第二章 基因治療專利的爭議
第一節 基因治療的相關發明
壹 基因與基因科技
一 DNA 與人類基因
生物體最基本的單位是細胞，而細胞的細胞核內帶有一套共 23 對染色體，每 對染色體均是由去氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，即 DNA）所纏繞而成，而 DNA 便是構成人體基因（gene）的主要成分。易言之，基因係指攜帶有遺傳信息 的一段 DNA 序列，也是控制性狀的基本遺傳單位。而 DNA 中全部的遺傳信息則 可稱為基因組或基因體（genome），其包含了基因及不具有遺傳信息功能的非編碼 DNA（non-coding DNA）。
從生物化學的角度來看，每個 DNA 分子係由 4 種不斷重複的核苷酸
（nucleotide）組成，而核苷酸包含了磷酸、五碳糖（pentose）及鹼基（base）三 部分，其中五碳糖可能是核醣（ribose）或是去氧核醣（deoxyribose），前者為核糖 核酸（ribonucleic acid，即 RNA）的構成元素，後者則會組成 DNA；鹼基則分成 嘌呤（purine）和嘧啶（pyrimidine）兩大類。因組成的鹼基分子的不同，會形成 4 種核苷酸，分別為：腺嘌呤（adenine，縮寫 A）、鳥嘌呤（guanine，縮寫 G）、胞 嘧啶（cytosine，縮寫 C）與胸腺嘧啶（thymine，縮寫 T），這四種核苷酸由共價鍵 磷酸二酯鍵來彼此連結，在 DNA 上不斷重複出現，構成 DNA 的基本單位。7
7 Cecie Starr、Ralph Taggart（著），丁澤民、王偉、張世玲、連慧瑞（編譯）（2001），《生物學：上 12
DNA 存在的型態通常是由兩股 DNA 彼此交織，此即著名的 DNA「雙股螺旋」
（double helix）結構，由華生（James Watson）及克里克（Francis Crick）於 1953 年所發現。8這兩股 DNA 上的核苷酸會彼此對應，即一股 DNA 上所具有的各類型 鹼基，都只會與另一股上的一個特定類型鹼基產生鍵結，A 會對應 T，C 對應 G，
此種情形稱為互補性鹼基配對。不同股的鹼基之間會產生氫鍵，藉以維繫雙股螺 旋的型態，在人體內的 DNA 大約含有 30 億對鹼基。
每一股 DNA 上的鹼基順序，稱為「序列」（sequence）。其中部分的序列含有 製造蛋白質的指令，此即一般所謂帶有遺傳訊息的 DNA 片段，也就是基因，其上 的鹼基排列，即為基因序列，也就是遺傳指令。平均而言，一個人類基因大約有 2 萬 7,894 對鹼基。而人類的體染色體中，最長的是第 1 對染色體，約有 2 億 4,600 萬對鹼基，但也僅含有 2,968 個基因；最短的體染色體第 21 號染色體，僅 4,700 萬對鹼基，內含 200 至 400 個基因。人類的基因總數則約為 2 萬 6,000 至 3 萬 9,000 個左右。9
長期以來，科學家一直努力嘗試基因序列的定位工作，並發現 DNA 很大部分 的序列與已知製造蛋白質的功能無關，此即非編碼 DNA，又稱為內含子（intron），
可能與基因的調節有關，又或者是演化的痕跡；至於可以表現的基因部分，則稱 為外顯子（exon），控制著多肽鍵的製造，而多肽鍵又是組成蛋白質的基本單位。
蛋白質的生成包含了兩種作用：轉錄（transcription）和轉譯（translation）。轉 錄作用的產品是 RNA。RNA 擁有與 DNA 不同的五碳糖，其包含的鹼基也從胸腺
冊》，修訂再版，頁 202-203，臺北：藝軒。
8 James Watson & Francis Crick, Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid, NATURE 171, 737-738 (1953).
9 葉俊榮、雷文玫、楊秀儀、牛惠之、張文貞（2009），《天平上的基因：民為貴，Gene 為輕》，二 版，頁 7，臺北：元照。
嘧啶（T）換成尿嘧啶（U）。在轉錄過程中，DNA 雙股會被分開，並依照各單股 上的基因序列，製造出互補的單股 RNA，亦即 C、G 互相對應、A 對應 U、T 對 應 A。複製出來的互補 RNA 中，內含子的部份會被移除，其餘外顯子的部份會拼 接起來，形成僅具有外顯子的 RNA，即傳訊 RNA（messenger RNA，mRNA）。10
之後再透過轉譯作用，mRNA 可依照其上的核苷酸序列合成出製造蛋白質所 需的胺基酸（amino acid），這是透過在 mRNA 上核苷酸序列，每三個可組成一個 密碼子（codon），共會有 64 組排列組合，每個密碼子均對應人體的 20 種胺基酸 之一（例如密碼子 AUG 對應到的胺基酸為 methionine，即蛋氨酸），或者對應到停 止的信號。11如果在複製過程中，基因序列發生小規模的改變，也許只是遺漏掉一 個核苷酸密碼或是一個密碼子，都會使得因此製造出來的蛋白質發生改變。若僅 為小規模的改變，可能只是製造出其他種胺基酸，但是大規模的變異──包括 DNA 某個片段（也許從數百個核苷酸，乃至上百萬個核苷酸）發生刪除、重組或重複──
都會使整個基因發生改變，從而可能使人體發生疾病或提高罹患特定疾病的機率。
目前科學家已經有能力萃取出完整的或部分的基因序列（亦即片段的 DNA）
供研究或其他利用，也已有能力利用 mRNA 來合成 DNA，此即所謂的互補 DNA
（complementary DNA，即 cDNA）。cDNA 與 DNA 的差別在於，前者由於係直接 自 mRNA 複製，因此僅含有外顯子。
二 基因定序與人類基因組計畫
在人類發現 DNA 的構造及基因具有遺傳訊息的性質後，研究焦點便集中在解 讀出人類基因組所包含的密碼，然如此浩大的工程憑藉單一研究單位的能力非常 耗資費時，因此在 1989 年由美國國家衛生研究院在英國、德國、法國、日本等國
10 Cecie Starr、Ralph Taggart（著），丁澤民、王偉、張世玲、連慧瑞（編譯），前揭註 7，頁 210-212。
11 Cecie Starr、Ralph Taggart（著），丁澤民、王偉、張世玲、連慧瑞（編譯），前揭註 7，頁 213。
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的支持下，共同成立「人類基因組計畫組織」（Human Genome Project Organization，
簡稱 HGPO），匯聚各國的資源，展開跨國性的基因組解碼合作。12而在 1998 年，
生化科技的巨擘賽雷拉（Celera Genomics）公司也宣佈將自行展開人類基因序列的 定序工作後，公、私部門競逐人類基因的定序，加快了研究的腳步，終於在 2003 年 4 月完成人類基因的定序，並全面對世界公開，使研究成果成為公共財。13
在目前的技術下，研究者可收集特定種類或狀態下（如罹癌）器官中的 mRNA 後，合成出互補的 cDNA，而所謂「基因表現序列標籤」（expressed sequence tags, ESTs）即指長度約 150~500 個鹼基，互補於 mRNA 的 cDNA 片段，通常其具體機 能尚未明確，故功用在於作為標幟、分離、或鑑定完整基因的工具，例如作為探 針（probe）。傳統關於生技藥物的研發，其原理大多為：先發現蛋白質（如胰島素、
紅血球生成激素）的生理活性及機能後，將蛋白質純化，解析出其胺基酸序列，
推定基因的部分 DNA 序列，進而設計核酸探針，分離出編碼合成上開 DNA 的基 因部分，再利用重組基因轉形細胞，生產出蛋白質，如確認即係前開蛋白質，即 可大量生產。目前科學家已累積大量的各種類器官在各種狀態下的 mRNA 所對應 的 cDNA，這些 cDNA 未必都已知悉其功能，亦未知所對應的蛋白質為何，此時 可直接藉由將所收集的大量 cDNA、mRNA 與已知功能的各種生物基因比對，若 能尋找出相似的結構者，就可推論可能具有相同的功效，接著利用 cDNA 製作探 針，分離出該段基因後加以確認，以此方法可有效提昇定序的速度。14
我國雖未加入國際的基因組計畫組織，但基於國內醫學界對於肝癌、肝炎研 究的豐碩成果，且為避免國際基因體計畫完成後，英美等先進國家將獨占關於人
12 See HGPO official information page:
http://web.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/index.shtml (last visited June 30, 2014).
13 See National Human Genome Research Institute officail site:
http://report.nih.gov/NIHfactsheets/ViewFactSheet.aspx?csid=45&key=H#H (last visited June 30, 2014).
14 李幸懋（2000），〈生物技術相關專利實務（I）：DNA 片段（ESTs）專利實務與範例分析〉，
《智慧財產權月刊》，14 期，頁 69。
類基因資訊的知識，乃於 1997 年成立榮陽基因組定序團隊，以與肝臟病變有關的
16 Human Genome, Initial sequencing and analysis of the human genome, NATURE 409, 860-921 (2001).
17 基因體醫學國家型科技計畫網站，http://nrpgm.sinica.edu.tw/content.php?cat=agtc（最後瀏覽日：
06/30/2014）。又國家科學委員會現已改制為科技部，衛生署亦改制為衛生福利部，惟本文所提及 相關法規多係改制前所頒訂，為行文方便，後文均仍以改制前名稱稱之。
18 生技醫藥國家型科技計畫網站，http://nrpb.sinica.edu.tw/zh-hant/intro/background（最後瀏覽日：
06/30/2014）。
19 1997 年公布，2002 年公告修正。
20 Stanley Cohen 及 Herbert Boyer 於 1973 年共同開發出 DNA 重組（DNA recombinant）技術，使得 科學家得在分子生物學方法的層次為基因工程，改造、重組病毒或細菌的 DNA 序列。
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的載體包含病毒和非病毒兩大類。病毒具有將其基因感染宿主細胞的特性，因此 病毒載體有些可將 DNA 序列帶入宿主的染色體上（例如反轉錄病毒載體，腺相關 病毒載體），有些則存在染色體外（例如腺病毒載體）。21然而基於病毒載體的危險 性，目前也開發出一些非病毒的載入方式，如微脂粒（liposome）、22直接注射至肌 肉、基因槍或電穿孔法（gene gun or electroporation）23等方法。對於基因治療而言，
關鍵在於需要有好的基因轉殖技術，傳送的 DNA 數量如何、DNA 在體內的表現、
如以治療的方式區分，可區分為體內及體外兩種治療樣態。活體內（in vivo）
基因治療係指直接將治療用或修補用的基因，經由載體傳遞到患者體內的標的細 胞，直接在標的細胞內為基因表現。其缺點在於如何確保注入的基因確實到達標 的細胞，而非散布至其他細胞或組織。活體外（ex vivo）則係將標的細胞或組織 自患者體內取出後，以載體將治療、修補的基因序列植入，或以基因工程將其基 因序列改造、修補，再將該細胞或組織重新植入人體內，因係自患者自身的細胞 或組織取出，故可避免免疫系統產生排斥反應。25
二 癌症的基因治療與基因檢測
癌症的發生，有些是關係到一系列基因的突變，造成諸如免疫系統的失常，
或是容易造成特定組織的病變。基因治療可以藉由基因轉殖技術，攜入特定欠缺 或治療的基因到腫瘤細胞內，改變其細胞型態及生長特性，達到清除腫瘤的目的。
目前常見治療腫瘤的策略大約包括：引入抑癌或細胞凋亡基因（腫瘤細胞最常見 抑制腫瘤基因表現缺失的如 p53，RB1，BRCA1 等，其可能使腫瘤細胞停止生長、
凋亡，或使之對放射或化療更加敏感）、引入自殺基因（再注入特殊藥物，藉由自 殺基因代謝的產物的作用，成為有毒物質，殺死腫瘤細胞）、使用抗血管生成因子
凋亡，或使之對放射或化療更加敏感）、引入自殺基因（再注入特殊藥物，藉由自 殺基因代謝的產物的作用，成為有毒物質，殺死腫瘤細胞）、使用抗血管生成因子