臺中榮總藥訊
VGHTC Drug Bulletin
發行人：李三剛 總編輯：劉文雄 （04（23592525
編 輯：湯念湖、劉媖媚、宋明撰、林逸銘、李依珊 地 址：台中市西屯區臺灣大道四段1650 號 藥劑部
網 址：http://www3.vghtc.gov.tw:8082/pharmacy/pharmacy1.htm 電子信箱：[email protected]
創刊日期：八十三年一月二十日
第 四 期
宋明撰 藥師
Roflumilast
前言
慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一可預防 也可治療的疾病，其特徵為持續的呼氣氣 流受阻，常具漸進性且伴有肺臟及呼吸道 對有害微粒或氣體的慢性發炎反應。慢性 發炎使得肺部結構改變與小呼吸道變窄，
同時也會破壞肺實質而導致肺泡失去對小 呼吸道的貼附以及肺部喪失回彈力，所以 削減了呼吸道在呼氣時保持暢通的能力。
藥物治療能夠減緩慢性阻塞性肺病症 狀，降低急性惡化的頻率與嚴重度，目前 用於治療慢性阻塞性肺病的主要藥物包括 有長效乙二型交感神經致效劑（LABA）、
長效型蕈毒鹼拮抗劑（LAMA）、類固醇 吸入劑、茶鹼或複方製劑，而現在又有一 新治療藥物 roflumilast 加入治療慢性阻塞 性肺病的行列。
藥理作用
研究發現，參與慢性阻塞性肺病發炎
的細胞包括有嗜中性白血球、CD8+ 淋巴 球、巨噬細胞，在這些發炎細胞中皆可發 現 磷 酸 雙 酯 4 （phosphodiesterase-4 , PDE-4）的存在。PDE-4 是一種酵素，具 有降解 c-AMP 的功能，而 cAMP 在發炎反 應細胞中扮演抑制的角色，若被PDE-4 降 解成AMP 則無此作用。因此，抑制 PDE-4 的作用即能達到抑制發炎反應的效果，
Roflumilast 即經此方式達到治療慢性阻塞 性肺病的目的；2011 年三月經美國 FDA 核准可使用於嚴重的慢性阻塞性肺病患者 以降低急性發作的頻率及症狀的惡化。
臨床試驗
在 慢 性 阻 塞 性 肺 病 治 療 指 引 中， 建 議PDE-4 抑制劑可使用於 D 群病人（症 狀嚴重、急性惡化風險高），當病人患 有慢性支氣管炎時亦可將PDE-4 抑制劑 視為首選加入藥物；已使用長效支氣管 擴張劑的病人再加入PDE-4 抑制劑有其 療效，然而已使用吸入型類固醇的病人
新藥介紹
再加入此藥的臨床證據則缺乏次級分析
（secondary analysis）證實。
根據兩個為期12 個月的確認性研究
（M2-124 與 M2-125） 共 收 了 3091 位 受試者，研究的設計為平行組別雙盲和安 慰劑對照，患者為重度至極重度的慢性阻 塞性肺病伴隨慢性支氣管炎，且過去一 年曾有一次惡化的紀錄，受試者可同時 使用長效乙二型支氣管擴張劑或短效抗 膽鹼藥物，但禁止使用吸入皮質類固醇 和茶鹼﹔分別接受每天一次的roflumilast 500mcg 或安慰劑，經過 12 個月後，使 用roflumilast 的患者其肺功能有顯著的改 善，使用支氣管擴張劑前的FEV1 （forced expiratory volume in 1 second） 平 均 改 善48mL，使用支氣管擴張劑後的 FEV1 平 均 改 善 55mL，每位患者每年發生中 度 或 重 度 惡 化 的 比 率 在 使 用roflumilast 組 為 1.142 使 用 安 慰 劑 組 為 1.374， 相 對 風 險 降 低 16.9%（95%CI：8.2% 至 24.8%）。次族群分析發現具有頻繁惡 化病史的患者（每年惡化≧2 次）使用 roflumilast 相對風險降低 21.3%（95%CI：
7.5% 至 33.1%）但並未顯著降低中度慢 性阻塞性肺病患者的惡化發生率。
在 亞 洲 人 使 用 roflumilast 的 12 週 試 驗 中， 共 收 了551 位患者，410 位隨 機分配使用 roflumilast 或安慰劑。經過 12 週的治療結果顯示，roflumilast 組使 用 支 氣 管 擴 張 劑 後 FEV1 增 加 52mL，
安慰劑組使用支氣管擴張劑後 FEV1 則 是 減 少 27mL，在統計上有明顯的治療 差 異（79mL，P<0.0001）； 證 明 使 用 roflumilast 同樣能改善亞洲人肺功能，
美中不足的是，由於試驗僅持續12 週且
收案患者較高比例為中度慢性阻塞性肺 病患者，也未限制過去急性惡化的發生 率，試驗期間發生惡化的患者數無法有 效評估使用 roflumilast 對急性惡化頻率 是否有好處。
藥物動力學
Roflumilast 口服給藥後能快速且幾 乎完全吸收，達到最高血中濃度時間大 約 為 一 小 時（0.5-2 小 時 ）， 生 體 可 用 率為79%，蛋白結合率 99%，分布體積 為 2.9L/kg。Roflumilast 在 人 體 內 經 由 cytochrome P450 代 謝， 主 要 是 由 CYP 3A4 及 1A2 代謝成 roflumilast N-oxide，
此 代 謝 物 同 樣 具 有 抑 制PDE4 的效果，
雖 強 度 只 有roflumilast 的三分之一，但 其 濃 度 曲 線 下 面 積 和roflumilast 相比有 10 倍之多，因此也被視為能發揮藥效的 代 謝 物。Roflumilast N-oxide 會 再 經 由 CYP 3A4 和 2C19 或葡萄糖酸化成無活 性的代謝物，大部分經由尿液排出（70%
由 尿 液、20% 由糞便）。Roflumilast 與 Roflumilast N-oxide 的排除半衰期分別為 17 小時與 30 小時。
劑量與用法
Roflimilast 服 用 方 式 為 每 日 一 次 口 服500 微克，建議每日於同一時間服藥，
隨餐或不隨餐使用皆可。腎功能不良患 者目前則無特殊劑量調整建議﹔但由於 roflumilast 是由肝臟代謝，中重度肝功能 不良的患者（Child-Pugh B 或 C）禁忌使 用，輕度肝功能不良的患者（Child-Pugh A）則須謹慎使用。老年人、性別、種族、
吸菸與否則不影響給藥的劑量。
副作用與注意事項
琼 Roflumilast 和 CYP3A4 抑 制 劑
或 CYP3A4/1A2 雙 重 抑 制 劑（ 如 e r y t h r o m y c i n 、 k e t o c o n a z o l e 、 fluvoxamine、enoxacin、cimetidine）
併 用 時 會 增 加roflumilast 的血中濃度 而 使 得 不 良 反 應 增 加； 相 反 地， 強 效 的CYP P450 誘導劑（如 rifampicin、
phenobarbital、carbamazepine、
phenytoin） 則 會 使 roflumilast 的 效 果 變差，因此不建議與這些藥物併用。
鎇 Roflumilast 是一種抗炎症物質，用於 重度慢性阻塞性肺病並伴隨具有頻繁惡 化病史的慢性支氣管炎成年患者的維持 治療；並不是一種支氣管擴張劑，故不 適用於治療急性支氣管痙攣。
琷使用roflumilast 最常見的副作用為腹瀉
（5.9%）、噁心（2.9%）、體重下降
（3.4%）及頭痛（1.7%）。由於大部 分的體重下降發生在BMI>30 的肥胖患 者身上，因此推測roflumilast 可能有分 解脂肪的作用。此外，失眠也是常被反 應的問題，使用roflumilast 可能造成患 者有自殺意圖，需格外注意。
䒟在動物試驗中已證實roflumilast 具有生 殖毒性、會通過胎盤且能分泌到乳汁，
因此不建議孕婦及哺乳的婦女使用；目
前尚未核准用於兒童及青少年。
結論
Roflumilast 是 一 種 磷 酸 雙 酯 4
（PDE-4）抑制劑，作用於引起慢性阻塞 性肺病惡化的發炎細胞。適應症為用於重 度慢性阻塞性肺病（使用支氣管擴張劑 後FEV1 低於預期數值的 50%）並伴隨頻 繁惡化病史的成年慢性支氣管炎患者，作 為附加於支氣管擴張劑的維持治療。由於 Roflumilast 是 由 肝 臟 cytochrome P450 3A4 及 1A2 酵素代謝，使用時須注意藥 物交互作用問題，在中重度肝功能不良的 患者不可以使用。
參考資料
琼 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease （GOLD）
2013.
鎇 Roflumilast （Daxas®）藥品仿單
琷 Lee SD, Hui DS, Mahayiddin AA et al.
Roflumilast in Asian patients with COPD : A randomized placebo-controlled trial. Respirology.
2011 Nov ; 16（8）: 1249-57.
䒟 Taegtmeyer AB, Leuppi JD, Kullak-Ublick GA.
Roflumilast － a phosphodiesterase-4 inhibitor licensed for add-on therapy in severe COPD.
Swiss Med Wkly. 2012 Jul 25 ; 142 : w13628.
高 胱 胺 酸 尿 症（ Homocystinuria ） 之致病機轉
高 胱 胺 酸 尿 症（ Homocystinuria ） 是 一 種 胺 基 酸 代 謝 異 常 疾 病， 主 要 原 因 是 食 物 中 攝 取 之 必 需 胺 基 酸 甲 硫 胺
酸（methioine） 在 代 謝 成 為 半 胱 胺 酸
（cysteine） 之 過 程 中 產 生 問 題， 使 得 高 半 胱 胺 酸（homocysteine） 及 其 代 謝 物（ homocystine，homocysteine- cysteine complex） 在 體 內 堆 積 過 多 而
林逸銘 藥師
專題報導
簡介高胱胺酸尿症與治療藥物 Betaine
▲圖一 Homocysteine 的代謝途徑（摘錄自 UpTodate）
造 成 對 身 體 的 傷 害。 體 內 大 部 分 的 甲 硫 胺 酸 是 經 硫 化 作 用 先 形 成 S-adenosyl methionine（SAM）， 接 著 形 成 S-adenosyl homocysteine（SAH），
最 後 變 成 高 半 胱 胺 酸。 一 旦 形 成 高 半 胱 胺 酸（homocysteine） 則 有 兩 種 方 式 將 它 代 謝： 一 是 remethylation pathway，
經 甲 基 化 再 形 成methioine， 此 過 程 需 要 methionine synthase 酵 素 與 維 生 素 B12（ 做 為 輔 ） 以 及 亞 甲 基 四 氫 葉 酸 還 原 酵 素 （methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR） 與 維 生 素 B2（ 做 為 輔 ）； 而 有 少 部 分 的homocysteine 是 利 用 betaine 為 甲 基 提 供 者， 經 由 betaine- homocysteine meyhyltransferase 酵 素催化形成methioine。另一代謝方式 稱 之 transulfuration pathway， 是 經 由
cystathionine-β-synthase （CBS）酵素與 維生素B6（做為輔 ）將 homocysteine 代謝成半胱胺酸（cysteine）。（如圖一）
大部分罹患高胱胺酸尿症主要原因是 由於CBS 酵素缺乏，但也有研究發現亞甲 基四氫葉酸還原酵素的嚴重缺陷、細胞內 維生素B12 代謝的障礙也會引起與高胱胺 酸尿症相似的臨床表現。
遺傳與流行病學
高胱胺酸尿症是一種「體染色體」隱 性遺傳的疾病，基因突變已被發現是在人 類體染色體第21 對染色體上 q22.3 的位 置，若父母雙方皆為隱性帶原者，寶寶患 病的機率為四分之一，並無性別之分。
在歐美的發生率約為二十萬分之一，
台灣地區的發生率非常低，估計約為五十 萬分之一或更少，大部分的個案只是高甲
硫胺酸血症，近年台北榮總發現在蘭嶼地 區的原住民高胱胺酸尿症發生率較高。
篩檢及診斷方法
新 生 兒 篩 檢 方 法 是 測 定 濾 紙 血 片 檢 體 中 甲 硫 胺 酸 的 含 量， 當 血 中 濃 度 高 於 60μM （1 mg/dL） 時應進一步複查；甲硫 胺酸濃度若有持續上升之現象，即應進行確 認診斷。但是用甲硫胺來進行篩檢容易造成 偽陰性，近年已發展其他的篩檢方法 （如：
以MS/MS 定量血片檢體中高胱胺酸含量）
來輔助篩檢的靈敏性。確認診斷除了小兒專 科醫師的臨床評估之外，實驗室的確認方法 為分析血液及尿液中相關胺基酸的含量，或 直接測定表皮細胞中「胱硫醚合成 」的活 性，並輔以基因突變分析。
臨床症狀
高胱胺酸尿症常見的症狀如下：
琼生長發育方面：未經治療的病童會出現 生長遲緩、體重不足、行為及情緒問題，
甚至學習障礙或智能發展遲緩等。
鎇眼睛方面：一歲之後可能會有重度近視、
水晶體脫垂、以及青光眼等問題。
琷骨骼方面：青少年或成人患者身型高瘦、
骨骼細長與蜘蛛狀指（趾）以及骨質疏鬆。
䒟心臟與血管方面：血管栓塞可能造成心臟 病及中風，若未治療可能造成生命威脅。
治療
高胱胺酸尿症的治療可分為兩類：
琼對維生素B6 有反應者：
維 生 素 B6 為 CBS 酵 素 之 輔 ， 對 於CBS 酵素輕微缺乏者，補充適量維生素 B6 可使其發揮功能，以降低血中的甲硫胺 酸及尿中的高胱胺酸濃度，在CBS 酵素異 常的病人中有13% 對維生素 B6 治療有效。
新生兒及小小孩在以低甲硫胺酸飲食限制 之前，應該嘗試每天給予25 到 100 mg 維
生素B6，持續四週。而在大小孩與大人則 每天給予1gm。然一旦血液中的甲硫胺酸 和高胱胺酸降低時，則要逐漸降低維生素 B6 服用的量，因長期服用過量會造成週邊 神經的問題。
補 充 葉 酸、 維 生 素B12、 及 甜 菜 鹼
（Betaine）等，對降低體內堆積的高胱胺酸 亦有幫助，可以和維生素B6 合併給予治療。
鎇對維生素B6 無反應者：
若患者服用維生素B6 之劑量加到每天 1000mg 時仍無反應時，應開始以低甲硫胺 酸飲食進行飲食控制治療，富含甲硫胺酸 的食物，如肉、魚、蛋、奶類的攝取必須 限制，以維持血液中甲硫胺酸的適當濃度。
配 合 食 用 低 甲 硫 胺 酸 之 特 殊 奶 粉 以 補 充 身 體 必 須 胺 基 酸， 維 持 正 常 的 生 長 及 生 理 功 能。 再 者 需 補 充 半 胱 胺 酸
（L-cysteine） 及 甜 菜 鹼（Betaine）， 定 期監測血中甲硫胺酸及尿中高胱胺酸，並 會診眼科和心臟血管科，以了解飲食控制 之效果。
Betaine （Cystadane
®，甜菜鹼）
Betaine 扮演甲基提供者的角色，促使 高半胱胺酸（homocysteine）再甲基化為 甲硫胺酸（methioine），能降低高胱胺酸 血中濃度至治療前之20~30% 或更低；與 維生素B6、維生素 B12 和葉酸合併使用，
能有效控制因CBS 酵素、MTHFR 酵素缺 乏或缺陷引起的高胱胺酸尿症。
目前並沒有betaine 藥物動力學方面 之研究資訊可參考，然而患者對於Betaine 的反應，可以監測血漿中高胱胺酸之濃度 來評估，通常在用藥一週內會產生效果，
且在一個月內達到穩定狀態。
Betaine 在懷孕用藥安全分類屬 C 級，
betaine 尚未進行動物生殖方面之研究，只
有在確實有需要時，才能給懷孕之婦女。
目前並不清楚betaine 是否會由人類乳汁排 出，故哺乳婦女服用Betaine時應特別小心。
成人與小孩常用劑量為每天6gm，分 兩次投與，可逐漸調整劑量到測不出血中 高胱胺酸或測出微量為止，部分患者每天 所需劑量可能高達20gm；小於 3 歲之兒 童，可由每天每公斤100mg 開始給藥，其 後以每週增加100mg 之程度調整劑量，直 到測不出血中高胱胺酸或測出微量為止。
Betaine 的用量應以包裝所附之藥匙測量，
與 藥 匙 面 水 平 之 量 約 等 於 1gm betaine anhydrous 粉末；放入約 120~180 毫升之 水、果汁或牛奶溶解後立即飲用。
Betaine 的不良反應相當輕微，常見的 副作用為噁心、腸胃道障礙及腹瀉。
結論
高胱胺酸尿症為一遺傳性代謝異常疾 病，若未及早發現給予治療，會導致許多 的後遺症，甚至危及生命。所以新生兒篩 檢非常重要，除了提早診斷，也必須配合 藥物治療及飲食控制，並定期追蹤血中甲 硫胺酸及尿中高胱胺酸濃度，以期能有良 好的預後，病患也能過著正常的生活。
參考資料
1.Betaine （Cystadane®）中文仿單
2.Overview of homocysteine. UpToDate 2013 3. 財團法人罕見疾病基金會
4. 預防醫學基金會
Fluoroquinolone 類抗生素作用於細 菌的第四型拓樸異構 （topoisomerase IV） 和 DNA 促 旋 （DNA gyrase enzymes），以抑制 DNA 的複製、轉錄、
修復和重組。由於抗菌範圍廣泛對大部份 的革蘭氏陽性菌與陰性菌都有抗菌效果，
在臨床上使用日漸增多；常用於治療成人
（18 歲以上）因感受性細菌引起的感染 症，例如呼吸道感染、腎臟及泌尿道感染、
腹部感染、及皮膚和軟組織感染等。
2013 年 8 月 美 國 FDA 發 布 含 fluoroquinolone 類 抗 生 素 藥 品
（levofloxacin, ciprofloxacin, moxifloxacin, norfloxacin, ofloxacin, gemifloxacin） 可 能造成永久性的神經損傷之風險，藥品仿 單應加註有關嚴重周邊神經損傷風險的相
關內容，包含：嚴重神經損傷之風險可能 發生於使用fluoroquinolones 不久後，且 可能會造成永久性的傷害。而該風險僅發 生於fluoroquinolone 類抗生素之口服或注 射劑型，局部外用劑型（眼用、耳用）則 尚未知與此風險是否有關。
醫療人員應告知病人用藥後若發生 周邊神經損傷的症狀時（例如：疼痛、燒 灼 感、 刺 痛 感、 麻 痺 或 虛 弱 感 等 ）， 應 盡快就醫。病人於治療期間若發生周邊 神經損傷的症狀，應考慮停藥，並換成 其 他 非fluoroquinolone 類 抗 生 素 治 療。
Fluoroquinolone 類抗生素引起的周邊神 經損傷在停藥後仍可能持續數月至數年，
甚至永久。（摘錄自TFDA 全國不良反應 通報中心藥品安全資訊 ）
劉 媚 藥師
消息報導
Fluoroquinolone 抗生素藥品安全訊息
藥品異動
102 年 7-9 月上線新藥
李依珊 藥師
項次 上線日期 新藥藥名 製造廠 藥碼 健保價 適應症
1 1020702 Revlimid cap 25mg
（Lenalidomide） 賽基 REV10 8922.0
Revlimid 與 dexamethasone 合併使用可治療先前已接受至 少一種治療失敗之多發性骨髓 瘤（multiple myeloma, MM）
患者
2 1020731 12 mg Humatrope inj
（Somatropin） 禮來 HUM10 9260.0
對腦下垂體生長激素分泌不足 或功能不全造成的生長停頓、
Turner 症候群和成人型生長 激 素 缺 乏 症、 低 出 生 體 重 兒
（Small for Gestational Age, SGA）逾四歲者之生長障礙。
3 1020801 GeMMis inj 200mg
（Gemcitabine）
台灣
東洋 GEM10 1204.0
1. 非 小 細 胞 肺 癌 2. 胰 臟 癌 3. 膀 胱 癌 4.Gemcitabine 與 paclitaxel 併用，可使用於曾 經 使 用 過anthracycline 之 局 部復發且無法手術切除或轉移 性之乳癌患者。5. 用於曾經使 用 含 鉑 類 藥 物（PLATINUM- BASED）治療後復發且間隔 至少6 個月之卵巢癌，作為第 二線治療。
4 1020812 Elonva inj 100mcg
（Corifollitropin alfa）
VETTER PHARMA- FERTIGUNG；
ELO10 22000.0
（自費）
在婦女接受人工協助生殖技術 計 劃 時， 本 品 與 性 腺 刺 激 素 釋放激素拮抗劑（GnRH an- tagonist）併用，使用於控制 下刺激卵巢，以誘導多個濾泡 發育。
5 1020820 Benlysta inj 120mg
（Belimumab） 赫士睿 BEN10 6841.0
（自費）
「與標準治療併用，適用於在 標準治療下仍存有高疾病活性 的自體免疫抗體陽性的全身性 紅斑性狼瘡成年患者。」高疾 病活性定義（下列3 點皆須符 合 ）:（1）anti-dsDNA 陽 性
（2） 低 補 體（3）SELENA SLEDAI >=10 說 明 項 : 目 前 尚未有臨床試驗顯示本藥品對 嚴重狼瘡性腎炎及嚴重中樞神 經系統狼瘡之療效安全性。
6 1020820 400mg Benlysta inj
（Belimumab） 赫士睿 BEN20 22806.0
（自費）
項次 上線日期 新藥藥名 製造廠 藥碼 健保價 適應症
7 1020831
Nebido inj 1000mg
（testosterone undecanoate）
拜耳 NEB10 9800.0
（自費）
治療原發性及繼發性65 歲以 下男性性腺機能低下症雄性素 取代療法。
8 1020904
Bicillin L-A inj 2.4MU （Benzathine Benzylpencillin）
輝瑞 BIC10 800
葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球 菌、腦膜炎球菌及其他具有感 受性細菌引起之感染症。
9 1020906 OncoTICE inj 50mg
（Bacillus Calmette Guerin）
默沙東 ONC10 4572.0 非肌 肉 型膀胱癌 與膀 胱 原 位 癌。
10 1020906
Boceprevir cap 200mg
（Boceprevir）
先靈 VIC10 0.0
第一基因型慢性 C 型肝炎，
未曾接受過治療、或對先前治 療無效、但肝臟仍舊具有執行 功能的患者。
11 1020906
Winstop 30（家計2號）
（LevonorgestreL, EthinylestradioL）
溫士頓 WIN10 45.0
抑制排卵，口服避孕藥。
12 1020906 Winstop 28（家計3號）
（LevonorgestreL, EthinylestradioL）
溫士頓 WIN20 45.0
13 1020906
TS-1 cap 20mg
（Tegafur,Gimeracil, Oteracil）
日本大鵬
藥品 TS110 328.0
（自費）
1. 胃癌術後輔助性化療，用 於 罹 患 TNM stage II（ 排 除 T1）、IIIA 或 IIIB 胃癌且接受 過胃癌 根除性手術 得成年患 者。2. 治療無法切除的晚期 14 1020906 25mg TS-1 cap 胃癌。
（Tegafur,Gimeracil, Oteracil）
日本大鵬
藥品 TS120 395.0
（自費）
15 1020906 Mirapex PR tab 1.5mg
臺灣百靈佳殷
格翰 MIR10 71.0 治療巴金森氏症的徵候及症狀
