眼用製劑之品質監測

質監測。期就所得結果供衛生行政主管機關施政 之參考，並藉此提高醫護人員對用藥安全的警覺 性。

材料與方法

㈠ 檢體來源：由台北市、高雄市政府衛生局及 各縣市衛生局就轄區內醫療院所、藥局及經 銷商抽驗，共抽得42件檢體。

㈡ 對 照 標 準 品 ： D e x a m e t h a s o n e 、 D e x a m e t h a s o n e s o d i u m p h o s p h a t e 、 Betamethasone、Betamethasone sodium phosphate、Timolol maleate均為USP級標準 品。

㈢ 試藥：醋酸胺、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉均 採試藥級，乙腈及甲醇均採HPLC級，濾膜

（Nylon，孔徑0.45 µm）。

㈣儀器裝置：高效液相層析儀。

前　言

藥品發揮療效需先被人體吸收，因此藥品有 效成分之含量及溶離情形，就成為影響藥品品質 最重要的因素。有鑑於此，本局自71年起即啟動

「市售藥品品質調查計畫」，每年透過風險評估 機制選擇特定品項，經由各醫院、診所或社區之 藥局、藥房等藥品通路進行市售產品之品質抽 檢。85年起接受行政院消保會建議，轉型為市售 藥品品質比較檢驗計畫。93年起本局整合地方縣 市衛生局資源，將所執行之「市售藥品品質比 較檢驗計畫」規劃為全國性之「藥品品質監測計 畫」。

本年度所執行品質監測計畫係以市場佔有 率、製程之複雜性、使用頻率、核准許可證張 數等風險因子為考量，選定含Dexamethasone、

D e x a m e t h a s o n e s o d i u m p h o s p h a t e 、 Betamethasone、Betamethasone sodium phosphate 及Timolol maleate等5種成分之眼用製劑進行品

眼用製劑之品質監測

楊明玉　陳玉盆　呂理福　黃明權　鄒玫君

摘　要

以風險評估為原則，選定眼用製劑中Dexamethasone、Dexamethasone sodium phosphate、Betamethasone、Betamethasone sodium phosphate及Timolol maleate等成分進 行品質監測，由北、高兩市及各縣市衛生局，於民國96年1月至6月間，赴轄區內醫院診 所、藥局、藥廠及代理商抽驗市售檢體，抽得眼用製劑中含Dexamethasone成分計3件、含 Dexamethasone sodium phosphate成分計10件、含Betamethasone成分計1件，含Betamethasone sodium phosphate成分計17件，含Timolol maleate成分計11件，總共42件，其中國產品35 件，輸入品7件。參照USP 26版之檢驗規格及方法或自行開發並經確效之分析方法，進行一 般檢查（外觀及重量差異）、鑑別及含量測定等重點項目檢驗，結果均合格。本調查計畫 之結果提供藥政管理之參考。

關鍵詞：眼用製劑, dexamethasone, dexamethasone sodium phosphate, betamethasone, betamethasone sodium phosphate, timolol maleate

1. 幫浦：1100 series（Agilent）

2. 自動注入器：1100 series（Agilent）

3. UV檢測器：1100 series（Agilent）

4. 記錄器：Chemstation 7.00（Agilent）

二、實驗方法

㈠Dexamethasone

1. 標準品儲備溶液配製

取預經乾燥之Dexamethasone標準品約25 mg ，精確稱定，置於100 mL 容量瓶中，

以30%乙腈溶液溶解並定容，濃度約為250 µg/mL，供作標準品儲備溶液。

2. 檢品溶液配製

精確稱定檢品0.5 g或0.5 mL，置於10 mL容 量瓶中，以30%乙腈溶液溶解並定容，供 作檢品儲備溶液。取檢品儲備溶液以30%

乙腈溶液稀釋使濃度約為50 µg/mL，以濾 膜過濾，濾液供作檢品溶液。若檢品為膏 狀，則精確稱定0.5 g置於50 mL樣品瓶中，

加入30%乙腈溶液4 mL於60℃下超音波震 盪30分鐘後，離心取上清液，置於10 mL 容量瓶中，以30%乙腈溶液定容，供作檢 品儲備溶液。

3. 分析條件

層析 管：Agilent SB C18，4.6 mm × 150 mm，充填粒徑5 µm

管柱控溫：25℃

檢出器波長：240 nm

移動 相：水：乙腈（65：35，v/v）混液，

以濾膜過濾，濾液供作移動相溶液 流速：1 mL/min

注射體積：20 µL 4. 標準曲線之製作

取上述Dexamethasone之標準品儲備溶液以 移動相溶液系列稀釋成35、40、45、50、

55、60 µg/mL六種濃度之標準溶液，以樣 品自動注射器，每次20 µL三重覆分別注入 高效液相層析儀，由積分儀之波峰面積與 濃度作圖，經線性回歸分析後，製作標準

曲線。

5. 鑑別與含量測定

取上述檢品溶液及標準溶液各20 µL，分別 注入高效液相層析儀，就檢品溶液與標準 溶液所得波峰之滯留時間比較鑑別之。並 由下列計算式求得Dexamethasone之含量：

檢品 中Dexamethasone之含量（%）＝ X/M

× 100%

X： 由標準曲線中求得Dexamethasone之濃 度（µg/mL）

M：檢品溶液配製濃度（µg/mL）

㈡Dexamethasone sodium phosphate 1. 溶劑配製

緩衝 液：稱取醋酸胺7 g置於1 L定量瓶中溶 解並定容，以醋酸調整pH值至4.00 ± 0.05

溶劑 A ： 緩 衝 液 ： 甲 醇 ： 水 （ 3 0 ： 3 5 ： 35，v/v）混液，以濾膜過濾

溶劑 B：緩衝液：甲醇（3：7，v/v）混 液，以濾膜過濾

2. 標準品儲備溶液配製

取 預 經 乾 燥 之 D ex a m e t h a s o n e s o d i u m phosphate標準品約25 mg，精確稱定，置於 100 mL 容量瓶中，以溶劑A溶解並定容，

得濃度約為250 µg/mL，供作標準品儲備溶 液。

3. 檢品溶液配製

精確稱定檢品0.5 g或0.5 mL，置於10 mL容 量瓶中，以溶劑A溶解並定容，供作檢品 儲備溶液。取檢品儲備溶液以溶劑A稀釋 使濃度約為50 µg/mL，以濾膜過濾，濾液 供作檢品溶液。若檢品為膏狀，則精確稱 定0.5 g置於50 mL樣品瓶中，加入溶劑A 4 mL於60℃下超音波震盪30分鐘後，離心取 上清液，置於10 mL容量瓶中，以溶劑A定 容，供作檢品儲備溶液。

4. 分析條件

層析 管：Agilent，ZORBOX SB-C8，4.6 mm × 250 mm，充填粒徑5 µm

管柱控溫：40℃

檢出器波長：254 nm 移動相：採梯度流洗

Time（mins） 溶劑A（％） 溶劑B（％）

0 90 10

0－3.5 90 10

3.5－24 90→60 10→40

24－35 60→5 40→95

35－60 5 95

60－60.1 5→90 95→10

60.1－65 90 10

流速：1 mL/min 注射體積：20 µL 5. 標準曲線之製作

取上述Dexamethasone sodium phosphate之 標準品儲備溶液以移動相溶液系列稀釋成 35、40、45、50、55、60 µg/mL六種濃度 之標準溶液，以樣品自動注射器，每次20 µL三重覆分別注入高效液相層析儀，由積 分儀之波峰面積與濃度作圖，經線性回歸 分析後，製作標準曲線。

6. 鑑別與含量測定

取上述檢品溶液及標準溶液各20 µL，分別 注入高效液相層析儀，就檢品溶液與標準 溶液所得波峰之滯留時間比較鑑別之。並 由下列計算式求得Dexamethasone sodium phosphate之含量：

檢品 中Dexamethasone sodium phosphate之 含量（%）＝ X/M × 100%

X： 由 標 準 曲 線 中 求 得 D ex a m e t h a s o n e sodium phosphate之濃度（µg/mL）

M：檢品溶液配製濃度（µg/mL）

㈢Betamethasone

1. 標準品儲備溶液配製

取預經乾燥之Betamethasone 標準品約25 mg，精確稱定，置於100 mL容量瓶中，以 甲醇溶解並定容，得濃度約為250 µg/mL，

供作標準品儲備溶液。

2. 檢品溶液配製

精確稱定檢品0.5 g或0.5 mL，置於10 mL容

量瓶中，以甲醇溶解並定容，供作檢品儲 備溶液。取檢品儲備溶液以甲醇稀釋使濃 度約為50 µg/mL，以濾膜過濾，濾液供作 檢品溶液。若檢品為膏狀，則精確稱定0.5 g置於50 mL樣品瓶中，加入甲醇4 mL於 60℃下超音波震盪30分鐘後，離心取上清 液，置於10 mL容量瓶中，以甲醇定容，

供作檢品儲備溶液。

3. 分析條件

層析 管：Phenomenex，Bondclone C18，3.9 mm × 300 mm，充填粒徑10 µm 管柱控溫：25℃

檢出器波長：240 nm

移動 相：乙腈：水（37：63，v/v）混液，

以濾膜過濾，濾液供作移動相溶液 流速：1 mL/min

注射體積：20 µL 4. 標準曲線之製作

取上述Betamethasone之標準品儲備溶液以 移動相溶液系列稀釋成35、40、45、50、

55及60 µg/mL六種濃度之標準溶液，以樣 品自動注射器，每次20 µL三重覆分別注入 高效液相層析儀，由積分儀之波峰面積與 濃度作圖，經線性回歸分析後，製作標準 曲線。

5. 鑑別與含量測定

取上述檢品溶液及標準溶液各20 µL，分別 注入高效液相層析儀，就檢品溶液與標準 溶液所得波峰之滯留時間比較鑑別之。並 由下列計算式求得Betamethasone之含量：

檢品 中Betamethasone之含量（%）＝ X/M

× 100%

X： 由標準曲線中求得Betamethasone之濃 度（µg/mL）

M： 檢品溶液配製濃度（µg/mL）

㈣Betamethasone sodium phosphate 1. 標準品儲備溶液配製

取 預 經 乾 燥 之 B e t a m e t h a s o n e s o d i u m phosphate 標準品約25 mg，精確稱定，置 於100 mL容量瓶中，以甲醇溶解並定容，

得濃度約為250 µg/mL，供作標準品儲備溶 液。

2. 檢品溶液配製

精確稱定檢品0.5 g或0.5 mL，置於10 mL容 量瓶中，以60%甲醇溶液溶解並定容，供 作檢品儲備溶液。取檢品儲備溶液以60%

甲醇溶液稀釋使濃度約為50 µg/mL，以濾 膜過濾，濾液供作檢品溶液。若檢品為膏 狀，則精確稱定0.5 g置於50 mL樣品瓶中，

加入60%甲醇溶液4 mL於60℃下超音波震 盪30分鐘後，離心取上清液，置於10 mL 容量瓶中，以60%甲醇溶液定容，供作檢 品儲備溶液。

3. 分析條件

層析 管：Phenomenex，Bondclone C18，3.9 mm × 300 mm，充填粒徑10 µm 管柱控溫：25℃

檢出器波長：254 nm

移動 相：甲醇：0.07 M磷酸二氫鉀（3：

2，v/v）混液，以濾膜過濾，濾液供 作移動相溶液

流速：1.5 mL/min 注射體積：20 µL 4. 標準曲線之製作

取上述Betamethasone sodium phosphate之 標準品儲備溶液以移動相溶液系列稀釋成 35、40、45、50、55及60 µg/mL六種濃度 之標準溶液，以樣品自動注射器，每次20 µL三重覆分別注入高效液相層析儀，由積 分儀之波峰面積與濃度作圖，經線性回歸 分析後，製作標準曲線。

5. 鑑別與含量測定

取上述檢品溶液及標準溶液各20 µL，分 別注入高效液相層析儀，就檢品溶液與標 準溶液所得波峰之滯留時間比較鑑別之。

並由下列計算式求得Betamethasone sodium phosphate之含量：

檢品 中Betamethasone sodium phosphate之含 量（%）＝ X/M × 100%

X： 由 標 準 曲 線 中 求 得 B e t a m e t h a s o n e

sodium phosphate之濃度（µg/mL）

M：檢品溶液配製濃度（µg/mL）

㈤Timolol maleate 1. 標準品儲備溶液配製

取預經乾燥之Timolol maleate 標準品約50 mg，精確稱定，置於100 mL容量瓶中，以 水溶解並定容，得濃度約為500 µg/mL，供 作標準品儲備溶液。

2. 檢品溶液配製

精確量取檢品1 mL，以水稀釋使濃度約為 200 µg/mL，以濾膜過濾，濾液供作檢品溶 液。

3. 磷酸緩衝液：稱取磷酸二氫鈉11.1 g置於1 L容量瓶中，以水溶解並定容，調整pH值 至2.80 ± 0.05。

4. 分析條件

層析 管：Phenomenex，Luna C18，4.00 mm × 150 mm，充填粒徑5 µm

管柱控溫：25℃

檢出 器波長：295 nm

移動 相：磷酸緩衝液：甲醇（65：35，

v/v）混液，以濾膜過濾，濾液供作移 動相溶液

流速：1.2 mL/min 注射體積：20 µL 5. 標準曲線之製作

取上述Timolol maleate之標準品儲備溶液 以移動相溶液系列稀釋成140、160、180、

200、220及240 µg/mL六種濃度之標準溶 液，以樣品自動注射器，每次20 µL三重覆 分別注入高效液相層析儀，由積分儀之波 峰面積與濃度作圖，經線性回歸分析後，

製作標準曲線。

6. 鑑別與含量測定

取上述檢品溶液及標準溶液各20 µL，分別 注入高效液相層析儀，就檢品溶液與標準 溶液所得波峰之滯留時間比較鑑別之。並 由下列計算式求得Timolol maleate之含量：

檢品 中Timolol maleate之含量（%）＝ X/M

× 100%

X： 由標準曲線中求得Timolol maleate之濃 度（µg/mL）

M：檢品溶液配製濃度（µg/mL）

結果與討論

為確保民眾用藥之品質安全，本局歷年持續 執行上市後藥品之品質調查及監測。93年起本局 整合地方縣市衛生局資源，規劃為全國性之「藥 品品質監測計畫」。對於監測品項之選擇，則運 用風險評估策略，結合中央、地方衛生機關與民 間之檢驗量能，全面性的為各項產品之品質把 關，有效率的確保產品之安全性及有效性，96年 度選定眼用製劑5個成分之品項，進行品質監測，

作為產品品質管理方向研訂之參考，及確保民眾 用藥品質。

在 眼 用 製 劑 品 項 方 面 ， 目 前 經 衛 生 署 核 准 藥 品 許 可 證 中 含 D e x a m e t h a s o n e 成 分 、 含Dexamethasone sodium phosphate成分、含 Betamethasone成分、含Betamethasone sodium phosphate成分及含Timolol maleate成分之眼用製

劑計各有70、11、38、18及17張（見表一）。

本次抽樣檢體包括Dexamethasone成分之國產品 3件；Dexamethasone sodium phosphate成分之國 產品10件；Betamethasone成分之國產品1件；

Betamethasone sodium phosphate成分之國產品16 件，輸入品1件；Timolol maleate成分之國產品5 件，輸入品6件，共42件（見表二）。抽樣檢體參 照USP 26版⁽¹⁾之檢驗規格、方法或自行開發並經 確效之分析方法，進行一般檢查、鑑別及含量測 定等重點項目檢驗，合格者有42件。

本計畫以分區分階段方式進行抽樣，先由北 中南各縣市衛生局抽樣市售之藥品，再至製造廠 源頭抽樣，其抽樣地點遍及全省及北高兩市之醫 院診所、藥局及製造商（見表三），抽樣件數依 序為27件、9件與6件（見表四），相同品名重複 抽驗的檢體中，批號不同者，計6件。綜合結果，

抽樣來源分布尚平均，並涵蓋了整個供藥體系之 下游與源頭，符合監控下游與源頭管制之精神。

有 關 前 述 成 分 製 劑 ， 本 局 曾 前 於 7 6 年 度 進 行 市 售 眼 用 製 劑 之 品 質 調 查 ， 其 結 果 在 含 Dexamethasone sodium phosphate成分之國產品42 件中，2件不合格；輸入品17件中，2件不合格；

含Betamethasone sodium phosphate成分之國產品16 件中，2件不合格；輸入品3件，全部合格。此次 品質監測抽驗檢體檢驗結果均合格，顯示近年來 推行cGMP具相當成效，然持續進行類似的藥物 品質監測計畫仍有其必要性。期盼在政府的把關 下，製藥廠能秉持精益求精的精神，嚴格控管品 質，不論是在製程、產品放行、運銷及醫院、藥 局之陳列販賣及庫存等，皆能維持良好之品質，

使民眾用藥的品質更有保障。

參考文獻

1. The United States Pharmacopeial Convention, Inc. 2003. The United States Pharmacopeia 26th, The National Formulary 21. P. 564-565, P. 239, P.

1840, United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, Md. U.S.A.

1.

表一、衛生署核准之常用眼用製劑藥品許可證張數表

成分 國產 輸入 合計

Dexamethasone 40 30 70

Dexamethasone sodium phosphate 3 8 11

Betamethasone 32 6 38

Betamethasone sodium phosphate 15 3 18

Timolol maleate 5 12 17

合計 95 59 154

表二、抽驗檢體依國產與輸入分布表

成分 國產 輸入 合計

Dexamethasone 3 0 3

Dexamethasone sodium phosphate 10 0 10

Betamethasone 1 0 1

Betamethasone sodium phosphate 16 1 17

Timolol maleate 5 6 11

合計 35 7 42

表三、市售檢體依抽樣來源及縣市分布統計表 品名 Dexamethasone Dexamethasone

sodium phosphate Betamethasone Betamethasone

sodium phosphate Timolol maleate 總 來源 計

縣市 件 名稱 數

醫 院 診 所

藥

局 製 造 商

小

計 醫 院 診 所

藥

局 製 造 商

小

計 醫 院 診 所

藥

局 製 造 商

小

計 醫 院 診 所

藥

局 製 造 商

小

計 醫 院 診 所

藥

局 製 造 商

小

計

臺北市 1 0 0 1 0 2 0 2 0 0 0 0 1 1 1 3 1 0 0 1 7

臺北縣 1 0 0 1 0 2 1 3 0 1 0 1 1 0 0 1 0 0 0 0 6

桃園縣 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 1 1 3

新竹縣 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1

新竹市 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1

苗栗縣 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

台中縣 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1

南投縣 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1

彰化縣 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1

雲林縣 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1

嘉義縣 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1

嘉義市 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1 0 0 1 2

台南縣 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1

台南市 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 1

高雄市 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1 0 0 1 3

高雄縣 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 2 2 0 0 0 0 3

屏東縣 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

宜蘭縣 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

花蓮縣 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1

台東縣 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1

澎湖縣 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

台中市 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 2 0 0 2 3

基隆市 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1

合計 3 0 0 3 3 6 1 10 0 1 0 1 11 2 4 17 10 0 1 11 42

表四、市售檢體依抽樣來源統計表

來源

成分 件 數

醫院診所 藥局 製造商 合計

Dexamethasone 3 0 0 3

Dexamethasone sodium phosphate 3 6 1 10

Betamethasone 0 1 0 1

Betamethasone sodium phosphate 11 2 4 17

Timolol maleate 10 0 1 11

合計 27 9 6 42

Surveillance on the Quality of Marketed Ophthalmic Preparations in Taiwan

MING-YU YANG, YU-PEN CHEN, LI-FU LIU, MING-CHUAN HUANG AND MEIR-CHYUN TZOU

Drug Chemistry Division

ABSTRACT

In order to survey the quality of the marketed ophthalmic preparations in Taiwan area, a total of 42 samples, including dexamethasone, dexamethasone sodium phosphate, betamethasone, betamethasone sodium phosphate and timolol maleate ophthalmic preparations, were acquired from different counties and cities in Taiwan during January thru June 2007. Samples were analyzed by the methods as described in the USP XXVI. The items of analysis include the appearance, content identifcation and assay. All samples met the compendial requirements for dexamethasone, dexamethasone sodium phosphate, betamethasone, betamethasone sodium phosphate and timolol maleate.

Key word: ophthalmic preparations, dexamethasone, dexamethasone sodium phosphate, betamethasone, betamethasone sodium phosphate, timolol maleate