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第四章 個案討論

第六節 双美公司之法規層面評估

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第六節 双美公司之法規層面評估

双美公司所生產的膠原蛋白植入劑,依台灣醫療器材管理辦法屬於第三級,

須進行相關臨床試驗以證明其安全性,且双美公司之產品為自行生產,故還須為 自有之生產工廠依相關規範申請取得工廠登記證、製造業藥商許可執照,再通過 查驗登記及 GMP 實地查核,最後方可取得醫療器材許可證。申請流程請參照圖 29 及本研究第三章第四節所述內容。

由於膠原蛋白植入劑將植入人體,且會停留在人體中一段時間,因此須特別 重視其安全性,必須先進行臨床前試驗 (preclinical)及動物試驗,待確定其安全性 後再進行人體的臨床試驗,試驗項目應參照 TFDA 公布之審查基準進行。雖双美 公司已於 2006 年 8 月取得台灣衛生署核發的醫療器材許可證並於市場銷售双美 I 號植入劑產品,但 TFDA 目前仍尚未公布與膠原蛋白植入劑相關的審查基準,由 於玻尿酸植入劑與膠原蛋白植入劑作用相似,因此本研究參照 TFDA 於 2011 年 3 月公布的「未含藥玻尿酸皮下植入物技術基準」(請參照表 27) 說明我國植入劑 產品進行相關臨床試驗時所須遵循之建議項目83

所提供之臨床前測試資料應包括檢驗規格 (含各測試項目之合格範圍及其 制定依據)、方法、原始檢驗紀錄及檢驗成績書等,而臨床資料依試驗品質應分為 良好控制研究 (well-controlled investigations)、部分控制研究 (partially controlled studies)、無平行對照組研究 (studies and objective trials without matched controls)、

回溯性研究(well-documented case histories)、個案報告(case report)、過去人體使用 經驗(reports of significant human experience)等。若製造廠未進行表列臨床前測試 項目,則應檢附相關文獻或科學性評估報告,以證實產品仍具有相等之安全及功 能。若個案產品相關臨床資料不足,得提供前一代或相似產品之相關臨床研究報 告供參考,因此在双美公司成功取得双美 I 號植入劑之許可證後,若只是增加濃 度等較輕微的修改,可援引之前臨床研究之資料,無須重新進行臨床試驗。

83「未含藥玻尿酸皮下植入物技術基準」100 年 3 月 7 日版,由 TFDA 於 2011 年 3 月公布

表 27 臨床前測試-安全性及功能性測試資料(Safety and performance data)

項 目 規格、需求及/或應進行測試 參 考 方 法

1. 生 物 相 容 性 試 驗 (Biocompatibility test)

(1)細胞毒性試驗 (Cytotoxicity) (2)過敏試驗 (Sensitization)

(3)刺激或皮內刺激試驗 (Irritaion / Intracutaneous reactivity)

(4)急性毒性試驗 (Acute systemic toxicity)

(5) 亞 急 性 及 亞 慢 性 毒 性 試 驗 (Subacute and subchronic toxicity)

(6)基因毒性試驗 (Genotoxicity) (7)植入試驗 (Implantation) 新材質者應另檢附以下測試:

(8)慢性毒性試驗 (Chronic toxicity) (9)致癌性試驗 (Carcinogenicity)

ISO 10993-1(2009) ISO 10993-3(2003) ISO 10993-5(2009) ISO 10993-6(2007) ISO 10993-10(2010) ISO 10993-11(2006)

2.無菌(Sterility)

進 行 滅 菌 確 效 (Sterilization validation) 應 確 保 SAL(Sterility assurance level)小於 10-6

ISO17665-1(2006) (Chemical Requirement)

(1)Hyaluronic Acid 鑑別及含量測定

(2)不純物分析如蛋白質、核酸、重金屬、殘留溶 (Physical Properties)

(1)滲透壓

(2) 本 質 黏 稠 度 (intrinsic viscosity) 或 分 子 量 (molecular weight)

(3)粒徑大小及分佈(particle distribution) (4)pH 值

依 各 國 藥典 或 國 際 標準規定

5. 保存期限 (Shelf-life) 產品本身及包裝真實時間之老化試驗(real-time aging)或經確效之加速老化試驗( accelerated

依各製造廠規定

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6. 功 能 性 試 驗 (Performance test)

(1)外觀

(2)內毒素(<0.5 EU/mL)或熱原 (3)注射液實際重量或容量

(4)推力 (extrusion force)、flow characteristic 或 handling test

(5)膠原蛋白濃度

依 各 國 藥典 或 各 製 造廠規定

因不易取得双美公司的双美 I 號膠原蛋白植入劑臨床試驗過程相關資料,鑑 於我國 TFDA 對產品審查過程多參照美國 FDA 標準,故本研究參照與双美 I 號功 能類似的 EVOLENCE®申請許可時的實驗規畫,說明在進行臨床試驗時所需遵循 的規範。通常臨床試驗會要求試驗之產品與一個已在市面上使用一段時間的產 品,作為比較的標的,初步確認待試驗的產品臨床表現與現有產品相似,因此在 EVOLENCE®進行臨床試驗時,選取了 Restylane® 84做為臨床上對照的標的,其試 驗包括患者在施打後對注射部位是否會發生疼痛、腫脹、瘀青、癢或有硬塊形成 等臨床症狀,並計算發生之機率,其臨床試驗結果應與對比之標的產品相似或較 佳,或產品之功效明顯優於對比之標的,方符合臨床試驗之目的,並較易取得上 市許可。

84 由瑞典 Q-Med 公司所生產的玻尿酸皮下填充製劑,於 1996 年問世至今,是首個獲得美國 FDA 認可(2003 年)的美容注射用玻尿酸產品。

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表 28 臨床試驗過程中注射部位所發生的不良反應數量和項目

資料來源:EVOLENCE® 的安全性及有效性報告85