤惡化 情形，可跨組至 Crizotinib 組接受標靶藥物治療，此時，Crizotinib 應是作為第二線 藥物使用。

藥物之療效以意圖治療分析法（ITT）進行分析，並以以 Kapan-Meier 方法估 計存活曲線後，發現 Crizotinib 組在中位數疾病無惡化存活率的表現，顯著優於化 學治療藥物組，分別為 10.9 個月（95%信賴區間為 8.3~13.9 個月）與 7.0 個月（95%

信賴區間為 6.8~8.2 個月），兩組之風險比值（HR）為 0.45 且 P 值（p-value）小於 0.001，達到統計上顯著意義，不僅如此，HR 值在各分層次族群（Subgroup）指標 面，皆傾向 Crizotinib 組，表 Crizotinib 在延長存活時間與疾病控制能力確實優於 傳統標準化學治療藥物。然，Crizotinib 組與化學治療藥物組在整體存活期（OS）

之表現就未達到統計顯著，兩組之風險比值（HR）為 0.82（95%信賴區間為 0.54~1.26）

且 P 值（p-value）為 0.36，文中以實驗設計中跨組用藥之因素，作為干擾整體存活 情況之解釋。

研究結果亦對於藥物常見不良事件（AE）進行統計，發現 Crizotinib 組常見之 不良事件為視覺障礙（如視力模糊或散光等）、腹瀉、噁心、水腫等；而化學藥物 治療組較常見的不良反應事件為疲勞、掉髮、呼吸困難、食慾下降、水腫等，病人 以 QLQ-C30、QLQ-LC30 及 EQ-5D 問卷詢問之自評結果顯示 Crizotinib 組接受藥 物治療後症狀改善程度較化學治療藥物組為多，因此文中推論使用 Crizotinib 治療 不僅能降低非小細胞肺癌病患罹病時的不適徵狀（Symptoms），如咳嗽、胸痛、食 慾下降、便秘及暈眩等，也得以增進病患用藥時的生活品質（Quality of life, Qol）， 如肢體功能、認知功能與情緒管理等構面。

Atherly 與 Camidge 一文 (Atherly & Camidge, 2012) 則使用經濟評估方式探討 Crizotinib 藥品價格與 ALK 基因變異篩檢工具之差異，並在 2012 年於 British Journal of Cancer（BJC）發表，使用文獻回顧與專家意見方式建立健康經濟評估模式（Health economic modeling）探討晚期非小細胞肺癌患者使用不同基因檢測方式篩檢 ALK 基因變異與 Crizotinib 藥物價格對患者生活品質的影響，並以提升每個生活品質調 整人年（Quality-adjusted life-year, QALY）所需之成本進行方案間結果比較，最後，

以篩檢工具價格及藥物價格進行敏感度分析，討論不同藥物價格下，提升每個

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QALY 所需成本的變化情形。文中以不同非小細胞肺癌病患族群討論接受 ALK 基 因變異篩檢之成本效用分析結果，選定探討的四個族群分別為：晚期非小細胞肺癌 患者（Advanced NSCLC）、晚期肺腺癌患者（Advanced stage adenocarcinoma）、不 曾吸菸之晚期肺腺癌患者（Advanced stage adenocarcinoma/ never smokers）、已知具 有 EGFR 及 KRAS 基因野生型之不曾吸菸之晚期肺腺癌患者（Advanced stage adenocarcinoma/ never smokers/ EFGR and KRAS wild type），其 ALK 基因變異陽性 率分別為 1.6、3.7、13.7 及 35.9%，且經估計後發現，若 ALK 基因變異陽性率愈 高，使用篩檢工具確診 ALK 基因變異狀況愈能達到成本效用。文中發現，若 ALK 基因變異陽性患者盛行率小於 5%、藥物價格落於每月 5000 元美金以內且篩檢價 格落於每人 600 至 1400 元美金以內時，成本效用分析之結果幾乎不可能低於 100000 元美金

⁄QALY，表示使用此藥物對於健康保險財務衝擊會相當激烈。

文中最後以定率性敏感度分析（Sensitivity analysis）表示，若某特定族群內 ALK 基因變異陽性之盛行率愈高，篩檢的價格對於結果的影響會愈小，表示此時藥物的 價格是影響成本效用分析結果的主要因子。作者在討論不同篩檢工具時，亦談論到 不同工具間敏感度與特異度可能影響篩檢的精確性，若陽性率過低，容易漏掉許多 罹病的患者並導致治療時間的延誤，因此，在考量篩檢工具價格時，應同時評估該 篩檢工具之優劣，並以此作為選用不同篩檢工具間的次要議題。

Djalalov 等(Djalalov, et al., 2014)利用加拿大公共衛生體系（Canadian Public Health, Ontario）之政府部門觀點進行成本效果分析（Cost-utility analysis, CUA）， 以馬可夫模型（Markov model）探討安大略省 EML4-ALK 基因篩檢與非小細胞肺 癌新藥 Crizotinib 做為第一線用藥之成本與效果關係，模式中使用來自安大略省癌 症登記與癌症新藥贊助計畫資料（Ontario Cancer Registry and Cancer Care Ontario New Drug Funding Program, CCO NDFP）所計算取得之死亡率、疾病病程及轉移機

Djalalov 等(Djalalov, et al., 2014)利用加拿大公共衛生體系（Canadian Public Health, Ontario）之政府部門觀點進行成本效果分析（Cost-utility analysis, CUA）， 以馬可夫模型（Markov model）探討安大略省 EML4-ALK 基因篩檢與非小細胞肺 癌新藥 Crizotinib 做為第一線用藥之成本與效果關係，模式中使用來自安大略省癌 症登記與癌症新藥贊助計畫資料（Ontario Cancer Registry and Cancer Care Ontario New Drug Funding Program, CCO NDFP）所計算取得之死亡率、疾病病程及轉移機