整體存活期分析

在整體存活率（OS）之計算，則以病患在研究期間「有無發生死亡事件」進 行計算，因並非所有病患都在研究期間內都可觀察至事件發生，故設限資料即是至 研究結束日期（2013 年 12 月 31 日）止，病患若無死亡事件發生，則視為未死亡。

研究發現，在研究樣本設限資料比例為 16.73%的情形下，使用全民健保資料庫在 五年間（2008 年至 2012 年）蒐集個案之真實資料後分析出之存活曲線如下圖（圖 4-4）所示，中位數整體存活期（Median OS）為 22.57 個月（95%之信賴區間為 19.70

～25.20 個月）、一年存活率為 69.23%、五年存活率為 20.19%。另外，此分析結果 內隱含 ALK 基因變異陽性表現與正常表現之晚期非小細胞肺癌病患，故需再以模 擬方式求得無設限資料之晚期 ALK 基因變異陽性表現之非小細胞肺癌病患整體存 活狀況。

圖 4-4、臺灣地區晚期非小細胞肺癌病患整體存活曲線

整體存活率之機率分布考量到時間與存活機率不一定互相獨立，故採同疾病 無惡化存活率之配適方式，利用加速失敗時間模型（Accelerated failure time model, AFT）進行模型的配適，而本研究選用之母數機率分布共五種，為 Weibull、

Lognormal、Logistic、Exponential 與 Gamma 分布，皆屬存活分析之常用之母數分 布，而最佳配適結果則以赤井信息法則（AIC）與貝葉斯信息法則（BIC）進行評 判，選擇 AIC 與 BIC 最小之母數機率分布作為最佳之配適結果，並利用該母數機 率分布模型之參數值進行模擬，模型之配適結果如下：

表 4-4、整體存活模型配適結果 機率分布 對數概度 配適指標 值

Lognormal -669.278

AIC 1376.556 BIC 1457.379

Gamma -669.107

AIC 1378.216 BIC 1463.292

Weibull -678.349

AIC 1394.698 BIC 1475.521

Exponential -681.128

AIC 1398.257 BIC 1474.826

Logistic -1657.057

AIC 3352.115 BIC 3432.938

不同於疾病無惡化存活率，整體存活率（OS）之機率分布配適結果較傾向 Lognormal 分布，故在參數估計值之分析，將以 Lognormal 分布之參數估計為準，並依其結果 代入選定之基底值個案特性（Baseline characteristic）以取得疾病惡化之基底風險值

（Base case risk）。

75

本研究之整體存活模型在 Lognormal 分布下之各變項參數如上表（表 4-5）所 列，年齡、共病症指數及前一年醫療利用為連續變項；類別變項如：性別以「女性」

為參考組、權屬別以「私立醫院」為參考組、醫院層級以「地區醫院為參考組」、

藥物組合以「Cisplatin 化學藥物治療組合」為參考組。研究利用 SAS9.4 版中之 Lifereg 語法進行參數之估計，故該變項變數與模式估計值之乘積需要進行對數及 負數轉換，進而才能求得該變項變數變動下的風險比率，如年齡之估計值為－0.019，

則表示若年齡每增加一歲，疾病惡化的風險即為 1.019 倍，以此類推。

在取得各變項之模型參數估計值後，將代入選定之基底值個案特性（Baseline characteristic）以取得疾病惡化之基底風險值（Base case risk），而基底個案特性為 力求符合晚期 ALK 基因變異陽性表現非小細胞肺癌病患的原貌，年齡與性別將選 用 Solomon 與研究團隊發表(Solomon et al., 2014)在 NEJM 所發表之 Crizotinib 第 三期臨床試驗中樣本的年齡及性別變數，以「52 歲女性」作為基底個案特性；在 其餘變項方面，連續變項以平均值（Mean）、類別變項以眾數（Mode）方式作為基 底個案特性，代入配適完成後以 Lognormal 分布為基礎之存活模型，結果為 3.2236，

進行轉換後取得晚期非小細胞肺癌病患疾病惡化之基底風險值 0.0398，而晚期 ALK 基因變異陽性與正常表現之病患在使用標準化學治療之整體存活率風險比值

（HR）則使用 Kim 等(H. R. Kim et al., 2012)於南韓延世癌症中心（Yonsei Cancer Center）進行之研究結果代入，因其研究結果為文獻回顧文章中唯一觀察至病患整 體存活中位數之研究，且有利用 Cox 風險比例模型針對年齡、性別及日常體能狀 況進行控制後取得之風險比例，故本研究在進行整體存活期模擬時，將採用此結果 進行分析。

晚期 ALK 基因變異陽性表現與正常表現之非小細胞肺癌病患之整體存活率差 異如下圖（圖 4-5）所示，研究結果發現，兩組（ALK 基因變異陽性與正常表現）

之中位數整體存活期分別為 6.3 個月與 18.7 個月，且兩組之五年整體存活率分別

77

為 0.15%與 9.17%，差異更甚疾病無惡化存活期，可知兩組間在接受標準化學治療 藥物組合時，ALK 基因變異陽性晚期非小細胞肺癌病患之治療成效並不理想。

圖 4-5、晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌病患整體存活率

在估計晚期 ALK 陽性非小細胞肺癌病患使用 Crizotinib 之整體存活期時，本研 究使用 Solomon 與研究團隊(Solomon et al., 2014)在 NEJM 所發表之 Crizotinib 第 三期臨床試驗中晚期 ALK 陽性非小細胞肺癌病患使用 Crizotinib 與標準化學治療 之疾病無惡化存活率風險比值進行換算。首先，因該研究允許化學治療組之病患在 疾病惡化時，得跨組至 Crizotinib 組接受治療，此時，Crizotinib 作為第二線用藥，

其藥物效果亦會影響病患在存活方面之估計，其次，因無其他文獻能夠提供晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌病患使用 Crizotinib 與化學治療藥物之療效差異，

故本研究仍以該臨床試驗中之結果進行，而整體存活率之風險差異通常較疾病無

惡化存活之風險差異為大，故本研究使用疾病無惡化存活之風險比值替代整體存 活率之風險比值，以估計病患使用兩種介入策略之整體存活率差異，但可預期，此 風險比值將會利於接受標準化學治療病患之存活狀況。

晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌使用新藥 Crizotinib 與標準化學治療之 整體存活差異如下圖（圖 4-6）所示，兩組（接受 Crizotinib 與化學治療藥物）之中 位數整體存活期分別為 14.1 個月與 6.4 個月，差異為 8.3 個月，但因此整體存活率 會低估病患使用 Crizotinib 之整體存活，故差異應亦受模擬結果之低估。然，儘管 如此，研究獲得之晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌病患服用 Crizotinib 之一 年整體存活率為 34.25%、五年存活率為 0.47%；服用標準化學治療藥物組合之一 年存活率為 27.07%、五年存活率為 0.15%，並將結果顯示於附錄。

圖 4-6、晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌用藥整體存活差異

79

第四節 成本效用分析

本研究於上述存活分析章節獲得疾病無惡化存活期與整體存活期之結果後，

為進行成本效用（Cost-Utility）之探討，將上述無設限之存活分析結果以決策樹模 型（Decision tree）進行模擬，取得 ALK 基因變異陽性之晚期非小細胞肺癌病患在 大樣本時的用藥與存活情況。

在定率性分析（Determanistic analysis）部分，在以一萬人之大樣本進行決策樹 模型模擬五年之存活情況後，可得到 Crizotinib 組之每人平均治療成本為每年新台 幣 2,484,552.34 元，並可獲得 1.605 年的壽命成長，經生活品質權重換算後為 0.839 年的生活品質調整人年（QALYs）；而標準化學治療（Chemotherapy）策略下，平 均每人每年僅需花費新台幣 412,107.76 元的治療成本，獲得 0.798 年的壽命成長，

經校正後為 0.402 的生活品質調整人年，並可計算遞增成本效果比值（ICER），發 現每人年成長之成本為新台幣 2,569,024.5 元；每 QALY 增長之成本為新台幣 4,744,307.0 元（如表 4-6）。

表 4-6、定率性分析之 ICER 值（LY）

表 4-7、定率性分析之 ICER 值（QALY）

介入策略 成本 成本差 LYs LY 差 ICER

Crizotinib 藥物 $2,484,552.34 1.605

標準化學治療藥物 $412,107.76 $2,072,444.6 0.798 0.807 $2,569,024.5

介入策略 成本 成本差 QALYs QALY 差 ICER Crizotinib 藥物 $2,484,552.34 0.839

標準化學治療藥物 $412,107.76 $2,072,444.6 0.402 0.437 $4,744,307.0

而多維敏感度分析（Multivariable sensitivity analysis）部分，各項成本參數由 全民健康保險資料庫進行統計後，因變異過大且不為常態分布，故無法以 95%信 賴區間進行敏感度分析，故本研究以靴環法（Bootstrap）將各參數進行 1000 次抽 後放回之取樣，得到各參數平均值的平均（Mean of means）及變異數，作為多維敏 感度分析之參數估計；若係由文獻取得之參數，則視文獻有無提供參數變異狀況，

若無，則以文獻提供之最大值與最小值進行估計。

在 Crizotinib 藥物成本方面，因無法預期 Crizotinib 作為第一線用藥之核價結 果，本研究將 Crizotinib 作為第二線用藥之價格取上下各 5%作為參數估計之最大 值與最小值，並在此區間內進行重複抽樣。在標準化學治療藥物成本及第二線化學 治療用藥成本方面，以全民健保資料庫取得每人用藥成本後，以靴環法進行抽樣，

每次抽取 520 個樣本計算平均值，重複進行 1000 次後，取得平均值的平均及變異 數，作為敏感度分析之參數估計。服藥過程中之生活品質，則以 Djalalov 等人 (Djalalov et al., 2014)利用混和模式（Mixed-model regression）統計服藥過程及等級 三以上之不良反應發生情況下之生活品質結果作為參數估計，該文內並無告知生 活品質權重之分布狀況為何種母數分布，故本研究直接以最大值及最小值進行敏 感度分析之參數變動範圍。

發生不良反應之治療成本亦作為治療策略下的成本項目，本研究以 Solomon 與研究團隊(Solomon et al., 2014)進行的臨床試驗結果作為藥物不良事件發生機率 之依據；而第二線治療之不良事件發生機率則以 Zhang 等人進行之臨床試驗與 Carlson 等人進行之研究(Carlson et al., 2008; Zhang et al., 2012)作為依據進行運算，

不良反應的選擇則以等級三以上且發生機率前三高者，作為該策略下的不良反應 成本計算。Crizotinib 之不良反應為轉氨酶升高（Elevated transaminases）、嗜中性 白血球低下（Neutropenia）及肺動脈栓塞（Pulmonary embolism）；標準化學治療之 不良反應則為嗜中性白血球低下（Neutropenia）、貧血（Anemia）及血小板過低

（Thrombocytopenia）；而第二線化學治療之不良反應，則以嗜中性白血球低下

81

（Neutropenia）、呼吸困難（Dyspnea）及皮疹（Rash）為主（如附錄三），經靴環 法計算後，三種治療方式下之不良反應成本分別為每人每月花費新台幣 510.0 元、

1784.37 元及 782.54 元治療因服藥產生的不良反應（如表 4-7）。 表 4-8、多維敏感度分析參數

參數 平均值 標準差 機率分布 最大值 最小值

Crizotinib 治療藥

物成本 189360 - - 198828 179892 標準化學治療藥

物成本 34516.97 2676.2 常態分布 - - 第二線化學治療

物成本 34516.97 2676.2 常態分布 - - 第二線化學治療