晚期非小細胞肺癌治療方式

目前廣泛使用之非小細胞肺癌傳統化學治療藥物有多，如鉑類藥物（Cisplatin 與 Carboplatin）、紫杉醇類（Docetaxel 與 Paclitaxel）、愛寧達（Pemetrexed）、溫諾 平（Vinorelbine）、健擇（Gemcitabine）等，據 The American Society of Clinical Oncology（ASCO）提出之非小細胞肺癌患者治療指引中，鉑類藥物組合（Platinum-based）作為第一線化學治療方針已相當成熟(Pfister, et al., 2004; Schiller, et al., 2002)，

而第二線藥物主要以 Pemetrexed、Docetaxel 與其他 EGFR-TKIs 為主(Gridelli et al., 2008; Weiss & Stinchcombe, 2013)。

目前各國針對非小細胞肺癌規劃之臨床治療指引，建議癌症分期第 I 與 II 期

之患者以手術切除患部腫瘤細胞作為主要治療處置，視預後情況增加短期化學治 療或放射線治療(Scott, Howington, Feigenberg, Movsas, & Pisters, 2007)；於臨床分 期第 III 期時，腫瘤大於第 I 及第 II 期之狀態，且於患部之疾病進展較為惡劣，通 常以手術切除患部腫瘤細胞搭配化學治療或放射線治療，若不可切除，則同時使用 化學治療與放射線治療作為治療處置(Robinson, Ruckdeschel, Wagner, & Stevens, 2007)；臨床分期 IIIb 期後（IIIb 及 IV 期）之患者，通常稱為末期或晚期患者，其 腫瘤通常已發展至不可切除之狀態，此時以化學治療作為主要處置方針(Herbst, et al., 2008; Jett, Schild, Keith, & Kesler, 2007; Network, 2015; American Cancer Society, 2015a, 2015b; Socinski, et al., 2007)（臺灣癌症臨床研究合作組織，2014）。對於 IIIb 期之非小細胞肺癌患者，已無法單獨仰賴手術切除患部腫瘤細胞而痊癒，目前較為 適當之治療方式為化學治療、放射線治療及化學藥物合併放射線治療，治療之選擇 以病人之腫瘤位置及表現能力狀況決定之(Azzoli et al., 2009; Herbst et al., 2008;

Lemjabbar-Alaoui et al., 2015; Ridge et al., 2013; Shi & Sun, 2015; American Cancer Society, 2015b)。另，有統合分析之研究顯示，以含鉑藥物為主之化學治療合併放 射線治療，相較單獨使用放射線治療之患者，能減少

10%之死亡風險(Non-Small-13

Cell Lung Cancer Collaborative Group, 1995)；臨床分期第 IV 期之患者，若不選擇 進行積極治療，通常以緩和性化療與支持性療法為主，嘗試減輕治療期間之不適以 度過生命尾聲，但多數研究顯示，隨機分派試驗中，接受含鉑藥物等積極化學治療 之臨床分期第 IIIb 及 IV 期病患，仍能延長短期存活時間(Ranson, et al., 2000;

Roszkowski et al., 2000; Spiro, et al., 2004)；但高齡族群通常因為治療耐受程度較差，

故不使用化療作為主要療法（如表二）。

Schiller 於 2002 年發表之文章內(Schiller et al., 2002)進行四種鉑金類藥物與抗 癌瘤藥物之治療組合之使用方式探討並嘗試比較治療效果之差異：Cisplatin 與 Paclitaxel、Cisplatin 與 Gemcitabine、Cisplatin 與 docetaxel 及 Carboplatin 與 Paclitaxel，

其研究結果發現，分別接受四種不同化學藥物治療之非小細胞肺癌病患於存活時 間並無達到統計上顯著差異，另外，出現藥物毒性、副作用及不良反應之情形也略 為相同，此結果表示化學治療藥物組合在非小細胞肺癌患者之治療效果面並無過 多差異，惟應考量服藥患者之身體狀況、日常體能與藥物耐受性後，選擇不同藥物 組合。

Spiro 於文中表示(Spiro, et al., 2004)，若晚期非小細胞肺癌患者接受化學治療，

的確可以延長其生存時間，但同時亦考量到患者接受化學治療後，生活品質會因服 藥期間受藥力影響所產生之副作用與不良反應而大打折扣，且有部分患者因為生 理狀況與日常體能狀態較為低下，不適合接受化學治療，須在化學治療療程前接受 部分藥物提高體能狀況，以因應化學治療所產生的不適感，而延誤疾病治療的黃金 時間，故開發新的藥品，增加治療時的選擇、提供更佳的療效、減低治療時之副作 用與不良反應，都是時下重要的考量。

隨著科技日漸進步與對癌細胞分子生物學的了解，目前已可針對癌細胞的特 殊基因缺陷或是特殊的基因表現形態而研究開發基因標靶藥物以更有效的對應及 剋制腫瘤細胞。標靶治療（Targeted-therapy）即是利用基因標靶藥物攻擊癌細胞上 特定基因標的，有效的對應腫瘤細胞，且對於生活品質的損失也能較傳統化學治療

為輕，非小細胞肺癌之病程發展雖較小細胞肺癌略緩慢，但對於化學治療藥物之反 應較差，難以在接受化學治療藥物的處置中獲得有效的病情管理，因此標靶治療已 是對應晚期非小細胞肺癌之新選(Awad & Shaw, 2014; Lange et al., 2014; Lemjabbar-Alaoui et al., 2015; Sculier, Berghmans, & Meert, 2015)（施穎銘、陳育民，2008；徐 偉勳等，2014）。目前，對於肺部腫瘤相關之基因標靶研究有多，且仍有相當數量 之研究正如火如荼進行，據文獻(Shi & Sun, 2015)（徐偉勳等，2014），臺灣地區已 在使用之肺癌標靶有表皮生長因子接受器（EGFR）及間變性淋巴球激酶（ALK）

二種，部分對應 EGFR 之藥品已納入健保給付；ALK 基因變異陽性藥物 Crizotinib 已於民國 104 年受食品及藥物管理署核准使用，且費用高昂，仍於自費階段，以下 分列兩肺癌基因標靶及對應藥物說明：

(1) 表皮生長因子接受器（EGFR）是一於細胞表面之蛋白質，可幫助細胞成長及 分裂，部分非小細胞肺癌細胞擁有較正常細胞更多的表皮生長因子接受器，導 致腫瘤成長快速(Carlson et al., 2008; Gridelli et al., 2014; Sculier et al., 2015)。

現有多數藥品能夠針對此標靶進行訊號阻斷，使癌細胞停止生長，於治療晚期 非小細胞肺癌相當具有成效，不僅可作為第一線藥物，亦可於化療無明顯成效 時介入治療。現行之藥品有 Erlotinib (Tarceva® )、Afatinib (Giotrif® )及 Gefitinib (Iressa® )三項，其中 Erlotinib 及 Gefitinib 二藥之研究資料與文獻較為豐富 (Carlson et al., 2008; Lange et al., 2014; Mitsudomi et al., 2010; Rosell et al., 2012;

Sculier et al., 2015; S. Wang et al., 2013)，其結果多較傳統化學治療方法更具成 本效用；此外文獻也提出 Afatinib 之相關研究較為缺乏，故較無背景資料參 考。

(2) 間變性淋巴球激酶（ALK）變異常發現非吸菸或輕微菸品使用族群，與一般群 眾廣泛認知的肺癌高風險族群有差異，因此病識感較差，不易因為輕微症狀而 進行深入的檢查，致延誤就醫，因此，此類族群在初診斷為肺癌時，臨床分期

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常是末期階段 F。此基因使其患者有較高的機會罹患肺腺癌(Gainor et al., 2015;

Gridelli et al., 2014; American Cancer Society, 2015b)（廖唯昱、施金元、余忠仁，

2014），在正常情況下，ALK 基因於人體內處於休止狀態（陰性表現），但若 ALK 基因表現出現變異陽性，容易會發生基因錯位並與受其他基因誘導進行 融合，如：EML4（Echinoderm microtubule-associated protein-like4）等（常記 為 EML4-ALK 融合蛋白），將促使癌細胞製造及分化不具正常基因表現之融 合蛋白(Chiarle, Voena, Ambrogio, Piva, & Inghirami, 2008)，可令增幅腫瘤生長 速度並快速發展疾病病程，易導致癌細胞轉移至其他組織細胞或器官，而常見 之轉移器官為腦部，亦是標準化學治療藥物之藥效難以發揮作用之部位，故 ALK 基因變異陽性之晚期非小細胞肺癌患者若經診斷發現有腦部轉移時，通 常難以抉擇治療藥物之組合。雖肺癌腫瘤細胞有多種基因變異陽性表現形態 之可能性，但同一非小細胞肺癌病患身上僅可能出現 ALK 或 EGFR 其中一種 基因變異陽性類型，表此二基因變異類型屬互斥型態(Sahu, Prabhash, Noronha, Joshi, & Desai, 2013; Takahashi et al., 2010)，僅鮮少患者（低於 1%）會出現 2 種或以上之陽性表現形態。此基因變異陽性表現或變異常見於女性、非吸菸或 輕微菸品使用之肺腺癌患者族群(Fu et al., 2015; Y. Wang, Wang, Xu, Qu, & Liu, 2014)，對於此基因變異陽性表現之非小細胞肺癌患者，許多的治療指引皆以 標靶治療作為主要的治療方式(Gregory A. Masters et al., 2015; Jett et al., 2007;

Socinski et al., 2007)，目前亦有標靶藥物可以使用，如 Crizotinib，並且仍有其 他開發中藥物正在進行臨床試驗(Cameron & Solomon, 2015b)。

本研究係探討晚期 ALK 基因變異陽性之非小細胞肺癌患者用藥情況之比較，

故不再針對表皮生長因子（EGFR）與相關治療藥物著墨。目前針對 ALK 基因變 異之非小細胞肺癌患者有兩種藥物可供使用：第一代 ALK 標靶藥物 Crizotinib 與 第二代新藥 Ceritinib 兩藥，其中，我國已於 2015 年核准 Crizotinib 上市，做為第

二線治療藥物使用（ALK 基因變異陽性之非小細胞肺癌患者需接受過鉑金類第一 線治療藥物治療失敗後，方可使用），於下章節內將中完整敘述本研究主要探討藥 物 Crizotinib 之藥物效果臨床試驗結果、成本效用分析之經濟評估研究、各種族間 ALK 基因變異陽性率及不同篩檢工具效果比較之探討與文獻討論。

表 2-4、臨床分期與治療方式

※整理自臨床治療指引文獻

臨床分期 主要治療方式 次要治療方式

第 I & II 期 手術 化學治療

放射線治療

第 IIIa 期 手術與化學治療

手術與放射線治療 同時進行化學治療與放射線治療

第 IIIb 期 化學治療

放射線治療 同時進行化學治療與放射線治療

第 IV 期 化學治療 緩和治療、支持性療法

第 IV 期高齡患者或 生理狀況不佳者

緩和治療

支持性療法 N/A

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