晚期 ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌之臨床表現

非小細胞肺癌對於化學治療藥物之反應較小細胞肺癌差，但晚期非小細胞肺 癌患者僅能依靠化學治療控制病程，除此之外，各種不同之基因表現容易影響患者 病程發展之速度，而 ALK 基因變異亦是影響患者病情之主要因子。

Morodomi 等人(Morodomi, et al., 2014)於 2009 年四月至 2012 年三月間，在日 本九州癌症中心針對 ALK 基因與 EGFR 基因不同表現狀況之非小細胞肺癌病患進 行觀察，排除腫瘤組織學分型為鱗狀上皮細胞癌後，不論期腫瘤臨床分期共收錄 428 名非小細胞肺癌患者，並依病患之基因表現進行分類，分別觀察各組接受化學 治療之存活狀況。此試驗內，所有的病患無論基因表現皆服用以鉑金類藥物為基礎 之標準化學治療藥物組合（Platinum doublet），並比較各組對於藥物之反應狀況與 疾病無惡化存活期（PFS）差異，研究結果發現，無特殊基因表現之病患組（Wild-type）對於化學治療藥物之反應優於 ALK 基因變異陽性（ALK+）病患組，而其中 EGFR+組對於鉑金類藥物組合之治療反應是三組中最佳者。

在存活狀況方面，此研究以中位數疾病無惡化存活期（Median PFS）進行比較，

發現 ALK+組、EGFR+組與 Wild-type 組分別為 105 天（95%CI 為 57-161 天）、186 天（95%CI 為 149-330 天）與 154 天（95%CI 為 101-227 天），ALK+與 EGFR+之 存活情況差異相對於 Wild-type 組皆達到統計上之顯著意義（P 值分別為<0.001 與 0.0121），ALK+組在三組中之存活情況最差，EGFR+組較佳，結果也和藥物反應結 果有相同之現象，EGFR+病患使用化學藥物治療時，幾乎沒有疾病惡化（Progressive disease）的現象，而 ALK+組在服用藥物時出現疾病惡化之比例最高，這也是作者 認為 EGFR+組之存活情況優於 Wild-type 組的主要原因。就此結果，作者在文後建 議，在為病患進行治療策略的規劃時，必須先考量病患是否有影響病程發展的特殊 基因表現，故在診療時，必須對於病患之基因進行篩檢，以確知何種藥物最能有效 針對病患病況進行控制。

ALK 基因變異常見於非吸菸或輕微吸菸之患者族群，故 Yang 等(Yang et al., 2012)即針對由梅約診所肺癌臨床追蹤世代（Mayo Clinic Lung Cancer Cohort）選出 300 名無吸菸的史肺腺癌患者，利用與免疫組織化學染色法（Immunohistochemical stain, IHC）與螢光原位雜合技術（Fluorescence in situ Hybridization, FISH）測定基 因變異狀況，比較不同基因測定工具下定義之 ALK 基因變異陽性（ALK+）非小 細胞肺癌患者之存活情形。研究中將 IHC 分類為陰性（IHC0、IHC1+）、弱陽性

（IHC2+）與陽性（IHC3+）；FISH 分為陰性（FISH-）與陽性（FISH+）分別表示 以兩種不同篩檢工具篩檢病患 ALK 基因之表現狀況（若 IHC 呈現陽性與弱陽性或 FISH 呈現陽性，則病患屬於 ALK+；反之，則為 ALK 正常表現），並利用 Cox 比 例風險模式（Cox proportional hazards models）分析 ALK 基因變異陽性與陰性患者 在 5 年疾病無惡化存活期（5-year PFS）之差異。

研究發現，由 FISH 定義之 ALK+病患約佔整體樣本之 8.2%；由 IHC 陽性與 弱陽性定義之 ALK+病患約佔 10.7%，其中 IHC 陽性（3+）佔 6.0%、IHC 弱陽性

（2+）佔 4.7%；如以聯集之標準（IHC2+, IHC3+, FISH+）定義，則有 11.3%之病 患被定義為 ALK+。研究將此三大定義標準分別以 Cox 比例風險模式進行分析，

發現以 IHC3+定義之 ALK+相對於 ALK-在五年內病情有較高的機率產生惡化，以 確診年齡、性別、臨床期別與治療前惡化與否進行校正後，得到之風險比值（Hazard Ratio, HR）達 2.14（P 值為 0.021）；若以 FISH+定義之 ALK+病患，HR 為 1.95（P 值為 0.0303）；以聯集概念定義之 ALK+病患，HR 為 2.0（P 值為 0.0208），可發現 無論以何種篩檢工具定義之 ALK+病患相對於 ALK-病患之 5 年 PFS 都顯著較差，

且經校正後，病症之臨床分期已不為影響因子，確知 ALK 基因變異為陽性表現的 非小細胞肺癌有較為快速的病情發展與高死亡風險。

此外，該文章亦針對腫瘤發生位置探討 ALK+相對於 ALK-之病患 5 年 PFS 之 風險差異，結果發現腫瘤原發位置對於 PFS 之影響皆沒有達到統計上顯著差異，

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但發現 ALK+之病患發生腫瘤轉移至胸外部、腦部、肝臟與骨等處都達到統計上顯 著，可確知 ALK+之病患相較於 ALK-者較容易發生腫瘤轉移，加速病程。

Zhang 等人(Zhang et al., 2010)則是利用聚合酶連鎖反應（PCR）針對了廣東綜 合醫院附設醫學研究中心（Medical Research Center of Guangdong General Hospital）

所納入之 103 名非小細胞肺癌患者進行 EML4-ALK 融合基因表現之測定，並探討 ALK 基因變異陽性表現之病患在基本特性方面是否與 ALK 正常表現之病患有差 異，而研究結果發現，ALK 基因變異陽性表現之病患相對於 ALK 正常表現者發病 年齡較輕（P 值為 0.03）、未有吸菸史（P 值為 0.03）且有高比例為肺腺癌（P 值為 0.04），而 ALK 基因變異與 EGFR 基因變異呈現互斥現象，研究中並未發現任一患 者兩種基因皆呈現陽性反應，與其他文獻之結果相符。

此研究亦針對 ALK 基因變異陽性與正常表現之病患進行存活之觀察，發現 ALK 基因正常表現之患者中位數整體存活期（Median OS）為 50.5 個月，而 ALK 基因變異陽性表現者之存活與 ALK 正常表現者並未達到統計上顯著差異，作者推 論此結果可能係因 ALK+樣本不足無法觀察到中位數 OS 所致。

同樣在中國，Zhou 與研究團隊(Zhou et al., 2013) 則在 2007 年一月至 2010 年 十二月於廣州醫學大學附設醫院（Hospital of Guangzhou Medical University）就醫 之 488 名非小細胞肺癌患者，以 IHC 測定患者之腫瘤基因表現後，依基因表現狀 況與腫瘤分期分類以討論存活情形。研究發現 488 名病患之中，有 28 名病患的 ALK 基因變異呈現陽性反應，且女性、年青（小於 60 歲者）與非吸菸者相對於男 性、高齡（大於 60 歲）與吸菸者，有較高的機會發現此基因呈現陽性反應，且差 異達到統計上顯著意義。

此研究中多數患者是在臨床分期上屬末期患者，且都是接受含鉑藥物為主搭 配抗癌瘤藥物之標準化學治療藥物組合（如：Platinum-Gemcitabine、Vinorelbine、

Docetaxel 或 Pemetrexed）進行病情控制，且都穩定服用 2 至 4 周期以上之化學藥 物治療才納入研究進行觀察，經 Kaplan–Meier 存活分析（Kaplan–Meier survival

analysis）後，發現臨床分期 IIIA 以上之 ALK+相對於 ALK-病患在疾病無惡化存活 期（PFS）分別為 6 個月與 16 個月，且疾病惡化之風險比值（HR）為 4，差異到 達統計上顯著意義（P 值為 0.006），

在韓國，Kim 等(Kim et al., 2012)於延世癌症中心（Yonsei Cancer Center）進行 為期 4.5 年之研究，探討不同基因表現之非小細胞肺癌患者使用不同治療策略下的 存活情況，病患基因特殊表現以 FISH 篩檢結果定義，區分為 ALK 基因變異陽性、

EGFR 陽性、KRAS（v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）陽性與 正常基因表現（Wild-type, WT），並使用 Kaplan-Meier 方法進行疾病無惡化存活期

（PFS）與整體存活期（OS）之估計，且以 Cox 迴歸模式（Cox regression model）

對於性別、年齡、腫瘤組織學分型及日常體能狀況進行校正，以獲得調整後的風險。

研究結果發現，若病患為臨床分期第四期之晚期非小細胞肺癌（腫瘤已有轉移情 況），在服用標準化學治療藥物組合之治療策略下，ALK 基因變異陽性、EGFR 陽 性、KRA 陽性相對於 Wild-type 之患者，PFS 調整後的風險比值（Adjusted hazard ratio, AHR）分別為 1.573（95%CI 為 0.815~3.036）、0.767（95%CI 為 0.536~1.099）

與 0.665（95%CI 為 0.246~1.798），皆沒有達到統計上的顯著差異，而其中，疾病 惡化風險較基因表現正常病患高者，僅 ALK 基因變異陽性之晚期非小細胞肺癌病 患（中位數 PFS 分別為 5.9 個月與 5.0 個月）。

在整體存活期（OS）方面，其計算是由診斷為 IV 期非小細胞肺癌當日起估計 至死亡日止，並發現 ALK 基因變異陽性、EGFR 陽性、KRAS 陽性相對於 Wild-type 之病患，其死亡的調整後風險比值（AHR）分別為 2.735（95%CI 為 1.329~5.626）、 0.623（95%CI 為 0.404~0.960）與 2.208（95%CI 為 0.876~5.564），可明顯看出 ALK 基因變異陽性相對於基因正常表現之病患在死亡之風險已達到統計上顯著差異（P 值為 0.006），而中位數 OS 分別為 14.3 個月與 33.3 個月（ALK 基因變異陽性與 Wild-type）。

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作者亦在研究中發現，ALK 病患之確診年齡較基因正常表現之病患為低、較 多非吸菸族群，且該研究中之 ALK 基因變異陽性表現率為 8.3%，結果與現下多數 實證文獻所得相符，作者也並未發現同一患者有兩種以上之基因變異陽性表現狀 況，表示基因之表現僅會出現一種陽性反應，而 EGFR 基因在族群內有較高的陽 性率，因此作者建議，若非小細胞肺癌病患經基因篩檢為 EGFR 正常（陰性）表 現，可進一步進行 ALK 基因變異的篩檢，確知是否為 ALK 基因變異陽性之非小 細胞肺癌，以利規劃更為有效之治療策略，避免因特殊基因變異或表現而影響存活 與預後狀況。

本章節主要回顧文獻以歸納 ALK 變異陽性之非小細胞肺癌與基因正常表現

（Wild-type）之非小細胞肺癌在使用標準化學治療藥物下的存活情況差異，並了解 其存活指標之風險比值，惟可惜之處係無法由期刊蒐集臺灣本土之實證文獻供參 考，但此狀況亦突顯時下對於特殊基因表現之非小細胞肺癌研究的缺口，望後續實 證文獻可探討不同基因表現族群在存活方面的差異，以提供更周延完整之資訊。

表 2-5、ALK 基因變異陽性非小細胞肺癌病患存活風險

Median PFS：

(1) ALK+/-：105 vs. 154 天 活情形進行的觀察性研究（Observational study）。

HR of 五年 PFS：

Median PFS：

(1) Ia 期 ALK+患者皆存活至 5 年

(2) IIIa 期 ALK+ vs. ALK-：6 vs. 16 個月(HR=4.0)

Kim, et al (2011)

延世癌症中心（Yonsei Cancer Center）收錄之 229 名非小細胞肺癌 患者，且皆未有吸菸史，而 ALK 基因變異狀況以 FISH 之篩檢結 果定義。

Median PFS：

ALK+/-：5.0 vs. 5.9 月(HR=4.583) Median OS：

ALK+/-：14.3 vs. 33.3 個月(HR=2.735)

(風險比率皆已控制年齡、性別及日常體能狀況)