臺中榮總藥訊
VGHTC Drug Bulletin
發行人：李三剛 總編輯：劉文雄 (04)23592525
編 輯：湯念湖、劉媖媚、羅中信、廖怡茹、林宜蓁 地 址：台中市西屯區臺灣大道四段1650 號 藥劑部
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創刊日期：八十三年一月二十日
第 三 期
羅中信 藥師
Denosumab
前言
骨質疏鬆症（osteoporosis）是一種 普遍但不易被察覺的骨骼代謝疾病，在目 前雖然被認為是一種可以預防的疾病，但 它仍舊被認為是老化過程中一種正常的現 象，最常發生於停經後婦女及老人。世 界衛生組織（WHO）將骨質疏鬆症定義 為全身性骨骼疾病，其特徵為低骨質密 度（low bone mass）、骨骼微結構退化
（microarchitectural destruction）和骨骼 強度（bone strength）降低，伴隨而來是 骨骼易脆性（bone fragility）增加和容易 發生骨折。其臨床的重要性不只是緊急性 骨折發生率增加，還包括與其相關的疾病 發生率和致死率。
根 據 健 保 資 料 顯 示， 台 灣 有 三 分 之 一的婦女在一生中會發生一次的腕部、脊
椎、髖骨骨折；男性也有約五分之一的機 率；尤其是停經後婦女，由於體內荷爾蒙 的變化而加速骨質流失，骨折的危機大為 提升，比例約為同齡男性的2 倍，可見骨 質疏鬆症已儼然成為中老年人保健的首要 課題。
骨質疏鬆症發生的主要原因是骨質重 建 速 率（bone remodeling rate） 加 快，
這過程包括骨質的生成作用降低和骨質 的 溶 蝕 作 用（boe resorption）增加。因 此，抑制骨質重建是治療骨質疏鬆症的 主要策略之一。目前用於治療骨質疏鬆 症的藥物包括三大類，第一類是抑制骨 質 溶 蝕 的 藥 物（antiresorptives），包括 雙磷酸鹽類、雌激素補充療法、選擇性 雌 激 素 受 體 調 節 劑（selective estrogen receptor modulator，SERM） 和 抑 鈣 激
新藥介紹
素（calcitonin）。第二類是促進骨質生 成 的 藥 物（anabolics），如副甲狀腺素 類（Teriparatide inj）。第三類是鍶化合 物（strontium ranelate）， 它 兼 具 刺 激 骨質生成與抑制骨質溶蝕的作用。隨著 醫藥科技的進步，2010 年美國食品暨藥 物管理局，核准一項全新作用機轉的藥 物denosumab （Prolia®）用於治療具高 骨折風險之停經後婦女骨質疏鬆症，也包 括對使用現有骨質疏鬆症治療藥物失敗 或 無 法 耐 受 的 病 人。 另 外，denosumab 也 有 含 量 不 同 的 劑 型 denosumab 120 mg（Xgeva®）， 用 於 乳 癌、 前 列 腺 癌 併 有 蝕 骨 性 骨 轉 移 的 病 患。 以 下 簡 介 denosumab 之作用機制、藥物動力學、
副作用與使用注意事項。
藥物作用機轉
Denosumab 是 一 種 透 過 基 因 工 程 技術在中國倉鼠卵巢細胞製造而得的人 類IgG2 單 株 抗 體 製 劑， 它 對 人 類 的 細 胞 核 因 子 kappa-B 配 體 接 受 體 活 化 因 子（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）具親和力及專 一性。藉由與RANKL 鍵結，阻斷 RANKL 活化其接受體，亦即前驅蝕骨細胞和成熟 蝕骨細胞上面的RANK， 因而抑制蝕骨細 胞的形成、功能與存活；因此可降低骨質 溶蝕作用並提高皮質骨（cortical bone）
和骨小樑（trabecular bone）的骨質密度 與 強 度。 另 外，denosumab 也能抑制因 實體腫瘤伴隨骨轉移而增強的蝕骨細胞骨 質病變活性；因為骨骼巨細胞腫瘤內含有
可分泌RANKL 因子的基質細胞（stromal cells）和可分泌 RANK 接受體的類蝕骨 巨細胞（osteoclast-like giant cells），故 denosumab120 mg （Xgeva®）在臨床上 是用於預防骨質溶解（osteolysis）和骨骼 巨細胞腫瘤（giant cell tumors）的生長。
臨床療效
在一個多國、隨機有安慰劑對照的第 3 期臨床實驗研究（FREEDOM），針對 有骨質疏鬆症的停經後婦女，其腰椎或全 髖骨的基礎骨密度T 分數介於 -2.5 至 4.0，
每6 個月給予一次皮下注射 denosumab 60 mg，共治療 36 個月；所有婦女每天 都補充至少1000 毫克的鈣質與 400IU 的 維生素D。研究結果顯示與對照組相比，
使用denosumab 病人其發生新脊椎骨骨 折的風險降低68％（RR = 0.32, 95% CI, 0.26 to 0.41, p < 0.001），髖骨骨折降低 40％（RR = 0.6, 95% CI, 0.37 to 0.97, p
= 0.04），而非脊椎骨折降低 20％（RR
= 0.8, 95% CI, 0.67 to 0.95, p = 0.01）。
並 且 增 加 腰 椎 和 全 髖 骨 的 骨 質 密 度 各 9.2% （95% CI, 8.2 to 10.1）和6% （95%
CI, 5.2 to 6.7）。在此試驗中 denosumab 的耐受性很好，但相較於安慰劑治療的族 群，因皮下注射而導致需住院治療的副作 用機率則較高。
許多研究顯示denosumab 的作用具 可逆性，一項針對停經後婦女骨質疏鬆症 的研究，每6 個月給予一次 denosumab 60 mg，共治療 2 年，當中斷治療 12 個 月之後，其腰椎與全髖骨骨質密度分別降
低6.6% 和 5.3%，而骨質代謝指標（bone turnover markers）增加。若恢復開始治 療，則腰椎的骨質密度增加9%，骨質代 謝指標隨之降低。
藥物動力學
Denosumab（Prolia®） 以 皮 下 注 射 給藥，其生體可用率達62％。在給予健 康成人志願者單一劑量60 mg（n ＝ 73，
年齡分布：18 ∼ 64 歲）之後，平均最高 血中濃度6.75±1.89 mcg/ml，達到最高 濃度的中位時間為10 天（3 ∼ 21 天）；
之後在4~5 個月期間 denosumab 的血中 濃度會逐漸下降，排除半衰期為25.4 天。
每6 個月重覆給予皮下注射 60 mg 並不 會造成 denosumab 的藥物蓄積或改變其 藥物動力學；但若以高於60 mg 的劑量給 予時，藥物曝露量則與劑量成正比增加。
在伴隨骨轉移的成年癌症病人，每 4 週給 予皮下注射120 mg denosumab，投與多 重劑量後，可觀察到血清中 denosumab 的 蓄 積 達 2.8 倍；且在 6 個月內達到血 中穩定狀態，平均血清谷濃度為20.5±
13.5mcg/ml，平均排除半衰期為 28 天。
劑量與用法
用於治療骨質疏鬆症時，Denosumab
（Prolia®）的建議劑量為每 6 個月一次，
皮下注射單一劑量60 毫克；施打於上臂、
大腿或腹部等部位。如果忘記施打，應於 患者方便時儘快施打；之後再從最後一次 注射的日期算起，排定每6 個月注射一 次。藥品必須儲存於2~8℃，在施打之前，
先讓藥品自然回溫（最高不超過25℃）；
此過程通常需 15 至 30 分鐘。一旦自冰箱 取出後，即不可暴露於 25℃以上的溫度 或接觸直射光線，必須於 14 天內使用，
若超過14 天則應丟棄。
副作用與注意事項
琼使 用 denosumab 常 見 的 副 作 用 包 括 背 痛（8.3%~34.7%）、 四 肢 疼 痛（9.9%~11.7%）、 關 節 疼 痛
（6.7%~14.3%）、疲倦（11%~25%）、
高 膽 固 醇 血 症（7%）、 鼻 咽 炎
（6.7%~14.6%） 和 上 呼 吸 道 感 染
（4.9%~14.9%）等。而較嚴重的副作 用則有低血鈣症、過敏反應、嚴重感染、
皮 膚 不 良 反 應（ 如 皮 膚 炎、 濕 疹 及 皮 疹）、及增加顎骨壞死（osteonecrosis of the jaw, ONJ）的風險（≦ 2%）。
鎇由於使用denosumab 會使得低血鈣症 狀惡化，故在開始治療之前，必須先矯 治既有的低血鈣症。對容易發生低血鈣 症與礦物質代謝異常的患者：例如有副 甲狀腺功能低下病史、曾接受甲狀腺手 術、副甲狀腺手術、患有營養吸收障礙 症候群、小腸已切除、嚴重腎功能受損
（creatinine clearance ＜ 30 ml/min）或 正接受透析治療；必須特別小心，密切 監測血鈣及礦物質濃度（磷與鎂）。所 有病人都應適量補充鈣質和維生素D。
琷因 接 受 denosumab 60 mg（Prolia®） 和 120 mg（Xgeva®） 治 療 的 患 者 中 曾有發生顎骨壞死的報告。故在給予 denosumab 治療之前，應做好常規的 口腔檢 查；尤其是具有發生顎骨壞死
風險的病人。這些危險因子包括侵入性 牙科手術（如拔牙、植牙和口腔外科手 術）、癌症病人、進行化療、使用類固 醇、口腔衛生習慣不良，以及患有合併 症（如牙周病或其他既有的牙科疾病、
貧 血、 凝 血 病 變、 感 染、 假 牙 密 合 不 良 ）。 使 用denosumab 治療期間應維 持良好的口腔衛生習慣。
䒟 Denosumab 的懷孕安全等級屬於 X 級，
因動物實驗發現它會通過胎盤，有致畸胎 性，故禁止用於懷孕婦女。並且不建議用 於青少年、孩童及嬰兒。雖然denosumab 是否會分泌至乳汁中尚未有定論，但因其 有發生嚴重副作用的潛在風險，故建議使 用藥物期間應停止母乳哺育。
結語
Denosumab 是一種透過基因工程技 術製造而得的人類IgG2 單株抗體，藉由 阻止RANKL 與其受體 RANK 結合，抑制 蝕骨細胞的功能；因而可降低骨質溶蝕，
增加骨質密度。對停經後有高骨折風險的 骨質疏鬆症婦女，每6 個月皮下注射一次 單劑denosumab 60 mg（Prolia®- 寶骼麗 注射液），可降低脊椎、非脊椎及髖骨骨 折的發生率，由於每6 個月注射一次，可 提高病患的藥物服從性。因此，可提供骨 質疏鬆症病人另一項用藥新選擇。
參考資料
琼 Bope & Kellerman: Conn's Current Therapy 2013, 1st ed.
鎇台灣成人骨質疏鬆症防治之共識與指引，中華民國 骨質疏鬆症學會彙編. 民國 96 年 10 月：4.
琷Prolia 藥物仿單 . 䒟 Xgeva 藥物仿單
𦷪Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al: Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009; 361:756-765.
䕑 Miller PD, Bolognese MA, Lewiecki EM, et al.
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磷在體內的功用
磷 是 構 成 人 體 細 胞 膜 磷 脂 質、 核 酸 及 含 磷 蛋 白 質 的 重 要 元 素， 在 體 內 參 與 了 多 項 功 能， 例 如 調 節 醣 類、 蛋 白 質 及 脂 質 的 代 謝， 參 與 多 項 促 反 應， 包 含 了 糖 解 作 用（glycolysis）、
產 胺 作 用（ammoniagenesis）、 維 他 命 D3 的 活 化（1-hydroxylation）
等， 除 此 之 外， 在 產 生 紅 血 球 中 的 2,3-diphosphoglycerate （2,3-DPG）
時也需要磷的參與，此 2,3-DPG 可使血 紅蛋白上的氧氣解離並釋放至組織。另 外磷是adenosine triphosphate（ATP）
能量轉換的關鍵元素，因此是體內許多 生理活動如肌肉收縮、離子運輸、神經 傳導等的能量來源，參與如此多方面的 生理活動，因此不難推測當體內的磷含 量過高或是過低時，對人體的影響層面 是很廣的。
低血磷之原因
低血磷常見於慢性酒精成癮者、使用 靜脈營養輸注但磷補充不足者與長期使用 制酸劑的患者；另外嚴重低血磷也會在糖 尿病酮酸中毒的治療過程中發生，因此應 特別注意其血磷濃度與低血磷相關症狀來 避免低血磷的產生。而其發生的原因可歸 納為三部分：腸胃吸收不足，尿液排除增 加與磷離子的細胞內移。
腸胃吸收不足
正 常 人 一 天 約 攝 取800-1500 mg 的 磷，大約有80% 的磷在小腸被吸收，除 此之外，結腸一天會排出150-200 mg 的 磷。由於腎臟會藉由再吸收調整體內的磷 量，因此單純攝取不足一般不會造成低血 磷，但如果長期每天攝取量小於 100 mg，
結腸排出的磷大於攝取量時就可能導致低 血磷，而併有慢性腹瀉或維生素D 攝取不 足會加重低血磷嚴重程度。鎂與鋁會與消 化道的磷結合形成不可溶的磷酸鎂或磷酸 鋁，如果長期使用高劑量的鎂鋁製酸劑會 導致低血磷；另外用來治療腎衰竭病患高 血磷的碳酸鈣或醋酸鈣也會導致低血磷。
尿液排除增加
腎 臟 主 宰 了 體 內 磷 的 平 衡， 它 會 利 用近端腎小管上的Na-P 運輸蛋白再吸收 磷， 近 端 腎 小 管 約 可 再 吸 收60-70% 的 磷，而在遠端腎小管則有10-15% 的磷被 再吸收，當體內的磷減少，腎小管上的運 輸蛋白會增加並促進近端腎小管再吸收 磷，另外副甲狀腺素與phosphatonin 會 影響 Na-P 運輸蛋白活性，副甲狀腺素會 減少 Na-P 運輸蛋白的活性進而增加磷的 排 除，phosphatonin 如 fibroblast growth factor 23（FGF-23）與 secreted frizzled related protein-4（sFRP-4）會控制 Na-P 運輸蛋白減少磷的再吸收。而維生素 D 缺 廖怡茹 藥師
低血磷之治療
專題報導
乏除了會減少腸胃道磷的吸收，還會造成 低血鈣與副甲狀腺素分泌增加，因而導致 低血磷。另外，有一些原因像是滲透性利 尿（尿糖）、使用作用在近端腎小管的利 尿 劑（acetazolamide、metolazone），
快速的體液增加以及靜脈投與鐵劑都有可 能會造成低血磷。
磷離子的細胞內移
糖分解作用時肝臟與骨骼肌內的磷酸 化碳水化合物會增加，而此磷酸化的來源 是細胞外液中的無機磷，因此會導致血液 中的磷大量下降。在正常人體中，攝取糖 份、 胰 島 素、 注 射 昇 糖 素 或 epinephrine 都會稍稍降低血磷濃度，但若病患本身已 處於磷缺乏的狀態，嚴重低血磷就有可能 因此產生，像是糖尿病酮症酸中毒或非酮 症高血糖的病患，在高血糖導致的滲透性 利尿時會增加磷的流失，因此治療的過程 就容易有低血磷的產生，或是給與酗酒或 厭食營養不良患者糖類補充的時候都可能 產生嚴重低血磷。
在 急 性 呼 吸 性 鹼 中 毒 時， 細 胞 內 的 pH 值上升會刺激糖分解作用，極度的過度 換氣可能會使血磷下降至 < 1 mg/dL，這 也是住院病人常見的低血磷原因，另外，
磷向細胞內移也常見於副甲狀腺切除的病 患，因為在術後可能會有大量鈣磷沉積於 骨頭，因而導致低血磷與低血鈣，此現象 稱hungry bone syndrome。
低血磷之診斷
血磷濃度低於 2.4 mg/dL 可定義為低 血磷，但一般血磷低於1-2 mg/dL 時才會
有明顯的症狀產生。為了釐清低血磷的原 因，可以收集24 小時尿液或計算單次尿 液的磷排除分率（FEPO4），一般在低血 磷的狀態下日排除磷量會小於100mg 或單 次尿液磷排除分率會小於5%（正常值為 5-20%），若符合此標準，低血磷就可能 是腸胃吸收不足或磷的細胞內移造成的，
若排除的磷大於此標準，則低血磷可能是 從腎排除過多造成。
低血磷之症狀
因為磷參與了體內多項代謝與能量傳 導的過程，因此低血磷實際上影響所有的器 官運作，在神經系統的運作上尤其明顯，病 人可能會出現煩躁、憂慮、虛弱、麻木感、
皮膚感覺異常及混亂的症狀，急性的嚴重低 血磷甚至可能出現抽蓄或是昏迷的情形。
在 骨 骼 肌 肉 系 統 方 面 病 患 可 能 會 出 現高血鈣與高尿鈣的情形，若未矯正長期 可 能 導 致 佝 僂 病 與 軟 骨 病， 也 有 發 生 肌 肉 病 變、 吞 嚥 困 難、 腸 阻 塞 的 案 例， 體 內嚴重的磷缺乏（< 1 mg/dL）甚至可能 導 致 橫 紋 肌 溶 解。 在 心 肺 方 面 可 能 影 響 心 肌 的 收 縮 或 造 成 肺 功 能 的 衰 竭， 而 在 血 液 系 統 會 影 響 造 血 功 能， 造 成 溶 血，
使得吞噬作用（phagocytosis）與粒細胞
（agranulocyte）功能下降，還可能造成 血小板低下。
低血磷之治療
治療目標為緩解因低血磷產生的症狀，
矯正血磷濃度，並處理造成低血磷的原因，
並以血中磷離子的濃度與病患的症狀來決 定治療策略，一般建議以口服治療為主，
因為靜脈給予磷補充劑可能會造成低血鈣、
急性腎損傷或心律不整等副作用。
治療無症狀且血磷<2 mg/dL 或有症 狀 但 血 磷>1mg/dL 的病患以口服補充即 可；病患有症狀且血磷<1 mg/dL 則建議 以靜脈投與磷補充劑，並在血磷達1.5 mg/
dL 時轉換為口服劑型，除非病患需要慢性 的治療（如持續的腎流失），一般血磷恢 復至> 2 mg/dL 則可停止補充。
口服磷補充劑
若血磷≧ 1.5 mg/dL，24 小時內可分 三 至 四 次 投 與 總 量 1 mmol/kg 的 磷（ 最 小 總 劑 量：40 mmol， 最 大 總 劑 量：80 mmol），若血磷 <1.5 mg/dL，24 小時內 可分三至四次投與總量1.3 mmol/kg 的磷
（最大總劑量：100 mmol），若病患併有 腎功能不良則需將劑量減半。
院 內 口 服 磷 補 充 劑 為 Neutral Phosphate， 是 由 18 g NaH2PO4 與 28 g Na2HPO4 混 合 而 成， 每 包 粉 末 須 以 500ml 的水稀釋，稀 釋後每 CC 含 20mg
（約0.64 mmole）的磷與 1.08 mEq 的鈉。
稀釋後可存放30 天，但因冷藏會有結晶析 出不可存放冰箱內。
靜脈注射磷補充劑
嚴 重 低 血 磷 且 產 生 症 狀 或 無 法 口 服 的患者建議由靜脈給予磷補充劑，建議若 病患血磷≧1.3 mg/dL，可在 6 小內補充 0.08-0.24 mmol/kg 的 磷（ 最 大 總 劑 量：
30 mmol），若病患血磷 <1.3 mg/dL，可 在8-12 小 內 補 充 0.25-0.5 mmol/kg 的 磷
（最大總劑量：80 mmol），也有研究建
議疾病嚴重且需要營養補充的病患可再提 高磷補充劑的劑量。
院 內 靜 脈 注 射 磷 補 充 劑 為 20ml 裝 potassium phosphate，每 mL 含 4.4 mEq 的鉀與3 mmol 的磷，因此在投與的時候 需注意鉀的輸液濃度與輸注速率，若從中 央靜脈投與，建議每mL 稀釋至 55mL 再 給 予， 若 從 周 邊 投 與 則 每mL 需 稀 釋 至 110mL。
副作用與監測
投與靜脈磷補充劑時應注意高血磷、
軟組織的鈣磷沉積、低血鎂、低血鈣、高 血鉀或高血鈉的發生。一般建議每六小時 監測一次血磷、血鈣與血鎂使用口服磷補 充劑最常見的副作用為腹瀉，另外口服磷 補充劑多半含鈉鹽或鉀鹽，需注意這兩個 離子在血中的濃度，一般建議服用最後一 劑磷補充劑的2-12 小時測量血磷濃度以決 定是否需要繼續治療
結語
除 非 發 生 嚴 重 的 低 血 磷（<1 mg/
dL），一般病患較少產生低血磷相關症狀，
因此低血磷的診斷與治療往往是容易被忽 略的，但低血磷其實影響了體內許多能量 轉換與代謝過程，適時給予病患適當的磷 補充劑並找到病因可以避免更嚴重的症狀 產生。
參考資料
琼Lexicomp Online
鎇 Evaluation and treatment of hypophosphatemia, Uptodate online
琷 Signs and symptoms of hypophosphatemia, Uptodate online
䒟Causes of hypophosphatemia, Uptodate online
藥品異動
102 年 4-6 月上線新藥
項次 上線日期 新藥藥名 製造廠 藥碼 健保價 適應症
1 1020424 Vit. B Complex tab 永信 VIL10 1.5 維生素B 群缺乏症。
2 1020603 Sennoside A+B tab （Through）
中美兄弟
製藥 BS310 1.19 緩解便祕。
3 1020603
Denosumab inj 120mg/1.7mL
（Xgeva）
葛蘭素
史克 XGE10 11102.0
適 用 於 預 防 後 期 惡 性 腫 瘤 已 擴 散 至 骨 骼 的 患 者 發 生 骨 骼 相 關 事 件。
4 1020618
Dabigatran etexilate cap 110 mg
（Pradaxa）
百靈佳 PRA10 51.0
預 防 非 瓣 膜 性 心 房 纖 維 顫 動 病 患 發 生 中 風 與全身性栓塞。
5 1020618
Dabigatran etexilate cap 150 mg
（Pradaxa）
百靈佳 PRA20 51.0
預 防 非 瓣 膜 性 心 房 纖 維 顫 動 病 患 發 生 中 風 與全身性栓塞。
6 1020618
Free-Roflumilast tab 500mcg
（Free-DAXAS）
武田 DAX10 0.0
適 用 於 重 度 慢 性 阻 塞 性 肺 疾（ 使 用 支 氣 管 擴 張 劑 後 FEV1 低 於 預 期 數 值 的50%），
並 伴 隨 頻 繁 惡 化 病 史 的 成 年 慢 性 支 氣 管 炎 患 者， 作 為 附 加 於 支 氣 管 擴 張 劑 的 維 持 治 療。
7 1020619
Isosorbide solution 700mg/mL （SOL'N Isobide
500mL）
宜泰
貿易 ISO10 1235.0 利 尿、 降 眼 壓、ME- NIERE’S 病之改善。
8 1020628 Febuxostat tab 80mg （Feburic）
安斯泰來 FEB10 25.9
治 療 慢 性 痛 風 患 者 的 高 尿 酸 血 症。 不 建 議 用 於 無 症 狀 的 高 尿 酸 血症者。
林宜蓁 藥師
