愛滅炎 ® 膜衣錠 4 毫克/愛滅炎 ® 膜衣錠 2 毫克 (Olumiant 2mg、4mg film-coated Tablets)
醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Olumiant 2mg、4mg film-coated Tablets
成分 baricitinib
建議者 台灣禮來股份有限公司
藥品許可證持有商 台灣禮來股份有限公司
含量規格劑型 Olumiant 4mg film-coated Tablets Olumiant 2mg film-coated Tablets
主管機關許可適應症 Olumiant 合併 methotrexate 或其他傳統型疾病緩解型抗風濕藥 物(DMARDs)，用於治療患有中度到重度活動性類風濕性關節炎 且對至少一種疾病緩解型抗風濕藥物(DMARDs)無法產生適當 治療反應或無法耐受之成人病患；在這些患者中，若病患無法 耐受或不適合繼續投與 methotrexate 或其他傳統型疾病緩解型 抗風濕藥物(DMARDs)，可給予 Olumiant 單獨治療。
建議健保給付之適應 症內容
Olumiant 合併 methotrexate 或其他傳統型疾病緩解型抗風濕藥 物(DMARDs)，用於治療患有中度到重度活動性類風濕性關節炎 且對至少一種疾病緩解型抗風濕藥物(DMARDs)無法產生適當 治療反應或無法耐受之成人病患；在這些患者中，若病患無法 耐受或不適合繼續投與 methotrexate 或其他傳統型疾病緩解型 抗風濕藥物(DMARDs)，可給予 Olumiant 單獨治療。
建議健保給付條件 ■無
□有，
建議療程 每日一次
建議者自評是否屬突 破創新新藥
■非突破創新新藥
□突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、參考品：本報告參照全民健康保險藥物給付項目及支付標準，綜合考量 ATC 分 類、適應症、直接比較及間接比較證據，本報告建議與本申請藥品具有相近治療 地位之藥品為包括：adalimumab (L04AB04)及 tofacitinib (L04AA29) 為可能的療 效參考品；abatacept (L04AA24)、etanercept (L04AB01)、certolizumab
pegol(L04AB05)、golimumab (L04AB06)及 tocilizumab(L04AC07) 等皆為潛在療效 參考品。
二、主要醫療科技評估組織之給付建議：如表二。
三、相對療效與安全性（人體健康）：(詳如內文表七及表八)
相關第三期隨機分派對照詴驗包括 RA-BEGIN (NCT01711359)、RA-BEAM (NCT01710358)、RA-BUILD (NCT01721057)及 RA-BEACON (NCT01721044)，重點摘 要如後：
(一) 未曾接受過傳統合成 DMARDs(csDMARDs)或生物性 DMARDs(bDMARD) 治療之活動性病人（RA-BEGIN 詴驗）
此為第三期隨機對照雙盲詴驗；為期 52 週，共收納 588 人，在主要療效指標 部分，在接受 24 週治療後，4mg baricitinib 作為單一治療藥品，符合 ACR20 response 條件的人數比顯著高於單獨接受 MTX (77% vs 62%，p≦0.01)。
(二) 接受傳統合成 DMARDs(csDMARDs)仍無法達到適當治療之中度至重度類風濕 性關節炎病人（包括 RA-BEAM 及 RA-BUILD 詴驗）
在主要療效指標部分，在接受 12 週治療後，2 項詴驗皆指出 4mg baricitinib 組符合 ACR20 response 條件的人數比顯著高於 placebo 組；而 RA-BEAM 詴驗為 本申請藥品與 adalimumab 直接比較詴驗，為期 52 週，共收納 1,307 人，受詴者 被隨機分派至 placebo 組、4mg baricitinib 組及 40mg adalimumab 組，3 組皆同時 併用穩定劑量 csDMARDs；主要目的為評估曾接受過 csDMARDs 治療仍無法達 到適當治療，baricitinib 之效益及安全性評估。此詴驗主要療效指標為在詴驗期間 第 12 週，符合 ACR20 response 條件的人數比，在結果部分，接受 12 週治療後，
4mg baricitinib 組符合 ACR20 response 條件的人數比統計上顯著高於 placebo 組 (70% vs. 40%，p<0.001)；4mg baricitinib 組不劣
a
於 40 mg adalimumab 組(70% vs.61%；95% CI 值為 2%至 15%, P = 0.014)。
(三) 接受生物性 DMARDs 仍無法達到適當治療之中度至高度病 (RA-BEACON 詴驗) 此項詴驗為多中心、第三期、雙盲隨機分派臨床詴驗；受詴者被隨機分派至 placebo 組、2mg baricitinib 組及 4mg baricitinib 組，3 組皆同時併用穩定劑量 csDMARDs；主要目的為評估曾接受過 TNF 抑制劑或其他生物性 DMARDs 治療 仍無法達到適當治療，baricitinib 之效益評估。此詴驗主要療效指標為在詴驗期間 第 12 週，符合 ACR20 response 條件的人數比。在主要療效指標部分，接受 12 週 治療，4mg baricitinib 組符合 ACR20 response 條件的人數比顯著高於 placebo 組 (55% vs 27%，p<0.001)；2mg baricitinib 組亦顯著優於 placebo 組。
a不劣性臨界值為 12%。
(四) 系統性文獻回顧暨統合分析
2017 年由 Lee,Y. H.等人發表於 Zeitschrift für Rheumatologie 的網絡統合分析，
主要針對活動性之類風濕性關節炎病人，主要目的為比較每日一次 2 mg baricitinib 或 4 mg baricitinib 的相對療效及安全性，在結果部分，共納入 7 項隨機分派研究，
共 3,461 位病人納入分析；療效指標
ACR20
之反應率，併用 4mg baricitinib, DMARDs 相較於併用 40mg adalimumab, MTX，在ACR20
之反應率部分之odds ratio 為 1.41 (95% CI 0.75 至 2.73)，未達到統計上顯著差異。四、醫療倫理：無系統性之資料可供參考。
五、成本效益：建議者針對本案遞送一份國內藥物經濟學研究，分析結果為：相較於 adalimumab，病人使用baricitinib會增加醫療花費共新台幣95,714元，亦可增加0.161 個QALY，ICER值為新台幣594,572/QALY。本報告認為該研究主題與研究設計大 致合宜，惟數項疑義應於報告中詳加說明。
六、財務衝擊：本品若納入給付應會取代其他 Janus 激酶（JAK）抑制劑的使用，本報 告估算未來第一年至第五年使用生物製劑的人數約為 13,000 人至 18,000 人，假設 未來 Janus 激酶（JAK）抑制劑佔生物製劑的市佔率第一年至第五年為 20%至 25%，
則 Janus 激酶（JAK）抑制劑使用人數約為第一年 2,800 人至第五年 4,400 人。參 考建議者推估之 Olumiant
®
於 Janus 激酶（JAK）抑制劑中的市場滲透率，未來使 用本品的人數第一年約為 560 人至第五年約為 2,400 人；本品年度藥費第一年約為 2.09 億元至第五年約為 9.04 億元；被取代藥品的年度藥費第一年約為 2.30 億元至 第五年約為 9.94 億元；財務影響第一年約節省 2,100 萬元至第五年約節省 9,000 萬 元。表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1 參考品 2
商品名 Olumiant HUMIRA XELJANZ 主 成 分 /
含量 Baricitinib Adalimumab Tofacitinib 劑 型 / 包
裝 2mg / 4mg 40mg 膜衣錠 5mg
WHO/AT
C 碼 L04AA37 L04AB04 L04AA29
主管機關 Olumiant 合 併 類 風 濕 性 關 節 炎 適用於治療患有中至
許可適應 症
methotrexate 或 其 他 傳統型疾病緩解型抗
風 濕 藥 物
(DMARDs)，用於治療 患有中度到重度活動 性類風濕性關節炎且 對至少一種疾病緩解 型 抗 風 濕 藥 物 (DMARDs) 無 法 產 生 適當治療反應或無法 耐受之成人病患；在這 些患者中，若病患無法 耐受或不適合繼續投 與 methotrexate 或 其 他傳統型疾病緩解型
抗 風 濕 藥 物
(DMARDs) ， 可 給 予 Olumiant 單獨治療。
Humira 適用於患有中 度至重度類風濕性關 節炎， 並且曾經對一 種 或 超 過 一 種 的 DMARDs 藥物有不適 當反應的成人患者，
可 減 輕 症 狀 與 徵 兆 ( 包 括 主 要 臨 床 反 應 和臨床緩解)、 抑制結 構 上 損 害 的 惡 化 。 Humira 可單獨使用也 可以和 MTX 或其他 DMARDs 藥物併用。
重度活動性類風濕性
關 節 炎 且 對
methotrexate 無法產生 適當治療反應或無法 耐受 methotrexate 之成 人患者。本品可用於單
一 療 法 或 與
methotrexate 或其他非 生物性的疾病緩解型
抗 風 濕 藥 物
(DMARDs)合併使用。
本 品 不 可 與 生 物 性 DMARDs 合併使用。
健保給付
條件 擬訂中 如附錄一 附錄一
健保給付
價 擬訂中 14,436 元 562 元
仿單建議 劑量與用 法
對於採用每日一次 4 mg 的劑量達到疾病持 續穩定控制，且適合劑 量調降的病人，也可以 考慮採用每日一次 2 mg 的劑量
每隔一週皮下注射單 一劑量 40mg；在類風 濕性關節炎病患，有些 沒有併用 MTX 的病 患，則可能可以增加 Humira 的給藥頻率至 每週 40 mg (非必須)。
1. XELJANZ 需 與 methotrexate 或其他非 生物性的疾病緩解型 抗 風 濕 性 藥 物 (DMARDs)合併使用。
2. XELJANZ XR（持續 性藥效錠）可用於單一 療法或與 methotrexate 或其他非生物性的疾 病緩解型抗風濕性藥 物 (DMARDs) 合 併 使 用。
療程 每日一次 每 2 週一次 每日兩次
每療程
花費 擬訂中
以每 2 週一次，一年 26 次 計 算 ， 每 年 375,336 元
每日藥費 1,124 元，每 年 410,260 元。
具直接比較詴驗
（head-to-head comparison）
具間接比較
（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量最 多的藥品
目前臨床治療指引建議的首選 其他考量因素，請說明：
ATC code 前 5 碼同為 L04AA，同藥理作用機 轉
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大） 至民國 107 年 1 月 12 日止查無資料。
PBAC（澳洲）
於民國 107 年 1 月公告之醫療科技評估報告建議暫緩收載。
PBAC 基於臨床需求及安全性不確定的考量，特別是 baricitinib 嚴 重 不 良 事 件 發 生 比 率 高 於 adalimumab ， 建 議 暫 緩 收 載 Olumiant
®
(baricitinib)用於治療嚴重類風濕性關節炎。NICE（英國）
於民國 106 年 8 月公告之單一科科技評議指引（technology appraisal guidance 466），建議收載 baricitinib 併用 methotrexate 作為下列病人治療選項之一：
(1) 對 於 以 傳 統 疾 病 修 飾 抗 風 濕 病 藥 物 合 併 積 極 治 療 (intensive therapy)反應不良患者。
疾病活動度為高度活動性類風濕性關節炎患者 (DAS >5.1)及
廠商提供藥價折讓的病人用藥可近性計畫（patient access scheme）
(2) 對於治療反應不良或不能使用其他疾病修飾抗風濕病 藥物，包含至少一生物製劑者
疾病活動度為高度活動性類風濕性關節炎患者 (DAS >5.1)且
不能使用 rituximab 且
廠商提供藥價折讓的病人用藥可近性計畫（patient
access scheme）
若 病 人 對 於 methotrexate 有 禁 忌 症 或 不 耐 受 性 ， 可 以 使 用 baricitinib 作為單方治療。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【愛滅炎 ® 膜衣錠 4 毫克/愛滅炎 ® 膜衣錠 2 毫克】醫療科技 評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 107 年 3 月 13 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策 參考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科 技評估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經 濟評估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人 醫藥品查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生 福利部中央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，
自收到健保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報 告），做為全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告 結論並不代表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或 健康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論 述，讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的 治療方案。
一、疾病治療現況
簡介
類風濕性關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)為慢性發炎疾病；根據類風濕性 關節炎之友協會報導
，
在台灣約有 0.2%人口罹患此病，患者約 4 至 5 萬人口，約 75%為女性人口，多發生在 40 到 60 歲；病因至今仍不明，可能和遺傳因素、
環境因素有關[1]。
活動性 RA
a
所發生的關節僵硬( joint stiffness)多發生於早晨，其餘 RA 的症 狀包括疲勞、輕微發燒、食慾喪失、相關健康問題導致的口乾及乾眼和手肘及 手部類風濕結節的產生[2]；除此之外 RA 亦會導致手腕及手腳的小關節觸痛及 腫脹。在臨床特徵表現前，RA 會產生自體抗體(autoantibodies)，如類風濕因子a 依據美國風濕病醫學會(ACR)及歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)對於活動性 RA 可分為低、中及高
活動度，三個等級的區分，如附錄表一。
(rheumatoid factor，RF)及抗瓜氨酸化胜肽抗體(anti – citrullinated peptide antibodies，ACPA)[3-6]，因此 RA 被認定為自體免疫疾病[7, 8]。
2010年由美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）暨歐 洲抗風濕病聯盟（European League Against Rheumatism，EULAR）共同制定的 RA診斷標準為確認至少一個關節滑膜炎(synovitis)，總積分≧6分即確診為RA，
詳細如附錄表二。目前台灣健保制度，最常用來評估疾病活動度的工具為28處 關節疾病活動度評估表 (Disease Activity Score，DAS28)[9]，如附錄表三；DAS28 總積分> 3.2 代表未達標，DAS28值應控制在至少＜3.2(所謂的低疾病活動度)，
最好能控制到DAS28≦2.6 (所謂的緩解期)。
我國目前尚未有相關RA治療指引，2015年ACR[10]及2016年EULAR[11]之 治療目標皆採用「治療達標(treat-to-target)策略」，以避免骨骼破壞或失能；疾病 處於活動期間應每1至3個月進行常規追蹤
b
，建議3至6個月達到治療目標「降低 疾病活動度或是疾病緩解(Remission)」，如附錄圖一[12]；目前中華民國風濕性 醫學會推廣123達標治療:每「1」個月回診評估、須達「2」個治療目標(疾病緩 解及生活品質最佳化)、「3」個月未達標即調整用藥[13]。ACR 及 EULAR 對於「疾病緩解」皆採用 Boolean-based 或 Index-based 定 義[10, 11, 14]，(1) Boolean-based 定義為在任何時機點評估，病人必須符合下列 條件關節觸痛數≦1、腫脹數≦1、C-反應蛋白濃度(C-reactive protein，CRP)≦
1mg/dl、病人整體評估(Patient global assessment)≦1(範圍為 0 至 10 分)或(2) Index-based 定義為在任何時機點評估，病人必須符合簡化疾病活動度指標 (Simplified Disease Activity Index，SDAI) ≦3.3
c
；ACR 亦可以附錄表一中 6 項 其中 1 項作為疾病緩解及活動度定義[10, 15]。除此之外ACR20/50/70 response亦可作為臨床上治療後的改善指標
d
，ACR20 定義為關節疼痛數目、關節腫脹數目相較於基期有20%改善，以及下列5項有3 項相較於基期改善20%以上 : (1)病人疼痛評估、(2)病人整體評估、(3)醫生整體 評估、(4)病人自我失能評估指數(Health assessment questionnaire disability index，HAQ-DI) (5)急性期發炎指數評估；ACR50及ACR70則為改善50%及 70%[16, 17]。
b
如關節疾病活動度評分(disease activity score，DAS)、28 處關節疾病活動度評分(Disease Activity Score 28，DAS28)、簡化疾病活動度指標 (Simplified Disease Activity Index，SDAI)、臨床疾病 活動度指標(Clinical Disease Activity Index，CDAI)。c評估標準包括 28 處關節觸痛數目、腫脹數目、病人整體評估(Patient global assessment)、醫生整 體評估(Physician global assessment)及 CRP 濃度(mg/dl)。
d包括關節疼痛數、腫脹數、疼痛評估、病人整體評估(Patient global assessment)、醫生整體評估 (Physician’s global assessment)、病人自我失能評估(Patient self-assessed disability) (包含 AIMS、
HAQ、Quality of Well Being、MHIQ 及 MACTAR)及急性期反應(ESR 或 CRP 的濃度)。
ACR及EULAR相關治療指引摘錄如下:
(一) 2015 年美國風濕病學會 ACR 治療建議如表三[10]，詳細治療流程，如附錄 圖二:
表三、2015 年美國風濕病學會 ACR 治療建議
早期 RA ( Early RA)† 確診 RA (Established RA)‡
1. 無論疾病的活動度，強烈建議採用治療達標(treat-to-target)策略。
2. 針對低活動度且未曾接受過 DMARDs
ef
治療的病人，強烈建議採用 DMARD 單一治療，建 議優先給予 methotrexate (MTX)作為起始治療藥物；針對中、高活動度未曾接受過 DMARDs 治療，可採同樣治療策略。3. 針對已接受 DMARDs
± glucocorticoids
治 療，仍為中、高活動度，相較於繼續接受 DMARD 單 一 藥 物 治 療 ， 強 烈 建 議 使 用 DMARDs 併用治療、或 TNF 抑制劑g ± MTX
或非 TNF 生物製劑h ± MTX。
4. 針對已接受 DMARDs 或生物製劑，仍為中、
高活動度或疾病復發(disease flares)，可附加 短 期(< 3 個月 )低劑 量 glucocorticoids(≦
10mg/天的 prednisone)治療。
3. 針對已接受 DMARDs ± glucocorticoids治 療，仍為中、高活動度，強烈建議可採用 併用 DMARDs
± MTX
或 TNF 抑制劑±MTX
或 非 TNF 生 物 製 劑± MTX 或 Tofacitinib i ± MTX。
4. 針對已接受 TNF 抑制劑治療且目前並未 接受 DMARDs 治療，仍為中、高活動度，
強烈建議附加一種或兩種 DMARDs；除 此之外，針對已接受 TNF 抑制劑單一藥 物治療，仍無法改善，亦可接受非 TNF 生物製劑± MTX 治療。
5. 針對已接受非 TNF 生物製劑單一藥物治 療，仍無法改善，可接受其他非 TNF 生 物製劑± MTX 治療，其次可採
Tofacitinib
± MTX。
6.
針對已接受多種 TNF 抑制劑治療，仍為
中、高活動度，可採非 TNF 生物製劑±MTX 或 Tofacitinib ± MTX。
7.
針對已接受 DMARDs、TNF 抑制劑或非 TNF 生物製劑治療，仍為中、高活動度，
e ACR所指疾病修飾抗風濕病藥(Disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)包含 hydroxychloroquine、leflunomide、methotrexate (MTX)及sulfasalazine。
f 傳統(Traditional/conventional)DMARDs 包括 HCQ、LEF、MTX 或 SSZ (不包括 azathioprine、
cyclosporine、minocycline 及 gold)，tofacitinib 並不包括在內。
g ACR 所指 TNF 抑制劑(tumor necrosis factor inhibitor，TNFi)，包含 Adalimumab、certolizumab pegol、etanercept、golimumab 或 infliximab。
h ACR 所指非 TNF 之生物製劑包含 Abatacept、rituximab 或 tocilizuman (不包含 anakinra)。
i 口服之小分子藥物，為 JAK(Janus kinase)抑制劑。
可附加短期低劑量 glucocorticoids 治療。
註†RA 的持續時間<6 個月(持續時間需至病人開始有症狀算起，而非診斷 RA 的診斷日)；‡確 診 RA 是依據 1987 年 ACR(請參閱附錄表四) RA 分類標準或疾病持續時間≧6 個月。
(二) 2016 年歐洲抗風濕病聯盟 EULAR 治療建議如下摘錄，詳細治療流程，如附 錄圖三[11]:
EULAR 認為整體治療準則需依疾病的活動度及其他病人條件，如疾病的進 展、併發症及安全性考量。
1. 第一階段，應盡早以 DMARDs 併用短期
glucocorticoids
作為起始治療方式，若病人對於 MTX 無禁忌或是具耐受度
j
，應優先給予 MTX 作為治療首選；若 3 個月未改善(改善>50%的活動度)或是 6 個月未達治療目標，應修正治療 策略。
2. 若第一階段 csDMARDs
k
治療策略無法達到治療目標，轉換至第二階段:(1) 未存在其他不利預後的因子:可考慮轉換至/或附加其他 csDMARDs，同 時可附加短期 glucocorticoids。
(2) 不利預後因子存在時
l
:可附加 bDMARDsmn
或 tsDMARDs(JAK 抑制 劑)o
；目前以 bDMARDs 為現行治療方式。( bDMARDs 或 tsDMARDs[JAK 抑制劑]應併用 csDMARDs；針對無法使 用 csDMARDs 作為聯合用藥[comedication]，相較於其他 bDMARDs，IL-6 抑制劑和 tsDMARDs 相較於其他 bDMARDs 可能具備優勢。)
3. 若第二階段治療失敗，轉換至第三階段:
若 bDMARDs 和 tsDMARDs 皆治療 失敗 ，可考慮 其他 bDMARDs 或 tsDMARDs；若一種 TNF 抑制劑治療失敗，可考慮接受其他 TNF 抑制劑。
ACR 及 EULAR 對於針對低活動度或疾病緩解(remission)的病人，可減少治
j 若病人對於 MTX 有禁忌或是無法耐受(intolerance)，應考慮 leflunomide 或 sulfasalazine 作為治 療首選。
k EULAR 所指 csDMARDs 為 Conventional synthetic DMARDs (傳統合成 DMARDs)縮寫，MTX、
leflunomide、sulfasalazine 和 hydroxychloroquine 皆屬於這類用藥。
l例如高濃度 RF/ACPA、疾病高活動度、早期關節損傷或≥2 種 csDMARDs 治療失敗。
m bDMARDs 為 biological DMARDs (生物性 DMARDs)縮寫，如 TNF 抑制劑；TNF 抑制劑包括 adalimumab、certolizumab pegol、etanercept、golimumb、infliximab boDMARDs (biological originator DMARDs) 或 EMA /FDA 批准的生物相等性用藥。
n Abatacept、rituximab (作為第一線 bDMARD)或 tocilizumab 或 EMA /FDA 預期批准生物相等性 用藥，如其他 IL-6 抑制劑 sarilumab 和/或 sirukumab。
o EULAR 所指 tsDMARD 為 Targeted synthetic DMARDs (目標合成 DMARD)縮寫，JAK 抑制劑 tofacitinib 及 baricitinib 都屬這類。
療劑量或是頻率，但不要終止藥物治療
p 。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
愛滅炎
®
膜衣錠 4 毫克和 2 毫克(Olumiant®
4mg、2mg film-coated Tablets)等 2 項有效成分為 baricitinib，其機轉為選擇性 JAK1 及 JAK2 抑制劑[18]。本品於 2017 年 11 月 17 日經主管機關許可之適應症為用於「併用 methotrexate 或其他 傳統型疾病緩解型抗風濕藥物 (DMARDs)，用於治療患有中度到重度活動性類 風濕性關節炎且對至少一種疾病緩解型抗風濕藥物(DMARDs)無法產生適當治 療反應或無法耐受之成人病患；在這些患者中，若病患無法耐受或不適合繼續 投與 methotrexate 或其他傳統型疾病緩解型抗風濕藥物(DMARDs)，可給予 Olumiant 單獨治療」。Olumiant
®
的 ATC 分類為 L04AA37，屬 antineoplastic and immunodulatingagents / immunosuppressants / immunosuppressants / selective immunosuppressants 類別，ATC 分類同屬「L04AA」者共有 25 種[19]，其中以 abatacept 及 tofacitinib 與本品 ATC code 前 5 碼相同且適應症相似。
於衛生福利部食品藥物管理署，藥品許可證暨相關資料查詢作業，於適應 症(藥品) 部分以關鍵字「類風濕性關節炎」查詢 [20]，其中adalimumab、
abatacept、tofacitinib、certolizumab pegol、etanercept、golimumab及tocilizumab 與本品具相關適應症，而adalimumab與本申請藥品baricitinib有直接比較之研究。
目前健保針對類風濕性關節炎收載項目及相關給付規定如附錄一；基於考 量我國藥品給付規定，故建議與本品具有相近治療地位之藥品如表四所列。
表四 與本案藥品具有相近治療地位之藥品 ATC 分類碼
成分名
我國許可適應症 劑型 單位含量 健 保 現 行 給
付條件
L04AA37 Baricitinib (本案藥品)
Olumiant 合併 methotrexate 或其他傳統型疾病緩解型 抗風濕藥物 (DMARDs)，
用於治療患有中度到重度 活動性類風濕性關節炎且 對至少一種疾病緩解型抗 風 濕 藥 物 (DMARDs) 無 法
116 膜衣錠
2 mg；
4 mg
尚未收載
p ACR 針對低活動度，強烈建議持續接受 DMARDs 治療、TNF 抑制劑、非 TNF 生物製劑或 Tofacitinib；針對疾病緩解的病人，強烈建議不要終止藥物治療。
產生適當治療反應或無法 耐受之成人病患；在這些患 者中，若病患無法耐受或不 適合繼續投與 methotrexate 或其他傳統型疾病緩解型 抗風濕藥物(DMARDs)，可 給予 Olumiant 單獨治療。
L04AA24 Abatacept
類風濕性關節炎：Orencia 與 methotrexate 併用，用於 治療罹患有中度至重度活 動性類風濕性關節炎且對 其他疾病修飾抗風濕病藥 物 [ 包 括 methotrexate (MTX) 或 一 種 腫瘤 壞死 因 子(TNF)抑制劑]反應不良 或 耐 受 性 不 佳 的 成 人 患 者。重要用藥限制：Orencia 不可與其他治療類風濕性 關節炎(RA)的生物製劑同 時使用。
243 凍晶注
射劑 250mg
如附錄一
270 注射劑 125mg
L04AA29 Tofacitinib
本品適用於治療患有中至 重度活動性類風濕性關節 炎且對 methotrexate 無法產 生適當治療反應或無法耐 受 methotrexate 之成人患 者。本品可用於單一療法或 與 methotrexate 或其他非生 物性的疾病緩解型抗風濕 藥 物 (DMARDs) 合 併 使 用 。 本 品 不 可 與 生 物 性 DMARDs 合併使用。
116 膜衣錠 5mg
如附錄一 121 持續性
藥效錠 11mg
L04AB01 適用於對疾病緩解型抗風 濕性藥物(即 DMARDs，例
243 凍晶注 射劑
25mg
如附錄一
Etanercept 如 methotrexate) 無適當療 效之成人活動性類風濕性 關節炎。也適用於先前未使 用 methotrexate 治療之成人 中度至重度活動性類風濕 性關節炎。這些病人的 X 光檢查顯示，本品可以減緩 疾病造成的關節結構性受 損。
270 注射劑
25mg ； 50mg
L04AB04 Adalimumab
類 風 濕 性 關 節 炎 Humira 適用於患有中度至重度類 風濕性關節炎， 並且曾經 對 一 種 或 超 過 一 種 的 DMARDs 藥物有不適當反 應的成人患者， 可減輕症 狀與徵兆 ( 包括主要臨床 反應和臨床緩解)、 抑制結 構上損害的惡化。Humira 可單獨使用也可以和 MTX 或其他 DMARDs 藥物併 用。
270 注射劑 40mg 如附錄一
L04AB05 Certolizumab pegol
類 風 濕 性 關 節 炎 Cimzia 適應症為用於治療對至少 一種疾病調節抗風溼藥物 (例如 methotrexate)無適當 療效之成人中至重度活動 性 類 風 濕 性 關 節 炎 。 和 methotrexate 併 用 時 ， Cimzia 被證實可減緩關節 傷害的惡化速度(以 X 光檢 測)。
279 注射液 200mg/ml 如附錄一
L04AC07 類 風 濕 性 關 節 炎 (RA)
-Actemra 合 併 270 注射劑 80mg; 如附錄一
Tocilizumab Methotrexate(MTX) 可 用 於 治療成年人中度至重度類 風濕性關節炎，曾使用一種 或一種以上之 DMARD 藥 物治療或腫瘤壞死因子拮 抗 劑 (TNF antagonist) 治療 而反應不佳或無法耐受的 患者。在這些患者中，若病 患對 MTX 無法耐受或不適 合繼續投與 MTX，可給予 Actemra 單獨治療。
27D 注射液
劑 162mg
L04AB06 Golimumab
類 風 濕 性 關 節 炎 : 欣 普 尼 SIMPONI 與 methotrexate 併用適用於治療中至重度 活動性類風濕性關節炎成 人患者。僵直性脊椎炎:欣 普尼 SIMPONI 適用於治療 活動性僵直性脊椎炎成人 患者。乾癬性關節炎:欣普 尼 SIMPONI 單獨使用或與 methotrexate 併用適用於治 療對疾病修飾性抗風濕藥 物 (DMARDs) 無 效 之 活 動 性 乾 癬 性 關 節 炎 成 人 患 者。潰瘍性結腸炎:欣普尼 SIMPONI 適用於對於皮質 類固醇和 6-mercaptopurine (6-MP) 或 azathioprine (AZA)等傳統治療無效、或 對這種療法不耐受或有醫 療禁忌之中度至嚴重活動 性潰瘍性結腸炎成人病患
270 注射劑 50mg/syri
nge 如附錄一
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及 建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議
及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大） 至 2018 年 1 月 12 日止查無資料。
PBAC（澳洲） 於 2018 年 1 月公告。
NICE（英國） 於 2017 年 8 月公告。
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）於 2017 年 9 月公告醫療科技評估報告。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 廠商送審資料於 2018 年 1 月 3 日(查驗中心開始進行評 估的第一日)收訖。
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一) CADTH
/pCODR（加拿大）[21, 22]
2018 年 1 月 12 日在 CADTH 網頁鍵入關鍵字 “baricitinib”及“Olumiant”，僅 尋獲 1 筆與 baricitinib 相關之擱置中案件 (Project Status: Pending)。
(二) PBAC（澳洲）[23, 24]
2018 年 1 月公告之醫療科技評估報告
r
提及，PBAC 基於臨床需求及安全性 不確定的考量，特別是嚴重不良事件的發生，建議暫緩收載 Olumiant ® (baricitinib) 用於治療嚴重 RA。PBAC 認同 baricitinib 可作為現有 bDMARDs 替代治療選擇；然而 PBAC 亦 提及目前已有許多 bDMARDs 替代治療選項，不確定 baricitinib 該如何提供其他 bDMARDs 未具備之臨床需求。
PBAC 提到 ESC (Economics Sub-Committee)及廠商皆認同以 tofacitinib 作為 適當的比較品；PBAC 考量到目前 PBS 已收載之 bDMARDs 皆可作為適當的比 較品，除了第一項被 PBS 收載用於治療 RA 的 etanercept，其餘 bDMARDs 皆以 成本最小化(cost-minimisation)作為基礎；儘管 PBAC 認為成本最小化可能為一 種合理的方式，而委員會則認為基於現有數據皆無法證實 baricitinib 比其他 bDMARD 更具相對療效或安全性，應將 baricitinib 的成本降至目前 bDMARD 之
r 2017 年 7 月會議。
最低成本。
PBAC 並未接受廠商宣稱 baricitinib 相對療效優於 adalimumab；PBAC 提及 當不劣性臨界值預設為-12%時，主要次要療效指標 ACR20 在治療後 12 週並未 達到改善大於 12%；此外 PBAC 提到僅有短期相對療效指標，因此 PBAC 考量 並未有明確證據顯示 baricitinib 在相對療效指標顯著優於 adalimumab。
PBAC 同時考量到並未有適當的數據支持廠商提及的安全相等性(equivalent safety)，特別是 baricitinib 嚴重不良事件發生比率較高；PBAC 考量 baricitinib 似 乎比目前的 bDMARDS 安全性更差，因此 PBAC 認為經濟評估應考慮 baricitinib 相較其他 bDAMRD 可能有較差的安全性；儘管 PBAC 認為成本最小化
(cost-minimisation)可能是適當的方式，但仍需要更多細節來確定相等有效劑量 (equi-effective doses)。
Comparative effectiveness
臨床實證主要基於一篇直接比較詴驗(JAVD [RA-BEAM]；n=1,307)
s
；結果 指出，在第 12 週 ACR 指標具統計上顯著改善；相較於 adalimumab，baricitinib 亦達到統計上顯著改善 DAS28-hsCRP 指標；而在放射線進展 mTSS(modified Total Sharp Score)指標並未達到統計上顯著的差異；相關數據如表五。然而 ESC 認為指標皆僅有邊緣性差異且不具臨床意義，因為沒有任何指標 高於不劣性臨界值 12%；而 Pre-Sub-Committee 認為主要及次要指標皆支持其具 臨床意義；ESC 則注意到用於計算 ACR20 和次要指標測量的因子有很大的重 疊，因此無法提供額外確定性的療效；此外，ESC 提及，在 16 週 ACR20 response，
baricitinib 和 adalimumab 之間並無顯著差異。
表五 JADV 詴驗之 ACR20 及 ACR50 指標彙整
二分式结果
(dichotomous outcome)
Baricitinib n (%) (N=487)
Adalimumab n (%) (N=330)
勝算比(Odds ratio) (95% CI)
風險差 (Risk difference) (95% CI) Week 12
ACR20 339 (69.6) 202 (61.2) 1.5 (1.08 至 1.95) 0.08 (0.02 至 0.15) ACR50 219 (45.0) 115 (34.8) 1.53 (1.15 至 2.04) 0.10 (0.03 至 0.17) Week 24
ACR20 360 (73.9) 219 (66.4) 1.30 (0.96 至 1.75) 0.06 (-0.01 至 0.12)
s A Randomised, Double-Blind, Placebo- and Active-Controlled, Phase 3 Study Evaluating the Efficacy and Safety of Baricitinib in Patients with Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis Who Have Had an Inadequate Response to Methotrexate Therapy. (JADV CSR).
ACR50 246 (50.5) 150 (45.5) 1.23 (0.93 至 1.62) 0.05 (-0.02 至 0.12) Week 52
ACR20 347 (71.3) 203 (61.5) 1.55 (1.15 至 2.09) 0.10 (0.03 至 0.16) ACR50 272 (55.9) 155 (47.0) 1.43 (1.08 至 1.89) 0.09 (0.02 至 0.16)
連續性預後 (continuous outcome)
Baricitinib Adalimumab
帄均差
(Difference in means) 基準值
(SD)
終點值 (SD)
差異 (SD)
基準值 (SD)
終點值 (SD)
差異(SD)
最小帄方帄均差 (least squares means) (95% CI)
DAS28-hsCRP (Week 12)
5.76 (0.92) 3.49 (1.27)
-2.27 (1.22)
5.76 (0.94)
3.76 (1.38) -1.98 (1.28)
-0.28
(-0.44 至-0.12)
HAQ-DI (Week 12) 1.57 (0.68) 0.91 (0.69)
-0.65 (0.59)
1.59 (0.70)
1.03 (0.69) -0.56 (0.54)
-0.10
(-0.17 至-0.03)
mTSS
Week 16
42.46 (50.11) 42.83 (50.42)
0.33 (1.33)
44.35 (51.02)
44.51 (51.12) 0.26 (1.13)
0.07
(-0.15 至 0.29) Week 24
42.88 (50.21)
0.35 (1.59)
44.64 (51.12) 0.29 (1.47)
0.07
(-0.19 至 0.34)
Week 52 43.06
(50.13)
0.60 (2.54)
44.87 (51.27) 0.51 (2.78)
0.10
(-0.40 至 0.61) 註 ACR = American College of Rheumatology；CI = confidence interval；DAS28 = disease activity scale；HAQ health assessment questionnaire disability index；hsCRP = high sensitivity C-reactive protein；n = number of participants with event；mTSS = modified Total Sharp Score；N = total participants in group；SD = standard deviation；Bold typography indicates statistically significant differences.
Comparative harms
整體而言，baricitinib 和 adalimumab 之間不良事件的發生並無差異，但 baricitinib 嚴重不良事件的發生高於 adalimumab，接近統計學顯著意義，特別是由於藥物 引發之不良事件而中斷治療或是死亡；隨著藥物使用的時間增加，風險差異也 隨之增加，如表六。
Benefits and harms
根據廠商提交的資料，PBAC 認為 baricitinib 在療效方面並不劣於其他
bDMARDs，但安全性較差；在 JAVD 詴驗指出，在接受 52 週治療後，每 100 位接受 baricitinib 病人當中，相較於 adalimumab 將近多出 4 位病人發生嚴重不 良事件。
Clinical claim
ESC 認為 baricitinib 相對療效優於 adalimumab 及安全性和 adalimumab 相等的宣 稱是不恰當的，ESC 認為在相對療效及安全性以 baricitinib 不劣於 adalimumab
的宣稱較為恰當。
表六 JADV 詴驗之不良事件彙整
Trial ID
Placebo；
n (%) (N=488)
Baricitinib；
n (%) (N=487)
Adalimumab；
n (%) (N=330)
風險差(RD) (baricitinib vs
adalimumab) (95% CI) Weeks 0-12
Patients with ≥1 AE 430 (88.1) 432 (88.7) 292 (88.5) 0.00 (-0.04 至 0.05) Serious adverse event by ICH 14 (2.9) 12 (2.5) 4 (1.2) 0.01 (-0.01 至 0.03) Discontinuation due to AE or death 13 (2.7) 12 (2.5) 6 (1.8) 0.01 (-0.01 至 0.03) Interruption from study drug due to AE 32 (6.6) 33 (6.8) 19 (5.8) 0.01 (-0.02 至 0.04)
TEAE 232 (47.5) 259 (53.2) 169 (51.2) 0.02 (-0.05 至 0.09)
TEAE rated as severe 14 (2.9) 10 (2.1) 4 (1.2) 0.01 (-0.01 至 0.03) Adverse event related to study drug 78 (16.0) 105 (21.6) 66 (20.0) 0.02 (-0.04 至 0.07) Weeks 0 -24
Patients with ≥1 AE 441 (90.4) 448 (92.0) 300 (90.9) 0.01 (-0.03 至 0.05) Serious adverse event by ICH 22 (4.5) 23 (4.7) 6 (1.8) 0.03 (0.01 至 0.05) Discontinuation due to AE or death 17 (3.5) 24 (4.9) 7 (2.1) 0.03 (0.00 至 0.05) Interruption from study drug due to AE 45 (9.2) 48 (9.9) 29 (8.8) 0.01 (-0.03 至 0.05)
TEAE 295 (60.5) 347 (71.3) 224 (67.9) 0.03 (-0.03 至 0.10)
TEAE rated as severe 19 (3.9) 21 (4.3) 6 (1.8) 0.03 (0.00 至 0.05) Adverse event related to study drug 102 (20.9) 156 (32.0) 92 (27.9) 0.01 (-0.03 至 0.05) Weeks 0 – 52
Serious adverse event
NA
38 (8) 13 (4) 0.04 (0.01 至 0.07) Any adverse event after start of therapy 384 (79) 253(77) 0.02 (-0.04 至 0.08) Withdrawal because of adverse event 36 (7) 13 (4) 0.04 (0.00 至 0.07)
Infection 233 (48) 145 (44) 0.04 (-0.03 至 0.11)
Serious infection 10 (2) 5 (2) 0.01 (-0.01 至 0.02)
Cancer 3 (<1) 0 0.00 (-0.00 至 0.01)
註 Abbreviations: AE = adverse event; CI = confidence interval; ICH = international conference on harmonization; RD = risk difference;
TEAE = treatment emergent adverse event；Bold typography indicates statistically significant differences
(三) NICE（英國）[25]
2018 年 1 月 12 日在 NICE 網頁鍵入關鍵字 “baricitinib”，尋獲 1 筆於 2017 年 8 月公告之評估報告與本案相關之單一科技評議指引（technology appraisal guidance 466），建議收載 baricitinib 併用 methotrexate 作為下列病人治療選項之 一：
(1) 對於以傳統疾病修飾抗風濕病藥物合併積極治療(intensive therapy)反 應不良患者。
疾病活動度為高度活動性類風濕性關節炎患者 (DAS >5.1)及
廠商提供藥價折讓的病人用藥可近性計畫（patient access scheme）
(2) 對於治療反應不良或不能使用其他疾病修飾抗風濕病藥物，包含至少 一生物製劑者
疾病活動度為高度活動性類風濕性關節炎患者(DAS >5.1)且
不能使用 rituximab 且
廠商提供藥價折讓的病人用藥可近性計畫（patient access scheme）
(3) 若病人對於 methotrexate 有禁忌症或不耐受性，可以使用 baricitinib 作 為單方治療。
臨床詴驗指出，對於接受傳統或生物性 DMARDs 無法產生適當治療反應之 高活動度病人，相較於單獨接受傳統 DMARDs，baricitinib 併用傳統 DMARDs 更具療效；亦可單獨使用於未曾接受 DMARDs 治療的病人。對於傳統 DMARDs 無法產生適當治療病人，baricitinib 併用傳統 DMARDs 亦被提及和生物性 DMARDs adalimumab 具有相同之臨床療效。
基於傳統及生物性 DMARDs 療效及成本效益評估，baricitinib 併用傳統 DMARDs 為成本效益之治療方式(cost-effective treatment)。
1. 委員會考量點
Baricitinib 上市許可證包括單獨使用或是併用 MTX 治療。同時臨床專家提 到，baricitinib 為一種新穎的治療方式，對於生物性 DMARDs 具不同作用模式，
將提供了新的治療選擇；臨床專家及病人專家皆指出最大的益處在於 baricitinib 為經由口服治療。
2. 臨床效益
在實證的部分，廠商提供了 4 項第三期隨機分派臨床詴驗(RA-BEAM、
RA-BUILD、RA-BEACON 及 RA-BEGIN)及 1 項長期安全性及耐受性詴驗進行
評估(RA-BEYOND)；這些詴驗族群包括了中度至高度活動度 RA 的病人；主要 療效指標為在接受 12 週或 24 週治療符合 ACR20 條件之人數比；次要療效指標 為符合 ACR50、ACR70 及 EULAR 條件之人數比。
2.1 Baricitinib 相較於單獨給予傳統 DMARDs 更具臨床效益，且對於接受傳統 DMARDs 仍無法達到適當治療反應的中度至高度 RA 病人，baricitinib 治療 效果則與 adalimumab 有相當效果。
RA-BEAM 詴驗指出，在主要療效指標符合 ACR20 條件之人數比，在接受 4mg baricitinib 併用傳統 DMARDs 12 週治療後，ACR20 人數比顯著多於單 獨接受傳統 DMARDs 及 adalimumab 併用傳統 DMARDs。
RA-BUILD 詴驗指出，接受 2mg / 4mg baricitinib 併用傳統 DMARDs，符 合 ACR20 及 EULAR 條件人數比皆優於單獨接受傳統 DMARDs
委員會認為 4mg baricitinib 併用傳統 DMARDs 和 adalimumab 併用傳統 DMARDs 具有相似的效益；而對於單獨接受傳統 DMARDs 無法達到適當 治療反應的中度至高度 RA，baricitinib 更具治療效益。
2.2 針對接受生物性 DMARDs 仍無法達到適當治療反應之中度至高度 RA 病 人，相較於單獨接受傳統 DMARDs，baricitinib 更具臨床效益。
RA-BEACON 詴驗指出，對於接受 TNF alpha 抑制劑仍無法達到適當治療 反應的病人；在接受 12 週 4mg baricitinib 併用傳統 DMARDs 治療，符合 ACR20 及 EULAR 條件人數比顯著優單獨接受傳統 DMARDs；而相較於單 獨接受傳統 DMARDs，接受 2mg baricitinib 併用傳統 DMARDs 治療亦可 增加符合 ACR20 及 EULAR 人數比。
委員會認為，針對接受 TNF alpha 抑制劑仍無法達到適當治療反應的病人，
不論是 2mg 或 4mg baricitinib 併用傳統 DMARDs，其效益皆優於單獨接受 傳統 DMARDs。
2.3 Baricitinib 其安全性和傳統 DAMRDs 及 adalimumab 相似
委員會提及針對曾接受傳統或是生物性 DMARDs 治療之 3 項隨機分派臨 床詴驗(RA-BEAM、RA-BUILD 及 RA-BEACON)，baricitinib 安全性和傳 統 DMARDs 及 adalimumab 相似。
2.4 間接比較 - 網絡統合分析(network meta-analysis)指出 baricitinib 在相對療 效部分，如同生物性 DMARDs。
(1) 針對接受「傳統 DMARDs」仍無法達到適當治療反應的病人，在接受 24 週追蹤，其網路統合分析結果如下:
接受 baricitinib 併用傳統 DMARDs 可達到符合 EULAR 條件優於單獨接受 傳統 DMARDs。
接受 baricitinib 併用傳統 DMARDs 可達到符合 EULAR 條件相似於生物性 DMARDs 併用傳統 DMARDs。
(2) 針對接受「生物性 DMARDs」仍無法達到適當治療反應的病人，在接受 24 週追蹤，其網路統合分析結果如下:
不論是 2mg 或 4mg baricitinib 併用傳統 DMARDs，可達到符合 EULAR 條 件皆優於單獨接受傳統 DMARDs；而 4mg baricitinib 則優於 2mg baricitinib。
Rituximab 併用傳統 DMARDs，可達到符合 EULAR 條件優於 baricitinib 併 用傳統 DMARDs。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[26]
2018 年 1 月 15 日在 PBAC 網頁鍵入關鍵字 “baricitinib”，尋獲 1 筆於 2017 年 9 月公告之評估報告與案相關，以下重點摘要該份報告內容以供參考。
蘇格蘭藥物委員會（Scottish Medicines Consortium，以下簡稱 SMC）於 2017 年 8 月發布的第 1265/17 號建議用於「治療為高活動度(DAS28>5.1)且對於積極 治療(intensive therapy) 併用傳統 DMARDs 仍無法達到治療反應；對於接受 TNF 拮抗劑(TNF antagonist)仍無法達到適度控制之高活動度病人，亦可能用於對 rituximab 不符合資格之病人」。
此決議是基於 baricitinib 對傳統疾病修飾抗風濕病藥物反應不佳病患相較於 安慰劑組和腫瘤壞死因子拮抗劑組（tumour necrosis factor antagonist）和在對腫 瘤壞死因子拮抗劑組反應不佳的病人相較於安慰劑組能顯著改善的表徵和症 狀，且在病人用藥可近性計畫（patient access scheme，PAS）下會增加 baricitinib 的成本效益，故建議收載 baricitinib 用於疾病活動度為高度且合併傳統疾病修飾 抗風濕病藥物積極治療沒有反應的病人，在疾病活動度為高度且以腫瘤壞死因 子拮抗劑控制不佳的病人，baricitinib 可用於不適合接受 rituximab 治療的病人。
蘇格蘭藥物委員會的建議是基於 PAS 在蘇格蘭 NHS 可行或藥品定價等同或更低 而訂定。
(a)相對效果評估摘要 (Summary of evidence on comparative efficacy)
在實證的部分，SMC 共納入 3 項詴驗案進行評估(RA-BEAM、RA-BUILD 及 RA-BEACON)
t
；3 項詴驗族群包括了中度至高度活動度 RA 的病人；主要療效 指標為在接受 12 週治療符合 ACR20 條件之人數比。綜合 3 項詴驗指出，在接受 12 週治療，主要療效指標符合 ACR20 條件之 人數比不論是 2mg 或 4mg baricitinib 皆優於安慰劑組；而 4mg baricitinib 則優於 adalimumab；而在次要療效指標符合 ACR50、ACR70 及低疾病活動度
(DAS28-ESR ≤ 3.2) 條件，2mg 及 4mg baricitinib 皆優於安慰劑組；而詴驗 RA-BEAM 及 RA-BUILD 則指出，相較於安慰劑組，baricitinib 可增加疾病緩解 (SDAI≤ 3.3)人數比；如附錄表六。
在詴驗 RA-BEAM 及 RA-BUILD 皆指出，baricitinib 相較於安慰劑組，皆 顯著減少關節受損；如附錄表七。
(b)安全性評估摘要 (Summary of evidence on comparative safety)
在安全性評估指出，經由 24 週治療，4mg baricitinib 發生感染機率
u
高於安 慰劑組(36%及 28%)；然而嚴重感染機率則為相似(1.5%及 1.6%)；和 adalimumab 相比，不良事件發生率則為相似(71%及 68%)。(c)相對效果總結 (Summary of clinical effectiveness issues)
SMC 認為 3 項樞紐詴驗主要療效指標皆為 ACR20 response，然而監管機構 認為適當的指標應為治療後能達到低活動度疾病或緩解；而 ACR20 僅能表現接 受治療後症狀至基期改善至少 20%，可能無法適當的偵測治療效果，對於中度 RA 的病人，20%的改變可能僅能表現較小的差異。
RA-BEACON 詴驗，針對接受 TNF 拮抗劑仍無法達到適度控制的族群，並 未接受治療後關節損傷的評估；因此，在這族群並無法評估關節損傷的進展；
因此對於 baricitinib 作為單一藥物治療的結果有限。
儘管網絡統合分析(network meta-analysis，NMA)包括了許多研究限制，但
t RA-BEAM 及 RA-BUILD 詴驗族群皆未曾接受生物性藥物治療且對於 MTX 或傳統 DMARDs 無法達到治療反應；RA-BEACON 詴驗族群為曾接受過至少 12 週傳統 DMARDs，對於 TNF 拮 抗劑治療 3 個月仍無法達到治療反應或是無耐受性。
u大多數感染多為上呼吸道感染、帶狀皰疹(herpes zoster)及單純皰疹(herpes simplex)。
仍支持 baricitinib 和其他比較品療效大致為相同
v
。臨床專家指出，相較於其他生物性製劑，baricitinib 治療優勢為新穎的作用 機制及口服給藥；臨床專家建議初期可以做為第三線或後線的生物性治療，在 未來可能可以做為早期治療的選擇。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：類風濕性關節炎成年病人 排除條件：無
Intervention baricitinib Comparator 無設限 Outcome 無設限
Study design
第 三 期 隨 機 對 照 詴 驗 （ Phase Ⅲ randomized controlled trial）、系統性文獻回顧（ systematic review ）、統合分析（meta-analysis）
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2018 年 1 月 17 日，以 “baricitinib”做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄表八。
(2) 搜尋結果
搜尋 PubMed、Embase 及 Cochrane Library 電子資料帄台，經逐筆標題摘要 與內文閱讀，排除重複、僅有摘要、和主題無相關、研討會摘要之文獻；針對 類風濕性關節炎成年病人接受 baricitinib 治療，共納入 9 篇隨機對照詴驗
v網絡統合分析首先比較對於接受傳統 DMARDs 仍無法達到適當治療反應者，比較 baricitinib 併 用傳統 DMARD vs 生物性製劑(tocilizumab、abatacept、adalimumab、infliximab、etanercept、
rituximab、golimumab、certolizumab pegol 及 tofacitinib) 併用傳統 DMARD 及 vs 單獨生物性製 劑 (tocilizumab、adalimumab、etanercept、infliximab 及 rituximab)；第二比較為接受 TNF 拮抗 劑仍無法達到適當控制之高度 RA，比較 baricitinib 併用傳統 DMARD 及生物性製劑
(golimumab、tocilizumab、abatacept 及 rituximab) 併用傳統 DMARD。
[27-35]，統合分析共 2 篇[36, 37]。值得一提的是，9 篇隨機對照詴驗皆由禮來公 司及英賽德公司 (Eli Lilly and Company and Incyte Corporation)贊助；2 篇統合分 析 則 分 別 由 韓 國 衛 生 和 福 利 部 韓 國 醫 療 技 術 研 發 計 畫 (Korea Healthcare technology R&D Project, Ministry for Health and Welfare, Republic of Korea [HI15C2958]) [36]，及輝瑞大藥廠(Pfizer Inc.)贊助[37]。
9 篇隨機對照詴驗中，有 2 篇來至 RA-BEGIN (NCT01711359)[31, 32]，2 篇 來至 RA-BEAM (NCT01710358)[29, 30]，2 篇來至 RA-BUILD (NCT01721057)[33, 34] ， 2 篇 來 至 RA-BEACON (NCT01721044)[27, 28] ， 1 篇 RA-BEYOND (NCT01885078)詴驗僅發表於研討會
w
[35]；1 篇主要直接比較臨床詴驗x
於 PBAC 納入評估報告，5 篇臨床詴驗y
皆於 NICE 納入評估報告，而 SMC 亦納入其中 3 項臨床詴驗z
於評估報告中。4 篇臨床詴驗(RA-BEGIN、RA-BEAM、RA-BUILD 及 RA-BEACON)之主要 療效指標皆為符合 ACR 20 response 條件人數比
aa
；次要療效指標包括 HAQ-DI、SDAI 緩解 (≦3.3)、CDAI (≦2.8)及 DAS28-CRP 改善人數比；4 篇詴驗皆包括 病人自我評估指標(patient-report outcome)
bb
；而延伸詴驗 RA-BEYOND 主要為評 估治療達低活動度或緩解後，持續接受 4mg baricitinib 或降低劑量至 2mg，12 週後疾病活動度的維持情形；關於 4 篇隨機對照詴驗臨床詴驗之設計與病人條 件比較請參閱表七；療效研究結果之比較請參閱表八；安全性評估請參閱表九。表七 臨床詴驗之設計與病人資訊比較
詴驗/
第一作者 詴驗 設計
收納病人分組治療與人數 病人條件
收納病 人 總數
對照組治療 實際治療
/收納 納入 排除
詴驗組治療 實際治療
/收納
未曾接受過傳統合成 DMARDs(csDMARDs)或生物性 DMARDs(bDMARD)治療*
RA-BEGIN / Ray
第三
期； 588 MTX 210/210 1. ≧18 歲成人且為發 作RA†
1. 近期有臨床意義性 之感染
w RA-BEYOND 為 RA-BEGIN、RA-BEAM、RA-BUILD 及 RA-BEACON 之延伸詴驗。
x RA-BEAM。
y RA-BEAM、RA-BUILD、RA-BEACON、RA-BEGIN 及 RA-BEYOND。
z RA-BEAM、RA-BUILD 及 RA-BEACON。
aa 其中 3 篇為自基期至 12 週符合 ACR20 條件人數比；1 篇為自基期至 24 週符合 ACR20 條件 人數比。
bb包含 HAQ-DI、病人自我疾病活動度整體評估( Patient’s Global Assessment of Disease Activity ， PtGA)、病人自我疼痛評估（patient’s assessment of pain visual analogue scales，VAS）、疲勞 (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue，FACIT-F)、關節疼痛惡化(morning joint stiffness[MJS] 及 novel MJS Severity, Worst Tiredness and Worst Joint Pain numeric rating scales [NRS])、健康相關生活品質評估 (Health-related quality of life，HRQOL) 採用 SF-36(包括身體 健康狀態評分 physical component scores [PCS] 和心理狀態評分 mental component scores [MCS])、EQ-5D 量表評估及工作及日常活動能力影響問卷(Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire-Rheumatoid Arthritis，WPAI-RA)等。
Fleischmann [32]
隨機 對照 雙盲 詴 驗；52
週
4mg Baricitinib 159/159
2. 未曾接受過 csDMARD 及 bDMARD 治療 3. 病人為活動性 RA；
RF 或 ACPA 呈陽性
⁋
2. 實驗室檢驗數據異 常‡
4mg Baricitinib, MTX 215/215
接受傳統 DMARDs 仍無法達到適當治療反應 (併用穩定劑量 csDMARDs) ⁑
RA-BEAM / Peter C.
Taylor [30]
第三 期；
隨機 對照 雙盲 詴 驗；52
週
1307
Placebo 488/488
1. ≧18 歲成人且為活 動性 RA⁋⁋
2. 對於 MTX 無法 產生適當的治療反 應；至少接受 12 週 治療，8 週穩定劑量 (15 至 25mg/週)，除 非臨床上有其他低 劑量考量
3. 基期，病人必須至 少 3 個關節糜爛 (erosions)；或 1 個 以上關節侵蝕加上 RF 或 ACPA 呈陽性
1. 曾 接 受 過 bDMARDs 治療 2. 近期有臨床嚴重感
染
3. 實 驗 室 數 據 異 常
4mg Baricitinib 487/487
40mg Adalimumab 330/330
RA-BUILD/
Maxime Dougados
[34]
第三 期；
隨機 對照 雙盲 詴 驗；24
週
684
Placebo 228/228
1. ≧18 歲成人且為活 動性 RA⁋
2. 對於≧1 種 csDMARDs 無法產 生適當的治療反應 或是無法耐受 3. 接受 csDMARDs 至
少 12 週；且穩定劑 量至少 8 週
1. 曾 接 受 過 bDMARDs 治療 2. 實驗室數據異常‡‡
2mg Baricitinib 229/229
4mg Baricitinib 227/227
接受 TNF 抑制劑或其他 bDMARDs 仍無法達到適當治療反應 (併用穩定劑量 csDMARDs) ⁑
RA-BEACON / Mark C.
Genovese [28]
第三 期；
隨機 對照 雙盲 詴 驗；24
週
527
Placebo 176/176
1. ≧18 歲成人且為中 度至高度活動性 RA⁋⁋⁋
2. 曾接受過≧1 種 TNF 抑制劑無法產 生適當治療反應或 因為副作用的產生 而中斷
3. 曾接受過其他 bDMARDs 治療者 4. 需接受至少一種以 上 csDMARDs 12 週；且穩定劑量至 少 8 週
1. 實驗室數據異常 2. 近期有臨床嚴重感
染
2mg Baricitinib 174/174
4mg Baricitinib 177/177
註†依據 2010 年 ACR/EULAR RA 定義；⁋≧6/ 68 個觸痛關節數及≧6/66 個腫脹關節數[38-40]；血中 CRP 濃度 ≧3.6mg/l [正常值上限為 3.0 mg/l]；⁋⁋≧6/68 個觸痛關節數及≧6/66 個腫脹關節數；高靈 敏血中 CRP 濃度 ≧6mg/l；⁋⁋⁋≧6/68 個觸痛關節數及≧6/66 個腫脹關節數；血中 CRP 濃度≧
3mg/l；‡ ALT >正常值 1.5 倍、Hb <10.0gm/dl、嗜中性白血球低下症（Neutropenia）< 1,200 cells/ul、 淋 巴細胞減少 (lymphopenia) < 750 cells/ul 及 eGFR < 40ml/minute/1.73m2；‡‡ ALT 或 AST≧正常值 1.5 倍、總膽紅素(total bilirubin) ≧正常值 1.5 倍、嗜中性白血球低下症（Neutropenia）< 1,200 cells/ul、
血小板減少(thrombocytopenia) <100,000/ul 及 eGFR < 40ml/minute/1.73m2；*併用藥物(Concomitant)為
穩定非類固醇抗發炎止痛藥物(NSAID)、止痛劑及/或皮質類固醇藥物(corticosteroids) (≦10mg/天 prednisone)；
⁑
併用藥物(Concomitant)為穩定 csDMARDs，非類固醇抗發炎止痛藥物(NSAID)、止痛 劑及/或 glucocorticoids、corticosteroids (≦10mg/天 prednisone)。以下重點摘要 9 篇隨機對照詴驗比較及 2 篇統合分析結果：
I. 未曾接受過傳統合成 DMARDs(csDMARDs)或生物性 DMARDs(bDMARD) 治療之活動性病人
RA-BEGIN (NCT01711359)詴驗
(a) Baricitinib, Methotrexate, or Combination in Patients With Rheumatoid Arthritis and No or Limited Prior Disease-Modifying Antirheumatic Drug Treatment [32]
(b) Patient-reported outcomes of baricitinib in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment[31]
RA-BEGIN (NCT01711359)詴驗由 Roy Fleischmann 等人[32]及 Michael Schiff 等人[31]於 2017 年分別發表於 Arthritis & Rheumatology 及 Arthritis Research & Therapy 之之多中心、第三期、雙盲隨機分派臨床詴驗；受詴者 被隨機分派至MTX 組、4mg baricitinib 組及合併 4mg baricitinib, MTX 組；
主要目的為評估未曾接受過csDMARDs 或bDMARD 治療，baricitinib 做為 單一或併用藥物之效益及安全性評估。此詴驗主要療效指標為在詴驗期間第 24 週，符合 ACR20 response 條件的人數比 (non-inferiority comparison)。
在結果部分 i. 主要療效指標[32]
在接受 24 週治療後，4mg baricitinib 作為單一治療藥品，符合 ACR20 response 條件的人數比統計上顯著高於單獨接受 MTX (77% vs. 62%，p≦0.01 for noninferiority)；4mg baricitinib 和合併 4mg baricitinib, MTX 組相比，則為相 似。
ii. 次要療效指標 (HAQ-DI、SDAI 緩解、CDAI 及 DAS28-CRP) [32]
在接受 24 週治療後，次要療效指標在4mg baricitinib 及合併 4mg baricitinib, MTX 改善人數比皆高於單獨接受 MTX組。
iii. 安全性指標[32]
嚴重不良事件的發生率，3 組皆為相似；治療後發生的不良事件(treatment emergent adverse event，TEAE)如感染，在合併 4mg Baricitinib, MTX 組發生 率則較高。
iv. 病人自我評估指標(patient-report outcome)[31]
在接受 24 週及 52 週治療後，4mg baricitinib 及合併4mg baricitinib, MTX 2 組
病人自我評估指標改善程度皆優於單獨接受 MTX 治療
cc
。II. 接受傳統合成 DMARDs(csDMARDs)仍無法達到適當治療之中至重度類風濕 性關節炎病人
A. RA-BEAM (NCT01710358)詴驗
(a) Baricitinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis[30]
(b) Patient-reported outcomes from a phase 3 study of baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis: secondary analyses from the RA-BEAM study[29]
RA-BEAM (NCT01711358)詴驗由 Peter C. Taylor 等人[30]及 Edward C Keystone 等人[29]於 2017 年分別發表於 New England Journal of Medicine 及 Annals of the Rheumatic Diseases 之之多中心、第三期、雙盲隨機分派臨床詴驗；受詴者被隨 機分派至 placebo 組
dd
、4mg baricitinib 組及 40 mg adalimumab 組ee
，3 組皆同時 併用穩定劑量 csDMARDs；主要目的為評估曾接受過 csDMARDs 治療仍無法達 到適當治療，baricitinib 之效益及安全性評估。此詴驗主要療效指標為在詴驗期 間第 12 週，符合 ACR20 response 條件的人數比。i. 主要療效指標[30]
在接受 12 週治療後，4mg baricitinib 組符合 ACR20 response 條件的人數比統
計上顯著高於 placebo 組(70% vs. 40%，p<0.001)；4mg baricitinib 組不劣
ff
於 40 mg adalimumab 組(70% vs. 61%；95% CI 值為 2%至 15%, P = 0.014)。ii. 次要療效指標(HAQ-DI、SDAI 緩解、CDAI 及 DAS28-CRP)[30]
在接受 12 週治療後，次要療效指標在 4mg baricitinib 及 40 mg adalimumab 組 改善人數比皆高 placebo 組；而 4mg baricitinib 組亦優於 40 mg adalimumab 組。
iii. 安全性指標[30]
在接受治療後 24 週，4mg baricitinib 及 40mg adalimumab不良事件(包括感染) 發生率皆高於 placebo 組；在接受治療後 52 週，4mg baricitinib 及 40mg adalimumab不良事件發生率則相似。
iv. 病人自我評估指標 (patient-report outcome) [29]
cc兩組 baricitinib 在 HAQ-DI、PtGA、疼痛、疲勞(FACIT-F)、關節疼痛惡化、SF-36(PCS) 及 EQ-5D 在接受 24 週及 52 週治療後改善程度皆優於 MTX 組；而 SF-36 (MCS)則在接受治療後 52 週，
兩組 baricitinib 改善程度優於 MTX 組；而 WPAI-RA 改善程度則在接受 24 週治療後，baricitinib 組優於 MTX 組，baricitinib ,MTX 組則在治療後 52 週相較於 MTX 組，其具有較佳的改善程度。
dd 接受 placebo 治療 24 週後轉換至 baricitinib。
ee 若腎絲球過濾率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）小於 60 ml/min/1.73m2則接受 2 mg baricitinib。
ff不劣性臨界值為 12%。
