第四章 研究結果
第二節 疾病無惡化存活分析
本研究之存活分析依結果變項種類分為疾病無惡化存活期（PFS）與整體存活
期（OS）兩指標，採 Alistair M. Gray（2010）所著《Applied Methods of Cost-effectiveness Analysis in Healthcare》一書中所建議之存活分析模擬方法，進行存活分析之模擬，
利用真實資料所估計之存活模型，推估無設限資料下病患之存活狀態，其分析與模 擬結果，分列詳述於本節「疾病無惡化存活分析」與下節「整體存活分析」。 疾病無惡化存活期之定義為「個案從研究開始至事件發生之觀察時間作為存 疾病無惡化存活時間」，故個案或有發生死亡（Death）或疾病惡化（Progressive disease）皆視為事件（Event）發生，而設限（Censored）資料表示樣本發生某不可 抗力原因（拒絕用藥、失去聯繫、無法繼續追蹤等）而致使研究者無法繼續追蹤觀 察（Loss to follow-up），本研究若有設限狀況發生則觀察至無法追蹤（設限）為止，
研究發現，在研究樣本設限資料比例為 16.73%的情形下，使用全民健保資料庫所 獲得之五年真實資料（2008 年至 2012 年）分析出之存活曲線如下圖（圖 4-1）所 示，中位數疾病無惡化存活期（Median PFS）為 9.33 個月（95%之信賴區間為 8.4
～10.73 個月）、一年疾病無惡化存活率為 41.35%、五年疾病無惡化存活率為 8.62%。
此分析結果表示臺灣地區臨床分期為第 IIIb 至 IV 期之非小細胞肺癌病患為 EGFR 基因正常表現之時之存活情形，而此族群內隱含 ALK 基因變異陽性表現與 正常表現之晚期非小細胞肺癌病患，故需再以模擬方式求得晚期 ALK 基因變異陽 性表現之非小細胞肺癌病患疾病惡化狀況，於模擬前，需取得本研究之存活模型屬 於何種機率分布，以求知無設限之存活曲線，故先進行模型之配適。
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圖 4-1、臺灣地區晚期非小細胞肺癌病患疾病無惡化存活曲線
雖 Cox 風險比例模型（Cox Proportional Hazard Model）為研究存活情況時最 常使用之模式，但本研究進行配適時，因考量 Cox 風險比例模型乃基於風險比例 不隨時間推移影響（時間與風險相互獨立）之條件假設，且不能指定研究模型為特 定的母數機率分布，故不使用 Cox 風險比例模型，而是利用加速失敗時間模型
（Accelerated failure time model, AFT）進行模型的配適，本研究選用之母數機率分 布共五種，分別為 Weibull、Lognormal、Logistic、Exponential 與 Gamma 分布，皆 屬存活分析之常用之母數分布，而最佳配適結果則以 赤井信息法則（Akaike Information Criterion, AIC）與貝葉斯信息法則（Bayesian Information Criterion, BIC）
進行評判，選擇 AIC 與 BIC 最小之母數機率分布作為最佳之配適結果，並利用該 母數機率分布模型之參數值進行模擬。
在疾病無惡化存活期（PFS）方面，本研究最佳之配適結果如下表（表 4-2）
所示，發現 Gamma 分布之 AIC 為 1416.62、BIC 為 1450.65，是五種母數機率分布 中最小值，應為本研究樣本最合適之母數機率分布，故以 Gamma 分布建立存活模 型，進行晚期 ALK 基因變異陽性表現非小細胞肺癌病患之存活分析。
表 4-2、模式配適結果
機率分布 對數概度 配適指標 值 Gamma -700.311 AIC 1416.62
BIC 1450.65 Lognormal -711.341 AIC 1436.68 BIC 1466.46 Exponential -759.237 AIC 1530.47 BIC 1555.99 Weibull -758.403 AIC 1530.8
BIC 1560.58 Logistic -1878.983 AIC 3771.96 BIC 3801.74
本研究之存活模型在 Gamma 分布下之各變項參數如下表所列，年齡、共病症 指數及前一年醫療利用為連續變項；類別變項如：性別以「女性」為參考組、權屬 別以「私立醫院」為參考組、醫院層級以「地區醫院為參考組」、藥物組合以「Cisplatin 化學藥物治療組合」為參考組。研究利用 SAS9.4 版中之 Lifereg 語法進行參數之 估計，當利用 Lifereg 語法估計存活模型時，其模型之機率函數可寫為
𝑆(𝑡) = 𝑃𝑟(𝑇 > 𝑡 |𝑥𝑐) = 𝑃𝑟 (𝑇0 > 𝑒𝑥𝑝(−𝑥𝑐′𝛽𝑐) 𝑡)
表示於時間點 t 下之存活機率𝑆(𝑡)可記為𝑒𝑥𝑝(−𝑥𝑐′𝛽𝑐) 𝑡，亦可用作為該變項之風險 比率（Hazard rate），因此在 Lifereg 語法所估計之該變項變數與模式估計值之乘積
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需要進行對數及負數轉換，進而才能求得該變項變數變動下的風險比率，如年齡之 估計值為－0.015，則表示若年齡每增加一歲，疾病惡化的風險即為 1.015 倍，以此 類推。
存活模型估計結果（表 4-3）可發現各變項之估計值多為負值，表該變項之變 數相對於參考組而言，疾病惡化之風險較高，在藥物組合方面，使用 Cisplatin 之 病患惡化風險會低於使用 Carboplatin 之病患，同文獻回顧之結果；在醫院層級方 面，醫學中心與區域醫院病患的疾病惡化風險都低於地區醫院，符合院所層級提高，
醫療品質提高之現狀。在取得各變項之模型參數估計值後，將代入選定之基底值個 案特性（Baseline characteristic）以取得疾病惡化之基底風險值（Base case risk），
而基底個案特性為力求符合晚期 ALK 基因變異陽性表現非小細胞肺癌病患的原貌，
年齡與性別將選用 Solomon 與研究團隊(Solomon et al., 2014)在 NEJM 所發表之 Crizotinib 第三期臨床試驗中樣本的年齡及性別變數，以「52 歲女性」作為基底個 案特性；在其餘變項方面，連續變項以平均值（Mean）、類別變項以眾數（Mode）
方式作為基底個案特性，代入配適完成後以 Gamma 分布為基礎之存活模型，結果 為 2.2447，進行轉換後取得晚期非小細胞肺癌病患疾病惡化之基底風險值 0.1060，
並繪製存活曲線。
因無法由資料庫內取得晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌病患之真實資料 以統計存活情形，故本研究於文獻回顧時，整理多篇非小細胞肺癌病患在 ALK 基 因變異不同表現情形之下的存活風險比值（HR）進行換算，其中僅 Yang 與研究團 隊(Yang et al., 2012)的風險比值統計結果有針對病患之腫瘤臨床期別進行控制，故 本研究在疾病無惡化存活期（PFS）之模擬使用該文獻中較為嚴格之定義（IHC 與 FISH 同時出現 ALK 基因變異陽性表現）之結果進行風險比率的換算。在風險比 值為 2.00 之下，可知晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌病患之風險值為 0.2120，
在各時間點下之存活機率則以上述公式取得（各時間點之存活機率如附件所示），
並進行存活曲線繪圖。
表 4-3、疾病無惡化存活期模型之參數估計
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ALK 基因變異陽性與 ALK 基因正常之晚期非小細胞肺癌病患之存活曲線如 下圖（圖 4-2），此為兩組病患使用標準化學治療（含鉑藥品與抗癌瘤藥品治療組 合）時的存活曲線，可發現兩組（ALK 基因變異陽性與正常表現）之中位數疾病 無惡化存活期分別為：3.3 個月與 6.5 個月，而一年之疾病無惡化存活機率分別為 12.01%及 31.17%，ALK 基因變異陽性病患之疾病無惡化存活率更在 22 個月後即 低於 1%，可發現疾病惡化之情形相當快速，表示非小細胞肺癌病患若 ALK 基因 變異陽性反應時，使用標準化學治療之治療成效較標靶藥物策略相對不佳。
圖 4-2、晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌病患疾病無惡化存活率
在取得晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌病患使用標準化學治療之存活情 形後，即可利用第三期臨床試驗比較性試驗之風險比值（HR）結果推算晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌病患在使用不同藥物下的疾病無惡化存活期差異，研 究發現（圖 4-3），病患使用新藥 Crizotinib 與標準化學治療下的中位數疾病無惡化
存活期（Median PFS）分別為 7.7 個月與 3.3 個月，若晚期 ALK 基因變異陽性非 小細胞肺癌病患使用 Crizotinib 作為第一線治療藥物時，其存活狀況將會優於 ALK 基因變異正常之晚期非小細胞肺癌病患，表示此藥物可大幅改善 ALK 基因變異陽 性病患之存活狀況。
在五年疾病無惡化存活率方面，晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌病患若 使用 Crizotinib，其存活機率約為 0.32%，雖提高不多，但已較原使用標準化學治 療組病患的 0%有更好的表現。Crizotinib 組之各年度疾病無惡化存活率分別為：第 一年 35.0%、第二年 10.1%、第三年 3.2%，而 Crizotinib 組之病患在第 50 個月的 時候，疾病無惡化存活機率會低於 1%。
圖 4-3、晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌用藥疾病無惡化存活差異
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