臺灣非小細胞肺癌實證研究

晚期非小細胞肺癌雖仍以化學治療作為主要的治療處置，但臨床試驗結果證 明標靶藥物之療效較好、不良反應之發生情況較輕微，故對於標靶藥物之討論聲浪 日漸增加，徐偉勳等人(徐偉勳 et al., 2014)說明許多非小細胞肺癌目前正在研究之 特殊致癌基因，包括 KRAS、NRAS、BRAF 等都是目前標靶研究主要的方向，而 表皮生長因子（EGFR）與間變性淋巴球激酶（ALK）則為時下廣泛討論的兩種基 因，且 ALK 目前已有數種上市藥物可供使用，臺灣地區已於民國 104 年九月起，

核准 Crizotinib 作為非小細胞肺癌第二線治療藥物，為非小細胞肺癌末期患者燃起 治療希望。

ALK 基因的重新排列組合若呈現陽性反應（記為 ALK(+)），容易使腫瘤細胞 增長快速，致病程發展不易控制，目前多數研究已證實 ALK 基因變異與 EGFR 基 因變異屬互斥狀態，僅會有一種基因呈現陽性反應，而 EGFR 基因變異陽性之盛 行率高於 ALK 基因變異陽性盛行率，故可針對 EGFR 基因呈現陰性表現之患者進 行篩檢，進一步確診是否為 ALK 基因變異陽性之非小細胞肺癌，以更精確的設計 治療處置方針，不延誤治療之黃金時間，於此，Hsu 等人(K.-H. Hsu et al., 2015)進 行臺灣地區肺腺癌患者之基因篩檢，由 2011 年八月至 2013 年 11 月止，共收納 1772 名肺腺癌患者進入研究。研究設計分為兩組世代族群（Cohort），第一組進行 EGFR、KRAS、HER2 與 BRAF 的基因篩檢，第二組則是針對 EGFR 野生型（EGFR-wild type）之患者近一步確認是否為 EML4-ALK 融合基因變異陽性反應。研究結 果發現，在第一個世代族群內的 1772 名肺腺癌患者中 EGFR、KRAS、HER2 與 BRAF 的基因呈現陽性反應之人數與分率分別為 987 人（55.7%）、93 人（5.2%）、 36 人（2.0%）與 12 人（0.7%），以 EGFR 為最常見之陽性基因型態；在第二組世 代族群的 259 人皆為 EGFR 野生型，並共有 29 人呈現 EML4-ALK 融合基因變異 陽性反應，表 ALK 基因變異陽性率約為 9.8%，略高於過去文獻回顧之數值（約

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6%）。此研究亦將性別、吸菸狀態作為基因重新排列之可能影響因子進行分析，發 現性別與吸菸狀況皆不會影響基因重新排列組合之情形，但研究指出，EML4-ALK 融合基因在年輕肺癌患者的個案中，較容易呈現陽性反應，故針對年輕患者應特別 留意基因的陽性表現，以安排規劃更加切合患者疾病狀況的治療方式。

Hsu 與研究團隊(Hsu, Hung, Wang, Ng, & Chen, 2015)亦發現相同的結果。此研 究共收錄 80 名患者，腫瘤組織分型皆為肺腺癌，研究主要分為兩步驟：第一步先 針對所有患者以螢光原位雜合技術（Fluorescence in situ hybridization, FISH）進行 EGFR 基因測試，確知患者 EGFR 基因表現狀態；第二步驟將再次針對患者進行基 因測試，確知 ALK 基因表現狀態。研究者針對患者進行 FISH 測試後，發現具有 EGFR 基因變異（Mutant）者共有 40 人，另外 40 名患者基因表現為 EGFR 野生型

（Wild-type），再針對 80 名患者進行基因測試以檢測 ALK 基因變異是否呈現陽性 反應後，發現 EGFR 突變表現之 40 名患者中，無人屬於 ALK 基因變異陽性反應；

而 EGFR 野生型的 40 名患者中，有 6 名患者呈現 ALK 基因變異陽性反應，表兩 種基因互斥表現結果與諸多文獻敘述相符。

文中亦表示，若將患者以年齡區分，分為 64 歲以上與 64 歲（含）以下，可發 現年輕族群的肺腺癌患者有較高的比例為 ALK 基因變異陽性反應，與許多文獻之 結果相似。總體而言，80 名肺腺癌患者中，共有 6 名患者呈現 ALK 基因變異陽性 反應（7.5%），但若以 EGFR 基因表現型區分患者後，40 名 EGFR 野生型表現之患 者中，6 名 ALK 基因變異陽性表現者即佔 15%，因此，文後建議日後研究僅需針 對 EGFR 野生型之患者進行 FISH 測試，了解是否為 ALK 基因變異陽性之非小細 胞肺癌即可。但，此文章患者之病理學分期多屬第 I 與 II 期患者，與其他臨床試驗 患者之分期狀況略不相同，望日後研究可再收錄更多末期患者進行探討，更深入了 解臺灣地區非小細胞肺癌 ALK 基因表現狀況。

了解非小細胞肺癌關鍵治療基因標的後，Wu 等人(Y. C. Wu et al., 2013)即針對 ALK 基因變異篩檢之方法進行討論，主要內容分為兩部分，首先，比較三種基因

篩檢方法：反轉錄聚合酶鏈式反應（Reverse transcriptase-polymerase chain reaction, RT-PCR）、螢光原位雜合技術（Fluorescence in situ hybridization, FISH）與免疫組織 化學染色法（Immunohistochemical stain, IHC）篩檢 ALK 基因變異之能力；第二，

針對已發表之非小細胞肺癌基因研究文章進行統合分析，比較各地區非小細胞肺 癌關鍵治療基因之情況。研究結果顯示，研究收錄的 312 名非小細胞肺癌患者中，

共有 13 名患者經 RT-PCR 確診發現 ALK 基因變異呈現陽性反應，若將 RT-PCR 作 為篩檢之黃金標準，FISH 測試之敏感度（Sensitivity）較低（58.33%），但具有良 好之特異度（Specificity）（99.32%）；IHC 染色法則有較高的敏感度，但特異度較 低（91.67% & 79.52%），三種不同工具之篩檢能力各有所長應適其所用，但，RT-PCR 不僅能檢測出 EML4-ALK 之表現狀況，更能區分其多樣性種類，因此，作者 於文後討論時建議，應使用 RT-PCR 作為 ALK 的診斷檢測之工具，最能準確了解 患者之基因表現情況。

文末之統合分析歸納了 18 篇已發表之非小細胞肺癌基因篩檢研究，皆以 RT-PCR 作為主要的篩檢工具，亞洲地區國家包括日本、中國（含香港）、韓國皆有數 篇研究比較 RT-PCR、FISH 及 IHC 三種方法間之篩檢情況，探討各篩檢工具效果 之差異，包括工具之敏感度及特異度與成本等，惟臺灣地區僅一篇研究（此篇）供 參考佐證。此研究中，作者亦針對研究所納入之 312 位非小細胞肺癌患者之臨床 基本特性進行探討，發現 EGFR 與 KRAS 兩基因和 ALK 基因變異屬互斥狀態，兩 者間惟一種基因表現呈現變異陽性狀態，研究亦發現，女性的 ALK 基因變異陽性 率較男性為高，差異達到統計顯著水準（6.99% & 1.78%），結果與多數研究雷同；

唯一較其他文獻較為不同之部分，即是本研究所研究探討之 312 名患者中，僅有 13 名屬 ALK 基因變異陽性，因此所估計出之 ALK 基因變異陽性率為 4.17%，略 低於上述其他研究。

Wu 等人(Wu et al., 2012)於 2005 年六月至 2009 年 12 月於臺灣地區醫學中心 內納入 116 名非小細胞肺癌患者進行研究，主要探討 EGFR 野生型患者在具有

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EML4-ALK 融合基因變異陽性表現時，存活情形是否與未有陽性表現者有差異，

研究亦針對患者之吸菸狀況進行討論。研究皆選定腫瘤組織學分行為肺腺癌之患 者做為研究樣本，當所有患者進入研究後，若 EML4-ALK 融合基因若呈現陽性表 現時，則投以鉑金類藥物組合（Platinum-based doublet chemotherapy）進行治療；

EML4-ALK 融合基因若未呈現陽性，則分為兩組分別投以鉑金類藥物組合或 EGFR-TKIs（Erlotinib 或 Gefitinib）進行治療，結果發現，具有 EML4-ALK 融合 基因變異陽性反應的患者對上未有 EML4-ALK 融合基因變異陽性反應之患者在總 體存活期之表現為 14.7 個月與 10.3 個月（P= 0.009），達到統計上顯著差異，表若 患者為 EGFR 野生型且具有 EML4-ALK 融合基因變異陽性表現時，存活狀況會優 於未有基因變異陽性表現者，文中亦發現，吸菸者與非吸菸者在存活方面並沒有顯 著差異，皆與過去文獻所論述的狀況相左。

在 EML4-ALK 融合基因盛行率方面，此文發現 EML4-ALK 融合基因變異陽 性盛行率約為 5%，輕度或非吸菸者經確診為非小細胞肺癌後，已可發現約有 35.8%

之患者為 EML4-ALK 融合基因變異陽性反應，與過去文獻得到相似的結果。此文 未針對 EML4-ALK 融合基因變異陽性非小細胞肺癌患者提供 Crizotinib 進行治療，

因此無法提供 Crizotinib 相關之臨床證據，但在使用鉑金類藥物組合作為化學治療 藥物的成效上卻與其他文獻有相異之狀況出現。

針對第一線化學治療藥物間療效之比較，Liao 等人(Liao et al., 2015)利用臺灣 地區癌症登記資料進行分析，其研究主要為討論 2790 位於 2004 至 2007 年間罹患 晚期肺部鱗狀上皮細胞癌之病患，在使用不同第一線鉑金類化學治療藥物組合

（Platinum-based doublet）時，藥物之治療效果是否有差異，其所選定之藥物組合 為：鉑金類藥物（Cisplatin 或 Carboplatin 其一）加上抗癌瘤藥品（Gemcitabine、

Docetaxel、Paclitaxel、或 Vinorelbine 其一），共八種治療組合。研究結果發現，在 整體存活期（OS）表現上，各藥物治療組合皆沒有達到統計上顯著差異，而各組 間之年齡、性別、癌症期別與接受的治療種類皆對治療結果無顯著影響，意即使用

不同鉑金類藥物治療組合之療效幾近相同；惟在高齡族群方面，使用鉑金類藥物搭 配 Docetaxel 藥物之患者人數較少，作者於回顧藥品作用機制後，臆測係因為 Docetaxel 一藥之副作用與不良反應較為激烈，年長者可能因為生理功能或日常體 能狀況無法負荷服藥時的不適感，故此組別樣本人數較少，但仍未對研究結果造成 大幅影響。

該研究結果中，亦發現使用 Cisplatin 之人數顯著高於 Carboplatin 組別人數，

係因多數研究發現服用 Cisplatin 之治療效果顯著優於服用 Carboplatin 之患者，故 Cisplatin 係作為鉑金類藥物治療組合之主體。作者在文後表示，此文獻主要研究內 容僅至藥品療效之結果指標，並未針對藥物成本進行更進一步之探討，故建議日後 研究者在進行藥品間比較時，可使用經濟評估之方法，同時考量成本與效果進行成 本效用分析，會得到更多資訊以評判不同藥物治療組合間之差異。

此外，前述章節之文獻回顧發現，高齡患者接受積極治療仍可能延長存活時間 並改善生活品質，而 Chou 一文中(Chou et al., 2010)即針對診斷年齡超過 80 歲之高 齡非小細胞肺癌患者共 245 位進行研究，其中有 139 位患者接受標準治療方式，

如手術、化學治療或放射線治療；另外 10 名患者則接受以維持生理狀態、減輕罹

如手術、化學治療或放射線治療；另外 10 名患者則接受以維持生理狀態、減輕罹