1.三氯化鐵輔佐之環化反應：多氫吲哚與雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物的合成 2.金(I)催化3-(3-苯基丙炔胺基)環己-2-烯-1-酮的環化反應：二氫喹啉酮衍生物的合成

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文國立臺灣師範大學化學系碩士論文指導教授：指導教授：葉名倉博士. (一) 三氯化鐵輔佐之環化反應：三氯化鐵輔佐之環化反應：多氫吲哚與雙環 [2.2.2]辛辛-2-烯衍生物的合成烯衍生物的合成 FeCl3-Promoted Intramolecular Cyclization Reactions：： Syntheses of Perhydroindoles and Bicyclo[2.2.2]oct-2-enes. (二) 金(I)催化催化 3-(3-苯基丙炔胺基苯基丙炔胺基)環己酮的苯基丙炔胺基環己-2-烯環己烯-1-酮環化反應環化反應：反應：二氫喹啉酮衍生物的二氫喹啉酮衍生物的合成 Gold(I)-Catalyzed Cycloisomerization Reactions of 3-(3-Phenylpropargylamino)cyclohex-2-en-1-ones : Synthesis of Dihydroquinolinones. 研究生：研究生：江孟潔. 中華民國一中華民國一百零二年七月.

(2) 謝誌在研究所的這兩年中，不長不短，卻像是歷經十年般，其中有沮喪也有挫折，不斷跌倒後再爬起來，在這磨練中學到很多，從沒想過我竟然撐過來了，這期間認識了很多人，很感謝他們在這段時間給予的幫助，在此論文完成之際，心中充滿著無限感激。首先要感謝的是我的指導教授葉名倉博士，在專業知識的啟發與傳授，讓我受益良多；特別我的英文不足的地方，總是不斷希望我更好；另外，在做人處事上，老師要我們了解不管做任何事，態度是很重要，可以引導你走向正確的道路上。其次，在口試期間，更要感謝簡敦誠教授與蔡祐輔教授給予指正和建議，對本論文的指導，提供很多精闢的見解，使論文內容更加完善。接著，感謝國科會及教育部的補助。感謝國立臺灣師範大學貴儀中心郭頂審助教於 X-ray 繞射分析實驗的協助、何秋慧助教於核磁共振光譜實驗的協助。感謝中央研究院林品佑小姐於高解析質譜實驗的協助。感謝實驗室這兩年來的同伴，感謝實驗室學長姐柳正元博士、林明楠博士、方成瑋學長、林欣慧學姊、邱緯航學長、陳奕竹學長以及吳詩慧學姊在實驗和生活經驗上給予我很多建議和幫助，還有我的同學家榮、筱茹、景舷及子霖，這兩年來，彼此扶持加油走到最後這關卡，也感謝實驗室的學弟妹鈺雅、筱鳳、修甫、育碩、議緯、冠宇、鈞元、冠儀、詠蓁、向芳及昱儀，因為有你們，讓我的研究生活添加更多樂趣。也感謝我的朋友雅筑、瑋真、彧彧、崇如、明隆、振銘、爵軒及桓潁，期間給予我很多鼓勵和安慰，帶給我很多歡樂。最後，感謝愛我的家人，即使我忙到沒時間回家，但對我噓寒問暖的關心不絲毫減少，不論我做什麼決定，總是無條件的支持我，讓我無後顧之憂專心在實驗上，因為你們的信任和鼓勵，才讓我能順利的完成學業。.

(3) 目錄目錄. i. 表格列表. iv. 圖列表. v. 流程列表. vii. 縮寫列表. xi. 摘要. xiii. Abstract. xiv. 第一章緒論. 1. 第二章路易士酸輔佐多氫吲哚衍生物的合成. 6. 2.1. 探討多氫吲哚（multi-hydroindole）的合成. 6. 2.2. 實驗設計與概念. 13. 2.3. 實驗結果與討論. 16. 2.4. 2.3.1. 實驗流程與起始物的製備. 16. 2.3.2. 反應條件最佳化與多氫吲哚衍生物的合成. 19. 2.3.3. 環化產物結構鑑定. 25. 2.3.4. 反應機構推導. 35. 結論. 38. 第三章三氯化鐵輔佐雙環[2.2.2]辛辛-2-烯衍生物的合成烯衍生物的合成三氯化鐵輔佐雙環 3.1. 利用三氯化鐵催化反應 3.1.1. 39 39. 具有烯炔化合物的環化反應. 42. 3.2. 實驗設計與概念. 43. 3.3. 實驗結果與討論. 45. 3.3.1. 實驗流程與起始物的製備. 45 i.

(4) 3.4. 3.3.2. 雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物的合成. 48. 3.3.3. 環化產物結構鑑定. 49. 3.3.4. 反應機構推導. 54. 結論. 54. 第四章金銀共催化二氫喹啉酮衍生物的合成 4.1. 探討 7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮的合成. 55 55. 4.1.1. 帶炔基烯胺酮之環化反應. 58. 4.1.2. 金銀共催化或金催化反應. 61. 4.2. 實驗設計與概念. 66. 4.3. 實驗結果與討論. 69. 4.4. 4.3.1. 實驗流程與起始物的製備. 69. 4.3.2. 反應條件及衍生物的合成. 71. 4.3.3. 環化產物結構鑑定. 74. 4.3.4. 化學反應機制探討. 76. 結論. 77. 第五章實驗部分. 82. 5.1. 分析儀器及基本實驗操作. 82. 5.2. 路易士酸輔佐多氫吲哚衍生物的合成. 84. 5.3. 5.4. 5.2.1. 一般實驗程序. 84. 5.2.2. 含氮環形烯炔醇化合物的合成. 87. 5.2.3. 烯炔醇化合物進行分子內環化反應. 三氯化鐵輔佐雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物的合成. 102 131. 5.3.1. 一般實驗程序. 131. 5.3.2. 烯炔醇化合物的合成. 134. 5.3.3. 烯炔醇化合物進行分子內環化反應. 144. 金銀共催化二氫喹啉酮衍生物的合成 ii. 149.

(5) 5.4.1. 一般實驗程序. 149. 5.4.2. 合環前起始物及合環產物的製備. 150. 參考文獻. 153. 附錄 1. H 與 13C NMR 圖譜. X-ray ORTEP 解析圖譜與數據. iii.

(6) 表格列表表 2-1：：利用 Sonogashira 耦合反應合成化合物 II-30. 18. 表 2-2：：化合物 II-30a 合環條件最佳化. 20. 表 2-3：：氯化多氫吲哚衍生物 II-38 的生成. 21. 表 2-4：：三氟化硼乙醚合環最佳化. 23. 表 2-5：：氟化多氫吲哚衍生物 II-41 及含有酮基產物 II-42 的生成. 24. 表 3-1：：利用 Sonogashira 耦合反應合成化合物 III-20. 47. 表 3-2：：利用 Luche reduction 反應合成化合物 III-19. 47. 表 3-3：：雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 III-25 的合成. 49. 表 4-1：：起始物 IV-46 嘗試不同路易士酸進行反應. 71. iv.

(7) 圖列表圖 1-1：：含有多氫吲哚衍生物. 2. 圖 1-2：：Mori 實驗室合成 crinine 生物鹼的逆合成. 2. 圖 1-3：：含有多氫吲哚結構中間體. 3. 圖 1-4：：含有雙環[2.2.2]辛烯衍生物. 3. 圖 1-5：：Andibenin B（I-17）的分子結構. 4. 圖 1-6：：含有二氫-6H-喹啉-5-酮衍生物. 5. 圖 2-1：：起始物 II-30a 和產物(Z)-II-38a 的 1H NMR 圖譜. 25. 圖 2-2：：起始物 II-30a 和產物(Z)-II-38a 的 13C NMR 圖譜. 26. 圖 2-3：：化合物(E)-II-38e、(Z)-II-38e 的 1H NMR 圖譜. 27. 圖 2-4：：化合物(E)-II-38e、(Z)-II-38e 的 13C NMR 圖譜. 27. 圖 2-5：：化合物(Z)-II-38e 的 1H－1H COSY NMR 圖譜. 28. 圖 2-6：：化合物(Z)-II-38e 的 1H－13C HSQC 圖譜. 29. 圖 2-7：：產物(E)-II-38e 和(Z)-II-38e 的 X-ray 結構解析圖. 30. 圖 2-8：：化合物(E)-II-43 和(Z)-II-43 的 1H NMR 圖譜. 32. 圖 2-9：：化合物(E)-II-43 和(Z)-II-43 的 13C NMR 圖譜. 32. 圖 2-10：：產物(E)-II-43 和(Z)-II-43 的 X-ray 結構解析圖. 33. 圖 2-11：：化合物(Z)-II-41a 的 1H NMR 和 13C NMR 圖譜. 34. 圖 2-12：：產物(Z)-II-41a 的 X-ray 結構解析圖. 34. 圖 3-1：：起始物 III-19a 和產物 III-25a 的 1H NMR 圖譜. 50. 圖 3-2：：起始物 III-19a 和產物 III-25a 的 13C NMR 圖譜. 50. 圖 3-3：：化合物 III-25a 的 1H－1H COSY NMR 圖譜. 51. 圖 3-4：：化合物 III-25a 的 1H－13C HSQC 圖譜. 52. 圖 3-5：：化合物 III-25b 的 X-ray 結構圖. 52. 圖 3-6：：產物 III-25e 的 1H NMR 圖譜. 53. 圖 3-7：：產物 III-25e 的 13C NMR 圖譜. 53. 圖 3-8：：化合物 III-25e 的 X-ray 結構圖. 53. v.

(8) 圖 4-1：：合環前起始物 IV-44、IV-45 和 II-30. 66. 圖 4-2：：合環前起始物 IV-46 和 IV-47a,b,c. 67. 圖 4-3：：起始物 IV-47b 及產物 IV-58、IV-59 的 1H NMR 圖譜. 74. 圖 4-4：：起始物 IV-47b 及產物 IV-58、IV-59 的 13C NMR 圖譜. 75. 圖 4-5：：產物 IV-58、IV-59 的 X-ray 結構圖. 76. vi.

(9) 流程列表流程 2-1：：Trost 合成多氫吲哚衍生物 II-3. 6. 流程 2-2：：Oppolzer 合成多氫吲哚衍生物 II-5. 6. 流程 2-3：：Oppolzer 合成多氫吲哚衍生物 II-7. 7. 流程 2-4：：Backvall 合成多氫吲哚衍生物 II-10 和 II-11. 8. 流程 2-5：：Mori 合成多氫吲哚衍生物 II-13. 8. 流程 2-6：： Hanessian 合成多氫吲哚衍生物 II-15 反應條件及機制. 9. 流程 2-7：：Poli 合成多氫吲哚衍生物 II-18a,b,d 和 II-17. 10. 流程 2-8：： Poli 合成多氫吲哚衍生物 II-18a 反應機制. 10. 流程 2-9：：Kozmin 合成反式多氫吲哚衍生物 II-20. 11. 流程 2-10：：Yeh 合成多氫吲哚衍生物 II-22 的反應條件及機制. 11. 流程 2-11：：Wang 合成多氫吲哚衍生物 II-25 的反應條件及機制. 12. 流程 2-12：：Yeh 合成螺旋化合物 II-27 及反應機構. 13. 流程 2-13：：Yeh 合成多氫吲哚衍生物 exo-II-29 和 endo-II-29. 14. 流程 2-14：：Yeh 合成多氫吲哚衍生物 exo-II-29 和 endo-II-29 反應機構 14 流程 2-15：：反式環形含氮烯炔醇 II-30 的逆合成分析. 15. 流程 2-16：：4-甲基-N-(丙-2-炔)-苯磺醯胺 II-36 的逆合成分析. 15. 流程 2-17：：三氯化鐵輔佐反式環形含氮烯炔醇化合物 II-30. 16. 流程 2-18：：4-甲基-N-(丙-2-炔)-苯磺醯胺 II-36 的製備. 16. 流程 2-19：：單一保護基順式 1,4 號位雙醇化合物 II-33 的製備. 16. 流程 2-20：：以 Mitsunobu 反應製備化合物 II-32. 17. 流程 2-21：：1,4-反式含氮末端炔烯醇化合物 II-31 的製備. 17. 流程 2-22：：聯苯芳香環合環前起始物 II-30m 的製備. 19. 流程 2-23：：芳香環上具有鄰位酯基環化反應. 31. 流程 2-24：：化合物(Z)-II-38、(E)-II-38 的推測反應機構. 35. 流程 2-25：：芳香環上具對位甲氧基的推測反應機構. 36. 流程 2-26：：芳香環上具有鄰位酯基的推測反應機構. 37. vii.

(10) 流程 2-27：：化合物 II-41、II-42 的推測反應機構. 38. 流程 3-1：：Yu 合成五員環化合物 III-3. 39. 流程 3-2：：Yu 合成五員環化合物 III-3 的反應機構. 39. 流程 3-3：：Zeni 合成苯併[b]呋喃衍生物 III-6. 40. 流程 3-4：：Zeni 合成苯併[b]呋喃衍生物 III-6 的反應機構. 40. 流程 3-5：：Sun 合成二氫喹啉衍生物 III-8. 41. 流程 3-6：：Sun 合成二氫喹啉衍生物 III-8 的反應機構. 41. 流程 3-7：：Ma 合成吡啶或吡喃化合物 III-11. 41. 流程 3-8：：Zhang 合成 1-羧基環己-1,4-二烯化合物 III-13 的反應機構. 42. 流程 3-9：：Fairlamb 合成雙環[3.1.0]己烯衍生物 III-15. 42. 流程 3-10：：Fairlamb 合成雙環[3.1.0]己烯衍生物 III-15 的反應機構. 43. 流程 3-11：：Yeh 合成螺旋化合物 III-17. 43. 流程 3-12：：Yeh 合成螺旋化合物 III-17 的反應機構. 44. 流程 3-13：：化合物 III-19 的逆合成分析. 45. 流程 3-14：：推測起始物 III-19 的合環結果. 45. 流程 3-15：：3-乙氧基環己烯酮 III-23 的製備. 46. 流程 3-16：：含有末端炔 3-乙氧基環己烯酮化合物 III-23 的製備. 46. 流程 3-17：：含有末端炔環己烯酮化合物 III-21 的製備. 46. 流程 3-18：：化合物 III-25 推測的反應機構. 54. 流程 4-1：：Fíndík 合成二氫喹啉產物 IV-5 和芳香性結構的產物 IV-6. 55. 流程 4-2：：Fíndík 合成二氫喹啉衍生物 IV-9. 56. 流程 4-3：：Kantevari 合成二氫喹啉酮衍生物 IV-11、IV-12 和 IV-13. 56. 流程 4-4：：Kantevari 合成二氫喹啉產物 IV-11 的反應機構. 57. 流程 4-5：：Su 合成 7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮結構的衍生物 IV-17. 57. 流程 4-6：：Su 合成二氫喹啉衍生物 IV-17 的反應機構. 58. 流程 4-7：：Arcadi 合成吡啶衍生物 IV-19. 58. 流程 4-8：：Arcadi 合成吡啶衍生物 IV-19 的反應機構. 59. viii.

(11) 流程 4-9：：Cacchi 和 Fabrizi 合成吡啶 IV-21 和吡咯 IV-22. 59. 流程 4-10：：Cacchi 和 Fabrizi 合成吡啶 IV-21 的反應機構. 60. 流程 4-11：：Cacchi 和 Fabrizi 合成吡咯 IV-22 的反應機構. 60. 流程 4-12：：Hanzawa 合成吡咯 IV-24 的反應機構. 61. 流程 4-13：：Che 合成五員環和六員環產物 IV-26. 61. 流程 4-14：：Che 合成五員環產物 IV-26 的反應機構. 62. 流程 4-15：：Toste 合成環戊烷衍生物 IV-28 和 IV-30 的反應機構. 62. 流程 4-16：：Ohno 合成二氫喹啉衍生物 IV-32. 63. 流程 4-17：：Ohno 合成二氫喹啉衍生物 IV-32 的反應機構. 63. 流程 4-18：：Toste 進行[4 + 3]和[4 + 2]環化加成的反應機構. 64. 流程 4-19：：Zhang 合成五六員環產物 IV-39 的反應機構. 65. 流程 4-20：：Zhang 合成含苯甲基苯酚衍生物 IV-43. 65. 流程 4-21：：Zhang 合成含苯甲基苯酚衍生物 IV-43 的反應機構. 66. 流程 4-22：：合環前起始物 IV-46 的逆合成分析. 67. 流程 4-23：：3-丁炔-1-胺 IV-50 的逆合成分析. 67. 流程 4-24：：合環前起始物 IV-47、IV-47a 和 IV-47b 的逆合成分析. 68. 流程 4-25：：推測起始物 IV-46、IV-47 和 IV-47a 的環化結果. 68. 流程 4-26：：胺類化合物 IV-50 的製備. 69. 流程 4-27：：烯炔酮化合物 IV-46 的製備. 69. 流程 4-28：：含有 Boc 保護的烯炔酮化合物 IV-53 的合成. 70. 流程 4-29：：化合物 IV-52 和碘化苯進行 Sonogashira 耦合反應. 70. 流程 4-30：：製備烯炔醇起始物 IV-47a 的合成. 70. 流程 4-31：：製備烯炔酮起始物 IV-47b 的合成. 71. 流程 4-32：：以 BF3·OEt2 脫去 Boc 保護，得到化合物 IV-47b. 72. 流程 4-33：：起始物 IV-47a 進行合環條件. 72. 流程 4-34：：金銀共催化烯炔酮起始物 IV-47b. 73. 流程 4-35：：化合物 IV-58 和 IV-59 的推測反應機構. 77. ix.

(12) 流程 4-36：：製備含氮的蒽醌衍生物 IV-61. 78. 流程 4-37：：合成含氮的蒽醌衍生物 IV-61 的反應機構. 78. 流程 4-38：：製備 3-chloro-1-azaanthraquinone 衍生物 IV-62. 78. 流程 4-39：：3-chloro-azaanthraquinone 結構產物 IV-62 的反應機構. 79. 流程 4-40：：製備 pyrido[4,3,2-mn]acridin-8-one 結構產物 IV-64. 80. 流程 4-41：：pyrido[4,3,2-mn]acridin-8-one 結構產物 IV-64 的反應機構. 80. x.

(13) 縮寫列縮寫列表 No.. 縮寫. 名稱. 中文. 1. Ac. acetyl. 醯基. 2. BF3·OEt2 boron trifluoride diethyl etherate. 三氟化硼. 3. n-BuLi. n-butyllithium. 正丁基鋰. 4. mCPBA. meta-chloroperoxybenzoic acid. 間氯苯甲酸. 5. Boc2O. di-tert-butyl dicarbonate. 二碳酸二叔丁酯. 6. DBE. 1,2-dibromoethane. 1,2-二溴乙烷二溴乙烷. 7. DCE. 1,2-dichloroethane. 1,2-二氯乙烷二氯乙烷. 8. DCM. dichloromethane. 二氯甲烷. 9. DIAD. diisopropyl azodicarboxylate. 10. DIPA. diisopropanolamine. 二異丙醇胺. 11. EtOAc. ethyl acetate. 乙酸乙酯. 12. Et. 13. In(NTf2)3. 偶氮二甲酸二異. ethyl. 丙酯. 乙基. Indium(III). 三氟甲磺醯胺銦三氟甲磺醯胺銦. tris(trifluoromethanesulfonimide). (III). 14. LAH. lithium aluminium hydride. 氫化鋁鋰. 15. NEt3. triethylamine. 三乙基胺. 16. Ph3P. triphenylphosphine. 三苯化磷. xi.

(14) 17. Ph3CBF4. 18. SnCl4. 19. Ts. 20. TiCl4. 21. THF. triphenylcarbenium. 三苯甲基四氟硼. tetrafluoroborate. 酸塩. tin tetrachloride. 氯化錫. p-toluenesulfonyl titanium tetrachloride tetrahydrofuran. xii. 對-甲苯磺醯基甲苯磺醯基四氯化鈦四氫呋喃.

(15) 摘要研究主要分成三個部份，第一個部份是利用三氯化鐵輔佐反式 4-(3芳香基丙炔(對甲苯磺醯基)胺基)環己-2-烯-1-醇進行環化反應，在室溫、空氣下進行反應得到氯化多氫吲哚衍生物。第二部分是以三氯化鐵輔佐 4-(3芳香基丙炔基)環己-2-烯-1-醇行環化反應得到氯化雙環[2.2.2]辛烯衍生物，此環化反應中，三氯化鐵同時當作路易士酸和氯離子的來源。第三部分利用金(I)催化 3-(3-苯基丙炔胺基)環己-2-烯-1-酮行 6-endo-dig 環化反應得到二氫喹啉酮結構。. 關鍵字：三氯化鐵、多氫吲哚衍生物、雙環[2.2.2]辛烯衍生物、金、二氫關鍵字喹啉酮. xiii.

(16) Abstract There are three parts in this study. The first work is the simple and efficient FeCl3-promoted cyclization/chlorination of trans 4-(3-arylpropargyl tosyl-amino)cyclohex-2-en-1-ols. The reaction proceeded at room temperature in air to afford multi-hydroindoles. Second part of this thesis describes the synthesis of bicyclo[2.2.2]oct-2-ene from 4-(3-arylpropargyl)cyclohex-2-en-1ols using FeCl3. In this reaction, FeCl3 reacts as both Lewis acid and the chloride source for the cyclization/chlorination. Finally, a method to construct the dihydroquinolinone skeleton from 3-(3-phenylpropargylamino)cyclohex2-en-1-ones by a Au(I)-catalyzed 6-endo-dig cycloisomerization was developed.. Key words : FeCl3 、multi-hydroindoles、bicyclo[2.2.2]oct-2-ene、gold、 dihydroquinolinone. xiv.

(17) 1 第一章緒論傳說神農嚐百草，教民治百病，早期東方利用藥草治病，但卻不了解其中的藥理。然而西方藥物發展快速，原因來自於化學研究介入，其中許多藥物都來自天然物，欲了解天然物的生物活性，透過化學方法分析藥物中的各種成分，了解其成分在人體中的作用機制，可利用有機化學合成，將對人體有害的結構加以修飾，進而開發出對人體有益的藥物。由於天然物的資源稀少，加上其結構複雜，若使用傳統有機合成的方式，需多步合成才能得到，既費時又費力；然而，在天然物及藥物的合成製備上，有機金屬催化反應是相當重要的一門研究。藉由金屬催化反應，可以得到以往難以製備或需經由多步合成而製得的化合物。其中有相當多已知含有多氫吲哚（ multi-hydroindole ）為骨架的天然物，如石蒜科（Amaryllidaceae）生物鹼具有豐富的結構多樣性，長期挑戰有機合成的能力。目前，從植物中分離出這個家族已經超過 300 個生物鹼。在 1877 年，石蒜科家族第一個生物鹼—石蒜（Lycorine，I-1），從黃水仙（Narcissus pseudonarcissus）植物中獨立分離出來，具有很好的抗腫瘤活性，能降低白血病細胞的存活率，誘導白血病細胞凋亡（apoptosis）1；在石蒜科家族最廣泛報導的是 Tazettine（I-2），對部分腫瘤細胞株呈現溫和活性，但發現其生物鹼不是自然發生的，而是來自化學性不穩定的 Pretazettine（I-3）透過鹼為介質下，進行康尼查羅（Cannizzaro）反應重排而得到的. 2,3. 。另外，Pretazettine 也具有抗病毒和抗癌活性，特別是在. Rauscher 白血病病毒、Lewis 肺癌和自發性 AKR 淋巴白血病，但其抗癌活性在部分腫瘤實驗卻效果不彰。4 而石蒜科家族的結構類型可依不同骨架進行分類，其中以 Crinine 骨架的生物鹼包括 Haemanthamine（I-4）、 Haemanthidine（I-5）、Crinine（I-6）和 Crinamine（I-7），經實驗結果發現，這些生物鹼對非腫瘤的成纖維 LMTK 細胞呈現有細胞毒性，且亞甲二氧基苯部分，有適度的抗瘧活性。Haemanthidine（I-5）較阿斯匹林有更強的止痛和抗炎活性； Haemanthamine（I-4）有降血壓的作用及強而有力的抗逆 1.

(18) 轉錄病毒的活性（圖 1-1）。5. 圖 1-1：：含有多氫吲哚衍生物 2004 年，Mori 實驗室成功以最短的路徑利用不對稱方式合成出 Crinine 骨架的生物鹼（I-4 至 I-7），首先，醛基化合物 I-10 利用鈀催化，將環己烯化合物 I-8 和磺醯胺化合物 I-9 進行不對稱丙烯基取代反應而得到，接著進行分子內羰基-烯反應，形成一個具有四級碳立體中心的中間體 I-12，最後以最少的合成步驟得到 Crinine 類型生物鹼（圖 1-2）。6. 圖 1-2：：Mori 實驗室合成 crinine 生物鹼的逆合成另外，從天然物合成中，也可發現以多氫吲哚為骨架的中間體。1995 2.

(19) 年，Wipf 實驗室利用多氫吲哚結構的中間體（I-13），經由多步合成得到百部（Stemona）生物鹼的天然物 Stenine 和 Tuberostemonine（圖 1-3），7 具有 pyrrolo[1,2-a]azepine 結構，有很好的防蟲特性，8 可作為殺蟲劑；在藥物上則可用於治療呼吸系統疾病，例如支氣管炎、百日咳以及肺結核疾病。. 圖 1-3：：含有多氫吲哚結構中間體在有機合成上，雙環[2,2,2]辛-2-烯是具有相當挑戰性的結構，吸引許多有機化學家的目光。Eremolactone（I-14），是由 Evemophila freelingii 的葉子經長時間蒸氣蒸餾得到，為一種新型雙萜系列（diterpenes）。9Kopsidasine（I-15），是 Kopsia 生物鹼中最具代表性，可從 Kopsia dasyrachis Ridl. 中分離出來，此家族中第一個發生在 C-21 氧化得到半胺縮醛官能基。10 值得一提的是，Mitindomide（I-16）具有雙環[2.2.2]辛烯骨架，其構型非常穩定。在隨機篩選程序中，可發現此化合物有較強體內抗腫瘤活性（圖 1-4）。11. 圖 1-4：：含有雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 3.

(20) 1976 年，Dunn 實驗室發表新的代謝產物的結晶結構—Andibenin B （I-17），可從變色曲霉（Aspergillus variecolor）中分離出來，巨環結構的 Andibenin B 以雙環[2.2.2]辛-2-烯為主要核心，倂合四個環己烷環和螺旋δ-內酯結構。雖然這些錯綜複雜的結構已知道 30 多年，但都未出現過這天然物家族的全合成，然而這複雜的環狀拓撲結構和密集掌性中心的 Andibenin 家族引起 Sorensen 實驗室的注意，透過仿生的 Diels-Alder 反應為主要的合成方法（圖 1-5）。12. 圖 1-5：：Andibenin B（I-17）的分子結構在這以化學基因學（chemical genomics）為主的時代，為了研究複雜的生物學事件和疾病，快速識別具有療效的小分子擾亂酶和受體的功能是一重大挑戰，其研究重心已從天然物轉移到組合化學（combinatorial chemistry）和多樣性為導向的合成。其中，可以發現二氫-6H-喹啉-5-酮衍生物已獲得相當的重視，評估其對結核分枝桿菌 H37Rv (MTB)具有體外抗結核活性。近年來，發現鏈黑菌素（Streptonigrin, I-18）可做為抗癌藥物，其歷史可追溯至 1959 年，Rao 和 Cullen 從一個未命名深褐色代謝柔毛鏈霉菌分離出來，對多種動物的腫瘤細胞呈現驚人的活性。13 其中，1981 年 Doyle 在發酵液中的淡紫灰鏈黴菌菌株中分離得到。 Lavendamycin（I-19），14 屬於知名的抗腫瘤抗生素鏈黑菌素類生物鹼之一，表現出不錯的生物學性質，例如：抑制 HIV 逆轉錄酶、MKN45 胃癌和 WiDr 大腸癌細胞等，並發現有抗增殖和細胞毒的活性。另外，代謝型谷氨酸受體 5 型（mGluR5, I-20）可調節中樞突觸的神經遞質多巴胺和谷氨 4.

(21) 酸。MRZ-8676（I-21）為 mGluR5 的變構調節器，是一個新的研究藥物，具有抗焦慮，並為陣痛藥物。15 Ascidiathiazone A & B（I-22）是紐西蘭生物群海鞘 Aplidium sp 中的萃取物，有很好的抗炎活性。其中，炎症使人衰弱的疾病，包括類風濕關節炎、痛風、哮喘和慢性阻塞性肺部疾病等，而這些治療都是使用非類固醇消炎藥（NSAIDs），具有良好的治療效果，但卻有副作用的產生；找尋替代方法，發現許多炎症和中性粒細胞被滲透所產生危害性的超氧化物有關，其中 Ascidiathiazone A & B 表現出強烈的藉由 PMA 刺激人類嗜中性粒細胞抑制超氧化物的產生（圖 1-6）。16. 圖 1-6：：含有二氫-6H-喹啉-5-酮衍生物由以上敘述可知，含有多氫吲哚、雙環[2.2.2]辛-2-烯和二氫-6H-喹啉 -5-酮衍生物都具有很好的生物活性。因本實驗室發展重點為金屬催化反應，希望能利用過渡金屬催化更有效率地製備天然物，將冗長繁複的步驟簡便化，僅以催化量完成反應，減少時間的消耗及藥品的浪費，在天然物合成上有更好的應用價值。. 5.

(22) 第二章路易士酸輔佐路易士酸輔佐多氫輔佐多氫吲哚多氫吲哚衍生物的吲哚衍生物的合成衍生物的合成. 2. 2.1 探討多氫吲哚）的合成探討多氫吲哚（吲哚（multi-hydroindole）多氫吲哚，在天然物中是非常重要的結構，不僅具有令人感興趣的生物活性，在合成上也具有挑戰性，過去的文獻已有許多合成多氫吲哚為骨架的例子。 1986 年，Trost 實驗室以鈀（0）金屬催化烷化得到烯炔化合物 II-2，再利用鈀（II）催化環化得到雙環骨架化合物 II-3，為石斛生物鹼的核心環（流程 2-1）。17 1). Ph. NH 2 (Ph 3P)2 Pd(OAc) 2. DIPEA, (Ph 3P) 4Pd OCO2CH3. Br II-2. II-1. PhH, 60 °C, 74%. N. 2) NaH/ THF. H. Ph. N. II-3. Ph. 流程 2-1：：Trost 合成多氫吲哚衍生物 II-3 1988 年，Oppolzer 實驗室以 5 mol% Pd(PPh3)4 在乙酸（AcOH）下，加入 II-4 並加熱至 80 ℃，可得到多氫吲哚衍生物 II-5。18 H. H NTs. 5 mol% Pd(PPh3)4. NTs. AcOH, 80 °C, 0.9 h, 79%. AcO. H II-4. H. H II-5. β -hydride elimination. Palladation H. H. H. H. PdL n. PdL n. olefin insertion. (Z) TsN. TsN H. H II-4b. II-4a. 流程 2-2：：Oppolzer 合成多氫吲哚衍生物 II-5 作者推測反應機制為鈀金屬先配位在環己烯上，再和側鏈上含有末端甲基的雙鍵進行反應，形成中間體 II-4a，以 5-exo-trig 形式進行環化加成，生成碳－碳單鍵的中間體 II-4b，最後鈀金屬進行 β-hydride elimination 得 6.

(23) 到多氫吲哚衍生物 II-5（流程 2-2）。同年，Oppolzer 實驗室以 10% Ni(COD)2 和 10% dppb 在室溫下與 cisII-6、trans-II-6 進行反應，都可得到順式倂合（cis-fused）的多氫吲哚衍生物 II-7。首先，trans-II-6 在鎳（0）的催化下，得到中間體 cis-II-6a，經過烯烴嵌入（olefin insertion）得到順式併合（cis-fused）的多氫吲哚衍生物 II-7，發現不但產率高且反應快。另外，在鎳（0）的催化下以 cis-II-6 為起始物，可得到中間體 trans-II-6a，此中間體的構型不易環化形成反式倂合（trans-fused）的多氫吲哚衍生物 II-8，故會先進行順式/反式異構化得到中間體 cis-II-6a，進而得到順式倂合（cis-fused）的產物 II-7（流程 2-3）。19. 流程 2-3：：Oppolzer 合成多氫吲哚衍生物 II-7 1990 年，Backvall 實驗室，利用鈀（II）金屬催化氧化共軛雙烯 II-9，以醯胺作為親核試劑進行分子內反應，其中酸和 1,4-苯醌作用為電子傳遞或氧化劑，得到多氫吲哚衍生物 II-10 和 II-11（流程 2-4）。20. 7.

(24) 流程 2-4：：Backvall 合成多氫吲哚衍生物 II-10 和 II-11 1994 年，Mori 實驗室利用穩定的早期過渡金屬，例如鋯，以 zirconocene dichloride（Cp2ZrCl2）和正丁基鋰製備 Negishi reagent（Cp2ZrBu2）21，其中 Negishi reagent 上的正丁基脫去配位基為正丁烯，等同於 Cp2Zr 形式和炔烯化合物 II-12 反應，會先和烯基及炔基碳－碳不飽和鍵進行配位形成錯合物 II-12a，經由氧化加成形成帶有金屬之環形錯合物 II-12b，最後加入 10%氯化氫水溶液進行水解，得到多氫吲哚衍生物 II-13（流程 2-5）。 22. 流程 2-5：：Mori 合成多氫吲哚衍生物 II-13 2004 年，Hanessian 實驗室以各種芳香烴為溶劑的條件下，將起始物 II-14 和 BF3·OEt2 進行 Tandem Azonia-Prins/Friedel-Crafts Reactions 得到多 8.

(25) 氫吲哚衍生物 II-15。其反應機構推測：BF3·OEt2 和 II-14 反應形成氮陽離子（azonia）中間體 II-14a，在 sawhorse 結構下，π-親核末端和亞胺離子為反疊（antiperiplanar）構型，具有親核性的雙鍵（或參鍵）攻打亞胺離子環化得到中間體 II-14b，接著芳香烴溶劑會從赤道位攻打椅形構型上的碳陽離子，得到多氫吲哚衍生物 II-15（流程 2-6）。23. 流程 2-6：： Hanessian 合成多氫吲哚衍生物 II-15 反應條件及機制 2004 年，Poli 實驗室利用鈀（0）金屬催化環己烯醯胺 cis-II-16a－－d 及 trans-II-16a,b，除了金屬催化之外，促成合環條件的另一不可或缺因素為氫化鈉添加劑，若未加入此添加劑，則無法得到合環產物 II-18a,b,d 和 II-17，，其中，II-17 上的拉電子基團腈（CN）立障較小，得到非鏡像異構物的混合物（流程 2-7）。24 其反應機制為當鈀（0）配位至 cis-II-16a 的 allylic acetate 位置，會反轉成反式的（η3-烯炳基）鈀中間體 A，其中氮鏈位於 pseudo－axial 位置，可促使環化順利進行，得到順式多氫吲哚衍生物 II-18a；其中鈀（0）配位 trans-II-16a，其結構會反轉成順式的（η3-烯炳基）鈀中間體 B，然而，碳陰離子以分子內加成方式進行環化，但和鈀有空間立障，此中間體不利於環化反應，故鈀（0）會以 SN2 的方式進行異構化，得到反式的中間體 A，進行還原脫去反應，環化合成順式多氫吲哚衍生物 II-18a（流程 2-8）。 9.

(26) 流程 2-7：：Poli 合成多氫吲哚衍生物 II-18a,b,d 和 II-17. 流程 2-8：： Poli 合成多氫吲哚衍生物 II-18a 反應機制 2005 年，Kozmin 利用金銀共催化 1,5-烯炔含氮化合物 II-19 進行合環 10.

(27) 反應，生成反式多氫吲哚衍生物 II-20（流程 2-9）。25. 流程 2-9：：Kozmin 合成反式多氫吲哚衍生物 II-20 本實驗室在 2009 年發表於 Tetrahedron，利用金和銀兩種金屬共催化具有苯磺醯胺的共軛雙烯化合物 II-21，在 85 ℃下，以甲苯作為溶劑，將 II-21 進行合環反應得到產率 88%的吲哚（indole）合環產物 II-22。26 推測的反應流程如下：金（I）先配位至 II-21 上的雙烯形成中間體 II-21a，接著胺基上的氮進行親核加成形成金-丙烯基的中間體 II-21b，經由質子轉移形成過渡狀態 II-21c，還原脫去後得到多氫吲哚衍生物 II-22（流程 2-10）。. 流程 2-10：：Yeh 合成多氫吲哚衍生物 II-22 的反應條件及機制 2010 年，Wang 實驗室以 2 mol% Pd(OAc)2、4 mol% PPh3 和 2 當量的鹼 11.

(28) （(n-Bu)3N)），在二甲基甲醯胺（DMF）作為溶劑的條件下，加入 II-23i-vi 和芳香基溴化物 II-24 反應並加熱至 120℃，可得到多氫吲哚衍生物 II-25。推測的反應流程如下：鈀（0）先經由氧化加成到芳香基溴化物碳－溴鍵間生成 II-23a，同邊嵌入（syn insertion）炔基碳－碳不飽和鍵配位形成錯合物 II-23b，藉由 carbopalladation 得到錯合物 II-23c，最後進行 β-hydride elimination，得到多氫吲哚衍生物 II-25（流程 2-11）。27. 流程 2-11：：Wang 合成多氫吲哚衍生物 II-25 的反應條件及機制. 12.

(29) 2.2 實驗設計與概念近幾年來，本實驗室以不同實驗條件得到生物鹼中環內含氮的結構，實驗結果如下：本實驗室在 2012 年發表於 Org. Lett.，以二氯甲烷為溶劑，成功地利用三氯化鐵使烯炔醇化合物 II-26 進行環化反應，得到六、五環的螺旋化合物的結構 II-27。28 OH. Ar. Cl. FeCl3. Ar. CH2Cl2, rt. X. X X= C, NTs II-26. II-27 path b. Cl Cl2Fe. Ar. OH. Cl. Ar X. Cl. X II-26c. II-26a path a. Ar X II-26b. 流程 2-12：：Yeh 合成螺旋化合物 II-27 及反應機構推測的反應機制如下：三氯化鐵作為路易士酸加成在羥基上形成中間體 II-26a，烯基上的電子經由共振後，產生丙烯基碳陽離子中間體 II-26b，炔基攻擊丙烯基碳陽離子進行親核加成反應，形成直線型二級碳陽離子的中間體 II-26c，由於立體障礙的關係，氯離子會由立障較小的一方攻打中間體 II-26c 的碳陽離子，得到螺旋化合物 II-27（path a）；然而，發現屬於強拉電子基團對位硝基取代的產率很高，故在反應機構上不會形成乙烯基碳陽離子中間體 II-26c，其反應機構應為協同（concerted）反應（path b），得到最終產物螺旋化合物 II-27（流程 2-12）。 2012 年，本實驗室梁家榮同學利用金、銀共催化進行合環反應（流程 13.

(30) 2-13）。首先 Ph3PAuCl 和 AgSbF6 形成金（I）陽離子，金（I）活化炔基形成（η2- alkyne）gold complex II-28a 使得炔基的親電子性增加，當羥基氧上的孤對電子攻打炔基時，進行 9-endo-dig 環化反應形成中間體 II-28b，接著進行分子內 [3,3]-sigmatropic rearrangement 而得到中間體 II-28c，最後經由質子化去金可形成多氫吲哚產物（multi-hydroindole）exo-II-29 和 endo-II-29，可透過以氫氧化鉀（KOH）為鹼的條件下，先抓取 α-氫，第二步轉換得到有利位向的產物 exo-II-29（流程 2-14）。. 流程 2-13：：Yeh 合成多氫吲哚衍生物 exo-II-29 和 endo-II-29 Ar Ph3PAuCl + AgSbF6. O. O. OH. Ar. Ar. AgCl NTs. N Ts. N Ts. AuL SbF6. endo-II-29. exo-II-29. 1.2 eq. KOH CH2Cl2/EtOH 40 C HO O. II-28. Ar. Ar AuL. AuL. OH. NTs. NTs. Ar. II-28a. II-28c N Ts exo-II-29. H. Ar AuL O NTs II-28b. 流程 2-14：：Yeh 合成多氫吲哚衍生物 exo-II-29 和 endo-II-29 反應機構 14.

(31) 藉由此成功的條件，將順式環形含氮烯炔醇化合物 II-28 改為反式的化合物 II-30，利用三氯化鐵進行合環反應，期望能得到多氫吲哚衍生物 II-38。首先，探討逆合成分析合環前的起始物 II-30，反式環形含氮烯炔醇化合物 II-30 可經由 II-31 和芳香環碘化物在鈀金屬和銅金屬共催化下，進行 Sonogashira 耦合反應得到；烯炔醇化合物 II-31 是以甲醇為溶劑的條件下，加入碳酸鉀作為鹼，將化合物 II-32 進行水解，脫去乙醯基而得到；而化合物 II-32 是利用 4-甲基-N-(丙-2-炔)-苯磺醯胺 ΙΙ-36 和 ΙΙ-33 進行 Mitsunobu 反應而得到；其中，單一保護基順式 1,4 號位雙醇化合物 II-33 是以 1,3-環己二烯 II-35 利用間氯過氧苯甲酸進行氧化，生成 II-34，並在一價銅離子催化下，加入醋酸鈉，進行 1,4-加成反應，促使丙烯基的環氧化物開環而得到（流程 2-15）。. 流程 2-15：：反式環形含氮烯炔醇 II-30 的逆合成分析化合物 II-36 則可利用 2-炔基丙胺 II-37 和 4-甲基苯磺醯氯反應而得到（流程 2-16）。. 流程 2-16：：4-甲基-N-(丙-2-炔)-苯磺醯胺 II-36 的逆合成分析依照上述實驗流程的設計，可順利合成起始物 II-30。嘗試由三氯化鐵作為路易士酸進行合環條件測試，預期可得到多氫吲哚衍生物 II-38（流程 15.

(32) 2-17）。 OH Ar FeCl3 Ar. Cl. Solvent. N Ts. TsN II-30. II-38. 流程 2-17：：三氯化鐵輔佐反式環形含氮烯炔醇化合物 II-30 2.3 實驗結果與討論 2.3.1. 實驗流程與起始物的製備在鹼性條件下，起始物 II-37 與對甲基苯磺醯氯進行取代反應，得到. 苯磺醯胺化合物 II-36（流程 2-18）。 TsCl, NEt 3 NH 2. NHTs II-36. CH 2Cl2, 99%. II-37. 流程 2-18：：4-甲基-N-(丙-2-炔)-苯磺醯胺 II-36 的製備將 1,3-環己二烯 II-35 加入間氯過氧苯甲酸進行環氧化反應，得到環氧化合物 II-34。在室溫與氮氣系統下，先取醋酸鈉、氯化亞銅溶於四氫呋喃（THF），並移至-78 ºC 下，再將環氧化合物 II-34 溶於 THF 中，以針筒加入反應瓶中，並在-78 ºC 下攪拌 2 小時，回至室溫反應 8 小時，得到單一保護基順式 1,4 號位雙醇化合物 II-33，兩步產率為 40%（流程 2-19）。29 OAc NaOAc, CuCl. mCPBA CH 2Cl2 , 0 °C, 2 h II-35. O. THF, -78 °C to rt, 10 h 40% (two steps). II-34. OH II-33. 流程 2-19：：單一保護基順式 1,4 號位雙醇化合物 II-33 的製備依照 Mitsunobu 反應條件下，將單一保護基順式 1,4 號位雙醇化合物 II-33、三苯基膦（PPh3）、偶氮二甲酸二異丙酯（diisopropyl azodicarboxylate, DIAD）和 4-甲基-N-（丙-2-炔）-苯磺醯胺化合物 II-36，進行 SN2 反應，得到反式含氮炔基化合物 II-32（流程 2-20）。 16.

(33) 流程 2-20：：以 Mitsunobu 反應製備化合物 II-32 將反式含氮炔基化合物 II-32 溶於甲醇，在碳酸鉀作為鹼的作用下，在室溫下進行水解反應，脫去乙醯基保護基得到 1,4-反式含氮末端炔烯醇化合物 II-31（流程 2-21）。. 流程 2-21：：1,4-反式含氮末端炔烯醇化合物 II-31 的製備參考 Sonogashira 耦合反應，以鈀（0）錯合物（Pd(PPh3)4）以及碘化亞銅（CuI）做為主要催化劑，在三乙基胺（Et3N）為鹼作用下，使 II-31 與芳香基碘化物反應後可在末端炔的部分接上不同的芳香環取代基，得到產物 II-30，產率 65－92%（表 2-1）。. 17.

(34) 表 2-1：：利用 Sonogashira 耦合反應合成化合物 II-30. 以下為末端炔接上聯苯取代芳香環合成方法，利用 Sonogashira 耦合反應，將 4-甲基-N-（丙-2-炔）-苯磺醯胺化合物 II-36 上的末端炔的位置接上聯苯芳香環取代；接著和單一保護基順式 1,4 號位雙醇化合物 II-33 進行 Mitsunobu 反應得到化合物 II-32；再以碳酸鉀去保護得到末端炔接有聯苯取代基的合環前起始物 II-30m（流程 2-22）。. 18.

(35) Pd(PPh3 )4 , CuI, Cs2CO3, ArBr CH3 CN, 70°C, 5 h, 75%. NHTs II-36. OAc. OAc. Ar NHTs II-39 Ar =biphenyl. OH. Ar DIAD, PPh3 , OH II-33. II-39. NHTs. THF, 0 °C, 2 h, 90%. K2CO3 Ar MeOH, rt, 2 h, 50% TsN II-40. Ar TsN II-30m. 流程 2-22：：聯苯芳香環合環前起始物 II-30m 的製備 2.3.2. 反應條件最佳化與多氫吲哚反應條件最佳化與多氫吲哚衍生吲哚衍生物的合成衍生物的合成. A. 以三氯化鐵作為路易士酸利用三氯化鐵（FeCl3）和 1,4-反式環形含氮炔烯醇合環前起始物 II-30a 進行反應，改變不同溶劑、溫度與路易士酸，篩選最佳化的條件，實驗結果如表 2-2 所示。首先以二氯甲烷作為溶劑，使用 1.2 當量的無水三氯化鐵（FeCl3）進行反應，於 0 oC 下觀察將近 1 天，仍有起始物，經由二溴甲烷當作內標計算，可知預期產物產率僅有 26%，起始物剩下 26%（entry 1）；若將反應置於室溫下反應，起始物 6 分鐘後消失，經由管柱層析純化後得到產率 90% 的產物 II-38a，並從 NMR 粗產物光譜上發現 Z：E = 93：7（entry 2）；將反應溫度提高至 40℃，其產率達到 85%，且 Z：E = 88：12，發現(E)構型的比例增加（entry 3）；接著改變溶劑，發現以 1,2-二氯乙烷及 1,2-二溴乙烷作為溶劑，反應時間增加。而帶有孤對電子之極性溶劑四氫呋喃，並沒有反應，都為起始物，其效果不彰（entries 4-6）；嘗試改變路易士酸進行實驗，以四氯化錫（SnCl4）反應一天，可得到產率 38%的預期產物，並回收 57%的起始物（entry 7）；改用 1.2 當量四氯化鈦（TiCl4）或 0.1 當量的三(三氟甲磺醯亞胺)銦(III) （In(NTf2)3），反應一整天幾乎是靜止（entries 8-9）；利用三溴化鐵（FeBr3），反應時間增長至一小時，則預期產物產率只有 73%，其中(E)構型比例些許增加（entry 10）；此刻，把二氯甲烷濃度降低為 0.01 M，反應時間增長，以 NMR 鑑定和二溴甲烷當作內標計算， 19.

(36) 除了預期產物之外，還產生少許含有酮基的產物（entry 11）。因此，以表 2-2 的 entry 2 作為實驗的最佳化條件，其產率較其他條件的產率相對的高，且(Z)構型產物比例較多，進一步地進行其他起始物的環化反應並做探討。表 2-2：：化合物 II-30a 合環條件最佳化. 實驗流程簡述如下：取一個 25 毫升圓底瓶，將 II-30a（0.082 克，0.215 毫莫耳，1.0 當量）溶於二氯甲烷（2.15 毫升，0.1 M），在室溫下加入三氯化鐵（0.041 克，0.258 毫莫耳，1.2 當量）攪拌，以 TLC 追蹤反應進行程度，用水終止反應，以乙醚（10 毫升×3）萃取，所得有機層用無水硫酸鎂 20.

(37) 乾燥，經過濾、濃縮後即可獲得粗產物。再經由管柱層析，迴旋濃縮即可得到環化產物 II-38a（0.077 克，0.19 毫莫耳，產率 90%，而 Z：E = 93：7）。表 2-3：：氯化多氫吲哚衍生物 II-38 的生成. 從表 2-3 中可發現，以 1,4-反式環形含氮炔烯醇上末端炔接有不同芳香環取代基為起始物 II-30a 進行實驗，若為無取代基的苯環可得到產率為 90%的合環產物，其比例為 Z：E = 93：7（entry 1）；當芳香環上的取代基屬於拉電子基團時，其合環產率可達 90%至 93%，且(Z)、(E)構型的比例大約為 3：1 或 4：1（entries 2,3,5,6），並可在取代基為硝基時，經由純化拿到(E)構型產物（entries 5－6）；另外，將芳香環上的取代基改變為推電 21.

(38) 子基團時，其合環產率有 84%至 95%，但(Z)、(E)構型的比例約為 10：1，無法純化得到量較少的(E)構型（entries 8－10）；在對位溴基取代和聯苯取代上，可以得到不錯的產率（entries 11,13）；若是以萘環作為取代基時，光譜上有看到兩個產物，經判定為阻轉異構物（atropisomers）（entry 12）；若末端炔上沒有芳香環，可以拿到單一(Z)構型產物（entry 14）；較特別的例子，像是鄰位酯基取代基，除了得到預期產物外，還有兩個不同位向含有內酯產物(Z)-II-43 和(E)-II-43（entry 4）；而芳香環具有對位甲氧基取代時，預期產物產率不高，也因甲氧基的推電子效應影響，促使得到金銀共催化下的產物 exo-II-42g 和 endo-II-42g（entry 7）。. B. 以 BF3·OEt2 作為路易士酸另外，以三氟化硼乙醚（BF3·OEt2）作為路易士酸進行合環反應，最佳化條件如表 2-4：首先以烯炔醇化合物當作起始物 II-30a，在溶劑為二氯甲烷（0.1 M）時，使用 1.2 當量的 BF3·OEt2 進行合環條件測試，反應時間為 55 分鐘，除了得到 30%的(Z)構型產物，還有 15%和 33%具有酮基的產物 exo-、endo構型（entry 1）；因此，將 BF3·OEt2 的當量數提升至 3.0 當量，反應時間縮短為 25 分鐘，(Z)構型產物產率增加至 43%，但仍有 19%和 27%的產物 exo-、endo-構型生成（entry 2）；若當量數提升至 5.0 當量，反應時間變長， (Z)構型產物產率明顯降低（entry 3）；當量數維持 3.0 當量，溫度加熱至 40 ℃，產率無明顯增加（entry 4）；改用 3.0 當量的 CPh3BF4，反應時間增加為一小時，光譜顯示雜亂，透過管柱層析得到(Z)構型產物產率只有 15% （entry 5）；使用 3.0 當量的 BF3·OEt2，加入分子篩除水，希望降低含有酮基產物的產生，發現主產物產率只有 23%，且含有酮基的產物也沒有減少，推測可能產生的 BF2(OH)會進行競爭反應，促使產生含有酮基的產物（entry 6）；嘗試將二氯甲烷濃度降至 0.0025 M，反應時間拉長為 7 小時，(Z)構型產物和含有酮基產物的產率皆下降，效果不彰（entry 7）；將烯炔醇化合物 22.

(39) II-30a 接上第三丁基二甲基矽基（tert-butyldimethylsilyl）保護基作為起始物 II-30n，濃度維持於 0.0025 M，反應兩天都沒有反應，仍為起始物（entry 8）；以 II-30n 作為起始物時，將濃度提升至原來濃度（0.1 M），反應時間縮短為 3 小時，但(Z)構型的產物產率只有 31%，也生成含有酮基的產物，且產生烯炔醇化合物 II-30a（entry 9）；改用 CPh3BF4，光譜顯示很雜亂，經管柱層析得到主產物，產率也沒有增加，反應效果不佳（entry 10）。因此，經實驗結果發現溶劑的濃度降低會使反應時間增加，並使產物的產率明顯下降，而烯炔醇化合物 II-30a 反應性較有矽醚保護基的起始物 II-30n 來的比較好，故以表 2-4 的 entry 2 為實驗的最佳化條件，進一步探討其他起始物的合環反應。表 2-4：：三氟化硼乙醚合環最佳化. 實驗流程簡述如下：取一個 25 毫升雙頸瓶，抽真空烤瓶回氮氣數次， 23.

(40) 將 II-30a（0.102 克，0.27 毫莫耳，1.0 當量）溶於二氯甲烷（2.7 毫升，0.1 M），在室溫下用微量針注射加入 BF3·OEt2（0.115 克，0.81 毫莫耳，3.0 當量）攪拌，以 TLC 追蹤反應進行程度，用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，以二氯甲烷（10 毫升×3）萃取，所得有機層用無水硫酸鎂乾燥，經過濾、濃縮後即可獲得粗產物。再經由管柱層析，迴旋濃縮即可得到環化產物 (Z)-II-41（0.045 克，0.12 毫莫耳，43%），exo-II-42a（0.02 克，0.05 毫莫耳，19%），endo-II-42a（0.028 克，0.07 毫莫耳，27%）。表 2-5：：氟化多氫吲哚衍生物 II-41 及含有酮基產物 II-42 的生成. 將不同芳香環取代炔基支鏈的烯醇化合物進行實驗，由表 2-5 可發現無取代基的苯環沒有生成(E)構型的產物，而(Z)構型的產物只得到 43% （entry 1）；若將取代基換成具有拉電子基團的對位硝基時，可以明顯發現 (E)和(Z)構型產率分別為 16%和 45%，並發現酮基產物 exo-和 endo-構型生成（entry 2）；以對位硝基取代基為起始物，其羥基的位置接有第三丁基二甲基矽基保護進行實驗，發現反應時間增加，經由三苯基甲烷當作內標計算，產率無明顯增加（entry 3）；當芳香環取代基換成間位硝基時，得到產率分別為 12%和 57%的(E)和(Z)構型，並有酮基產物 exo-、endo-構型的生成。綜合上述結果，當芳香環的取代基屬於拉電子基團時，會有明顯的(E) 和(Z)構型產生，也會有 exo-和 endo-構型的酮基產物生成，其產率都不高。 24.

(41) 環化產物結構鑑定環化產物結構鑑定. 2.3.3. (一)環化產物(Z)-II-38a 結構鑑定嘗試以 1H NMR 和 13C NMR 分析結構，將起始物與產物的 1H NMR 比較（圖 2-1）。起始物 II-30a 雙鍵上的氫 H-2 和 H-3 化學位移分別為 5.49 ppm 和 5.87 ppm，彼此耦合常數為 10.2 Hz ;而氮上相鄰碳上的兩個氫的化學位移分別為 4.31 ppm 和 4.14 ppm，其訊號為二重峰，互相耦合，耦合常數為 18.6 Hz。其中，合環產物 II-38a 有(E)和(Z)兩種構型， Z/E 比例為 93/7，故經過純化只能得到比例較多的(Z)構型的光譜。發現產物(Z)-II-38a 雙鍵上， H-1 的化學位移為 5.74－5.70 ppm，比較往低磁場移動，另外 H-2 的化學位移為 5.04－5.01 ppm，處於苯環遮蔽的區域，故化學位移往高磁場移動；而氮相鄰碳（C-7）上的兩個氫在 4.23 ppm 為單峰，沒有分裂，也可以發現其化學位移都有明顯的改變。 OH 2 3 8. TsN. H-3 H-2. 9. 7. II-30a. 1. 2. 1. 0 ppm. 1. 0 ppm. 1.00. 2 3.01 0.99 2.56. 3. H-7, H-7'. 9. 3. 4 2.03 1.00. 5 1.00. 6 1.00. 7. 1.00. 8. 2.98 3.95. 9. 1.98. 10. Cl 8. H-1. H-4 H-3. H-2. 4. N 7 Ts (Z)-II-38a. 3. 2 3.24 1.12 1.06 1.05 1.13. 4 1.00. 5. 1.03. 6. 2.11. 7. 1.02. 8. 1.03. 9. 2.03 2.12 3.30 2.20. 10. 圖 2-1：：起始物 II-30a 和產物(Z)-II-38a 的 1H NMR 圖譜另外，也可由 13C NMR 光譜中發現，起始物 II-30a 在 80.0~90.0 ppm 之間的炔基（C-8、C-9）訊號，在產物光譜中消失；另外，連接著羥基上的碳（C-1），其化學位移 66.2 ppm 的訊號，在產物光譜中消失（圖 2-2）。 25.

(42) 60. 70. 33.55 32.12 26.64 21.38 50. 40 42.90. 80. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 10. ppm. 25.00 21.56 20.49. 55.08 60 59.72. 90. 70. 53.07. 85.33 84.26 77.32 77.00 76.68 66.20. 143.28 137.90 136.32 131.33 129.46 129.13 128.30 128.13 127.35 122.45 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 80. 77.25 77.00 76.75. 90. 143.74 137.48 136.16 133.91 129.83 129.25 128.78 128.46 128.24 127.81 125.04 123.58. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 30. 20. 圖 2-2：：起始物 II-30a 和產物(Z)-II-38a 的 13C NMR 圖譜 (二)環化產物(E)-II-38e 和(Z)-II-38e 結構比較鑑定此外，當芳香環上為對位硝基的取代基時，其比例為 Z：E = 75：25，可利用管柱層析分離(E)和(Z)兩種異構物，並由 1H NMR 及 13C NMR 分析結構。首先，從 1H NMR 光譜中發現產物(E)-II-38e 雙鍵上的氫 H-1、H-2，化學位移分別為 6.01－5.98 ppm 和 5.66 ppm，跟產物(Z)-II -38e 雙鍵上的氫，化學位移為 5.78－5.73 ppm 和 4.96 ppm 做比較，(Z)構型雙鍵上的 H-2 在芳香環的遮蔽區域，導致化學位移往高磁場移動，相較(E)構型雙鍵上的 H-2 不受芳香環影響，化學位移在較低磁場；另外可以比較兩者氮上相鄰碳上的兩個氫（C-7），(E)構型上化學位移為 4.22 ppm 和 3.78 ppm 的訊號為二重峰，為 H-7 的訊號耦合常數為 15.5 Hz，故可得知為同一碳上的氫，其中 H-7 會和 H-3 的氫具有遠距離耦合（4J）分裂為雙重峰的雙重峰（dd），其耦合常數為 15.5 Hz 和 1.4 Hz；相較(Z)構型上，在化學位移為 4.27 ppm 和 4.22 ppm 的訊號為二重峰，為 H-7 耦合常數為 16.7 Hz，其中 H-7 會和 H-3 的氫具有遠距離耦合（4J）分裂為雙重峰的雙重峰（dd），其耦合常數為 16.7 Hz 和 1.1 Hz；發現(E)構型受到芳香環的影響，使 H-7、H-7’兩個氫的化學位移較分開。（圖 2-3） 26.

(43) 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 27. 90. 80. 60. 70 50. 50 25.13 21.56 19.77. 3.05 2.17 1.09 1.05. 2. 2. 40. 40 30. 30 20. 20 0.00. 60 45.38. 3. 24.79 21.61 20.53. 70. 3.07 1.03 1.02 1.02 1.02. 3. 43.05. 80 51.65. 4. 57.94. 4. 53.32. 90. 59.73. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 1.01. 5 1.15 1.03 1.03. 1.07. 1.01. 5. 1.02. 6 2.04. 7. 6. 1.00. 8 1.01. 2.02 2.09 2.78 7. 1.00. 4.01. 9 2.02. 10 8. 77.25 77.00 76.75. 147.63 143.94 143.40 138.61 133.48 130.30 129.79 128.97 127.53 123.73 122.64 122.20. 2.06. 9. 77.28 77.03 76.77. 147.66 143.98 143.61 139.26 133.78 130.29 129.93 129.38 127.83 123.82 122.55 122.53. 1.99. 10 1 0 ppm. 1 0 ppm. 圖 2-3：：化合物(E)-II-38e、(Z)-II-38e 的 1H NMR 圖譜. 另外，發現(E)-II-38e 和(Z)-II-38e 的 13C NMR 光譜中，差異不大（圖. 2-4）。. 10. 10. 圖 2-4：：化合物(E)-II-38e、(Z)-II-38e 的 13C NMR 圖譜 ppm. ppm.

(44) ppm. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10. 10. 9. 8. 7. 6. 5. 4. 3. 2. 1. 0 ppm. 圖 2-5：：化合物(Z)-II-38e 的 1H－1H COSY NMR 圖譜確定產物結構後，為了確認其空間結構，我們進行了 2D NMR 的實驗。從 1H－1H COSY NMR 來看，H-1 與 H-2、H-6 有耦合，H-2 與 H-1、H-3 有耦合，H-4 與 H-3、H-5、H-5’ 有耦合，將結構中氫的相對位置定出來（圖 2-5）。. 28.

(45) O2N. H-7 H-7' H-5'. 1. H-1. 2 3. H-2. H-4 H-3. Cl. 6. H-6 H-5. H-6'. ppm 5. 4. N 7 Ts (Z)-II-38e. 0 10. C-6. 20 C-5. 30 40. C-3. 50. C-7. 60. C-4. 70 80 90 100 C-2. 110 120 130. C-1. 9. 8. 7. 6. 5. 4. 3. 2. 1. 0. ppm. 圖 2-6：：化合物(Z)-II-38e 的 1H－13C HSQC 圖譜從 1H－13C HSQC 光譜中，可以確認碳上氫的相對關係，其中 C-5 和 C-6 上都有兩個氫的訊號，也將其它氫所對應的碳標示出來（圖 2-6）。. 29.

(46) 將固體產物(E)-II-38e 和(Z)-II-38e 在正己烷和二氯甲烷中進行再結晶，經由 X-ray 繞射分析得到下面的結構，進一步確定兩個產物的結構，確定所得的產物為不同構型（圖 2-7）。. O2N. Cl N Ts (Z)-II-38e. 圖 2-7：：產物(E)-II-38e 和(Z)-II-38e 的 X-ray 結構解析圖. 30.

(47) (三)芳香環上具有鄰位酯基 II-30d 經環化反應結構鑑定在芳香環上有鄰位酯基，環化結果發現，除了得到我們預期的氯化多氫吲哚衍生物之外，還得到兩個含有內酯化合物，以下為內酯（lactone）化合物 II-43 結構判定（流程 2-23）。. 流程 2-23：：芳香環上具有鄰位酯基環化反應嘗試以 1H NMR 及 13C NMR 分析結構。環化產物 II-43 中的(E)構型上化學位移 4.56 ppm 和 4.34 ppm 的訊號為二重峰，為 H-7 的訊號其耦合常數為 15.7 Hz，其中 H-7 會和 H-3 的氫具有遠距離耦合（4J）分裂為雙重峰的雙重峰（dd），其耦合常數為 15.7 和 2.2 Hz；此外，環化產物 II-43 中的 (Z)構型上化學位移 4.45 ppm 和 4.20 ppm 的訊號為二重峰， H-7 的耦合常數為 16.9 Hz（圖 2-8）。. 31.

(48) 1. 0 ppm. 1. 0 ppm. 3.78 1.18 1.12 1.47 1.15. 2. 3. 2 1.02. 4. 1.02 1.05 3.02 1.02. 5. 1.01 1.02. 6. 3 1.05 1.05. 4 1.01 1.08. 5. 1.01 1.01. 7. 1.00 2.19 0.83 2.06 2.01. 8. 6. 1.01. 9. 7. 1.03 1.00. 10. 8. 1.00. 9. 1.27 1.37 2.31 1.28 1.11 2.22. 10. 圖 2-8：：化合物(E)-II-43 和(Z)-II-43 的 1H NMR 圖譜在 13C NMR 光譜中，環化產物 II-43 的(E)構型在 166.5 ppm 有內酯的訊號 C-10；另外，環化產物 II-43 的(Z)構型在 166.1 ppm 也有內酯的訊號. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 50. 40. 25.03 21.53 20.70 30. 20. 10. ppm. 10. ppm. 24.59 21.48 19.45. 43.21. 49.64. 58.46 60. 41.18. 77.32 77.00 76.68. 70. 51.47. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 80. 59.22. 90. 143.98 139.01 137.59 134.67 132.01 131.01 129.78 129.62 128.02 125.99 125.05 122.02 121.74 120.59. 166.08. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 77.25 77.00 76.75. 144.07 139.48 137.94 134.75 133.56 129.93 129.66 128.71 127.55 125.93 124.61 123.72 122.05 120.88. 166.47. C-10（圖 2-9）。. 30. 20. 圖 2-9：：化合物(E)-II-43 和(Z)-II-43 的 13C NMR 圖譜將固體產物(E)-II-43 和(Z)-II-43 在正己烷和二氯甲烷中進行再結晶，經由 X-ray 繞射分析得到的結構，可進一步確定兩個產物的結構，為兩個不同構型（圖 2-10）。 32.

(49) O O. N Ts (E)-II-43. O O N Ts (Z)-II-43. 圖 2-10：：產物(E)-II-43 和(Z)-II-43 的 X-ray 結構解析圖. (四)以 BF3·OEt2 輔佐得到環化產物(Z)-II-41a 結構鑑定嘗試以 1H NMR 及 13C NMR 分析結構，其 1H NMR 跟以三氯化鐵作為路易士酸的結果相同，但可以從 13C NMR 判定為氟離子加成上去，發現 150.6 ppm 的訊號，為 1JC-F 耦合造成訊號分裂，耦合常數為 243 Hz，與 sp2 碳－氟單鍵的耦合常數接近（約 250 Hz），推測為烯氟（C-9）的位置。在 40.6 ppm 和 49.8 ppm 的位置，推測為 3JC-F 耦合造成訊號分裂，其耦合常數分別為 5 Hz 和 8 Hz，且由 DEPT-135 分析，一為一級碳，另一為二級碳，故可得知 40.6 ppm 為 C-3，49.8 ppm 為 C-7；觀察到 C-8 化學位移 116.7 ppm 的訊號分裂，為 2JC-F 耦合，其耦合常數為 20 Hz，對照 DEPT-135 則可以知道為飽和四級碳（圖 2-11）。. 33.

(50) 1. 2. 9. 3 8. F. 4. N 7 Ts (Z)-II-41a. 70. 60. 90. 80. 70. 60. 59.41. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 50. 24.89 21.50 20.02. 1.01. 1.02 40. 30. 50. 20. 10. ppm. 24.92 21.52 20.05. 80. 130.11 129.74 129.11 128.45 127.81 126.36 126.31 123.53. 90. 0 ppm. 1. 49.79 49.71 40.59 40.54. 59.39. 77.32 77.00 76.68. 151.76 149.35 143.66 133.33 131.65 131.36 130.08 129.72 129.09 128.43 127.79 126.34 126.28 123.53 123.51 116.79 116.59 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 2 5.20. 3. 49.80 49.73 40.62 40.57. 4 1.01 1.03. 5 1.99. 6 0.96. 7. 1.00. 8 7.14 0.67. 9. 1.99. 10. 40. 30. 20. 10. ppm. 圖 2-11：：化合物(Z)-II-41a 的 1H NMR 和 13C NMR 圖譜將固體產物(Z)-II-41a 在正己烷和二氯甲烷中進行再結晶，經由 X-ray 繞射分析，可進一步確定產物結構（圖 2-12）。. F N Ts (Z)-II-41a. 圖 2-12：：產物(Z)-II-41a 的 X-ray 結構解析圖. 34.

(51) 反應機構推導. 2.3.4. A. 以三氯化鐵作為路易士酸推導其化學反應機構如下：首先，以 1,4-反式含氮炔烯醇化合物 II-30 為例，三氯化鐵會作為路易士酸活化羥基 II-44，脫去羥基後經烯類的電子轉移，產生共振結構的丙烯基的碳陽離子 II-45，炔基會進行親核反應先攻打丙烯基上的碳陽離子，形成中間體 II-46，因為其中間體 II-46 結構空間立障較小，氯離子會從兩個方向攻打二級碳陽離子，一個從外部攻打得到產物(Z)-II-38（path a）；另一個從內部攻打得到產物(E)-II-38（path b）；其中發現強拉電子基團對位硝基的產率很高，故其反應機構不會經過乙烯基碳陽離子中間體 II-46，直接進行協同（concerted）反應路徑（path c），得到產物(E)-II-38 和(E)-II-38（流程 2-24）。 OH Cl. Ar 1.2 eq. FeCl3 Ar. CH 2Cl2 , rt, time. TsN. Ar. Cl N Ts (E)-II-38. N Ts (Z)-II-38. II-30 FeCl3 path c. Cl2Fe. path a. path b. H H. OH. NTs. NTs b Ar TsN II-44. Cl. Cl. c Ar II-45. a Ar. Cl. II-46. 流程 2-24：：化合物(Z)-II-38、(E)-II-38 的推測反應機構. 35.

(52) B. 芳香環上具對位甲氧基的反應機構推導其化學反應機構如下：首先，三氯化鐵作為路易士酸活化羥基，形成中間體 II-47，甲氧基上孤對電子會以共振形式回推，脫去羥基後，得到中間體 II-48，Cl2FeOH 當親核試劑去攻打丙二烯基上 sp-混成的碳中心，得到兩個具有酮基的產物 exo-II-42g 和 endo-II-42g；另外，氯離子也會去攻打 sp-混成的碳中心，進而得到產物(Z)-II-38g（流程 2-25）。. 流程 2-25：：芳香環上具對位甲氧基的推測反應機構 C. 芳香環上具有鄰位酯基的反應機構推導其化學反應機構如下：以芳香環上具有鄰位酯基的化合物為例，首先，三氯化鐵先活化羥基，形成錯和物 II-49 因為鄰位酯基屬於拉電子基團，並不會形成乙烯基碳陽離子中間體，直接進行協同反應，氯離子依據原本路徑會去加成至炔基，得到產物(Z)-II-38d、(E)-II-38d（path c, d）；若酯基上含有孤對電子的氧會和氯離子競爭，分別從外部或內部去加成，形成兩個不同構型含有內酯的多氫吲哚衍生物(Z)-II-43、(E)-II-43（path a, b）（流程 2-26）。. 36.

(53) 流程 2-26：：芳香環上具有鄰位酯基的推測反應機構 D. 以 BF3·OEt2 作為路易士酸推導其化學反應機構如下：以 1,4-反式含氮炔烯醇化合物 II-30 為例， BF3·OEt2 會先配位在羥基，得到中間體 II-52，脫去氟離子和(HO)BF2，脫羥基後中間體 II-45，炔基會去攻打雙鍵共振，形成具有二級碳陽離子的中間體 II-46，氟離子會從外部或內部進行攻打，得到氯化產物 II-41；(HO)BF2 會競爭從外部或內部攻打，得到具有酮基的產物 II-42（path a）；此外，若為拉電子基團，其反應機構不會產生乙烯基碳陽離子中間體 II-46，其反應會以協同反應路徑為主（path b）（流程 2-27）。. 37.

(54) OH Ar 3.0 eq. BF3⋅OEt2 Ar TsN. Ar O. F. CH2 Cl2, rt, time. N Ts II-42. N Ts II-41. II-30. BF3⋅OEt 2. Nu = BF2 (OH). Nu = F path b. F F2 B. H H. OH path a Ar. TsN. NTs. NTs Nu. BF 2(OH). II-52. Ar. Ar II-45. Nu. II-46. 流程 2-27：：化合物 II-41、II-42 的推測反應機構 2.4 結論本論文成功利用三氯化鐵作為路易士酸，使帶有不同芳香環取代的烯炔醇化合物進行環化反應，進而得到(E)和(Z)構型的氯化多氫吲哚衍生物。若芳香環上為對位甲氧基取代時，因為推電子的效應，進行環化反應時，除了(Z)構型產物外，還得到兩種含酮基（exo-和 endo-）的產物。當芳香環上具有鄰位酯基取代時，進行環化反應，除了產生(E)和(Z) 構型產物之外，還會形成兩個(E)和(Z) 構型含有內酯的產物。嘗試以三氟化硼乙醚作為路易士酸進行合環反應時，除了生成(E)和(Z) 構型氟化多氫吲哚衍生物之外，(HO)BF2 也會一起競爭反應，形成含有酮基（exo-和 endo-）產物。. 38.

(55) 3 第三章三氯化鐵輔佐雙環[2.2.2]辛辛-2-烯衍生物的烯衍生物的合成三氯化鐵輔佐雙環烯衍生物的合成 3.1 利用三氯化鐵催化反應 2009 年，Yu 實驗室利用三氯化鐵（FeCl3）和三溴化鐵（FeBr3）輔佐炔類進行環化和鹵化反應，得到含鹵環外雙鍵的合環產物 III-2；接著和鈀金屬催化及硼化物反應可得到不同取代芳香基的環化合物 III-3（流程 3-1）。30 X R Y. OEt. 1 eq. FeX3. R Y. X = Cl, Br ~ 91%. OEt III-1. Ar. OEt. Pd(OAc)2 / L. R' Y. ArB(OH)2 ~ 91%. OEt III-3. III-2. R' = R or p-C 6H 4Ar. Y = O, NTs, C(CO2Et) 2 R = aryl, alkyl. 流程 3-1：：Yu 合成五員環化合物 III-3 推測其反應機構：其中，三鹵化物會先和 III-1 的乙氧基形成 FeX2(OEt)，並脫去氯離子得到中間體 III-1a，接著利用 Prins-type cyclization 反應，將炔基進行分子內親核加成得到含有乙烯基碳陽離子中間體 III-1b，氯離子會由外側攻打碳陽離子，形成(E)構型的產物 III-3（流程 3-2）。 X R Y. OEt OEt III-1. FeX3. R Y. FeX2 (OEt). Prins-type cyclization. R Y. Y OEt. OEt III-1a. X. R. III-1b. OEt III-3. 流程 3-2：：Yu 合成五員環化合物 III-3 的反應機構 2010 年，Zeni 實驗室利用三氯化鐵將具有炔基支鏈苯甲醚 III-4 和 diorganyl dichalcogenides III-5 進行分子間環化反應，得到苯併[b]呋喃衍生物 III-6（流程 3-3）。31. 39.

(56) 流程 3-3：：Zeni 合成苯併[b]呋喃衍生物 III-6 推測其反應機構為：Fe（III）先還原成 Fe（II），以氧化加成的方式和化合物 III-5 形成四方平面 Fe（III）二聚物 III-5a，接著 Fe（III）二聚物 III-5a 和苯甲醚化合物 III-4 的炔基不飽和碳－碳鍵進行配位形成錯合物 III-4a，氧上的孤對電子會由反邊加成到炔基上得到中間體 III-4b，再經由耦合反應得到 Fe（II）陰離子錯合物 III-4c 和鹽類 III-4d，Fe（II）陰離子錯合物 III-4c 會對 III-4d 的甲基進行親核加成反應，得到苯併[b]呋喃衍生物 III-6（流程 3-4）。. 流程 3-4：：Zeni 合成苯併[b]呋喃衍生物 III-6 的反應機構 2012 年，Sun 實驗室利用 FeCl3·6H2O 催化 2-氨基-1-烯-3-醇化合物 III-7，進行分子內烯丙基胺化反應，得到二氫喹啉衍生物 III-8（流程 3-5）。 32. 40.

(57) 流程 3-5：：Sun 合成二氫喹啉衍生物 III-8 推測其反應機構為：首先，FeCl3 會先配位在 III-7 的羥基上得到中間體 III-7a，藉由脫水得到碳陽離子中間體 III-7b，最後進行環化反應形成二氫喹啉衍生物 III-8（流程 3-6）。. 流程 3-6：：Sun 合成二氫喹啉衍生物 III-8 的反應機構 2013 年，Ma 實驗室在三氯化鐵的催化下，將 β-sulfonamido allenes 或 β-allenols III-9 和醛類化合物 III-10 反應得到中間體 III-10a，接著進行環化反應形成具有碳陽離子中間體 III-10b，最後以親核試劑三甲基氯硅烷（TMSCl）作為親核試劑進行加成反應，得到吡啶或吡喃化合物 III-11（流程 3-7）。33. 流程 3-7：：Ma 合成吡啶或吡喃化合物 III-11. 41.

(58) 3.1.1. 具有烯炔化合物的環化反應 2006 年，Zhang 實驗室利用金（I）催化 1,5-烯炔化合物 III-12 進行環. 化異構化，得到 1-羧基環己-1,4-二烯化合物 III-13。推測其反應機構為，首先，金和 III-12 的炔基碳－碳不飽和鍵會先進行配位形成錯合物 III-12a，接著，羰基上的氧以親核加成方式進行環化反應得到中間體 III-12b，經由開環得到丙烯基碳陽離子中間體 III-12c，乙烯金再以親核加成的方式攻打丙烯基碳陽離子，最後形成 1-羧基環己-1,4二烯化合物 III-13（流程 3-8）。34. AcO. Cl 5 mol%. Ph. N Au O. O OAc. Cl. THF, 40 °C, 1 h, 82%. Ph III-13. III-12 AuIII AuIII Me O. Me. O. O. [Au]. OAc. O. [Au] Ph III-12b. Ph III-12a. [Au] Ph III-12c. 流程 3-8：：Zhang 合成 1-羧基環己-1,4-二烯化合物 III-13 的反應機構 2013 年，Fairlamb 實驗室利用 Au（I）和 Au（III）催化 1,5-烯炔化合物 III-14 進行環化反應，得到雙環[3.1.0]己烯衍生物 III-15（流程 3-9）。 35. R4 R1. R3. [Au]+. R1. H. R 1-R4 = alkyl, aryl R2 III-15. R2 III-14. R3 R4. 流程 3-9：：Fairlamb 合成雙環[3.1.0]己烯衍生物 III-15 推測其反應機構為：首先，金陽離子和 III-14 的炔基不飽和碳－碳鍵會先進行配位形成錯合物 III-14a，烯基藉由 5-endo-dig 進行環化反應，金 42.

(59) 會透過反饋π鍵穩定碳陽離子，導致 carbene 形式的金－碳鍵的生成，得到 III-14b，經由相鄰位置上的氫轉移形成碳陽離子中間體 III-14d，最後脫去金得到雙環[3.1.0]己烯衍生物 III-15（流程 3-10）。 R1. R4. H. R2 III-15. R3 R4. R3. R1. [Au]+. III-14. R2. R4. R4 R4. R. H. [Au]+. III-14d. R3. R1. R4. 1. +[Au]. R4. R1. R2. III-14a. [Au]+ III-14b. H. R1 [Au] III-14c. 流程 3-10：：Fairlamb 合成雙環[3.1.0]己烯衍生物 III-15 的反應機構 3.2 實驗設計與概念本實驗室在 2010 年發表於 Organometallics，在室溫下利用金（I）和銀共催化反應，促使烯醇與炔基進行 Claisen-type rearrangement 進行分子內環化反應，得到螺旋化合物 III-18（流程 3-11）。36 O. HO Ar. 5 mol% Au(PPh3 )Cl 5 mol% AgOTf CH 2Cl2, rt. n. III-16. n = 1, 2. n. Ar. O. 10 mol% Ph 2S 10 mol% Pd/C EtOH, H 2 (1 atm), rt, 24 h. III-17. Ar. n. III-18. (d.r.=1:1). 流程 3-11：：Yeh 合成螺旋化合物 III-17 推導其反應機構：金（I）會和起始物 III-16 的烯和炔進行配位形成錯合物 III-16a，接著氧原子以 9-endo-dig 方式和炔基進行加成，得到乙烯金中間體 III-16b，進行 Claisen-type rearrangement 反應得到 III-16c，在 triflate 的作用下，脫金形成烯醇螺旋化合物 III-16d，轉變為含有酮基的螺旋化合 43.

(60) 物 III-17，最後藉由氫化反應，得到產物 III-18（流程 3-12）。. 流程 3-12：：Yeh 合成螺旋化合物 III-17 的反應機構本論文的第二章利用三氯化鐵輔佐 1,4-反式環形含氮烯炔醇化合物 II-30，得到多氫吲哚化合物 II-38。藉由以上成功的例子，此部份我們希望將具有炔基側鏈的結構進行改變，嘗試將具有炔基的碳鏈由 3 號位換到 4 號位，得到環己烯醇化合物 III-19。. 首先，藉由逆合成設計環己烯醇化合物 III-19，透過還原環己烯酮化合物 III-20 得到；環己烯酮化合物 III-20 可藉由化合物 III-21 進行 Sonogashira 耦合反應得到；其中環己烯酮化合物 III-21 可利用氫氧化鋁和 44.

(61) 化合物 III-22 進行轉位反應得到；含有末端炔 3-乙氧基環己烯酮化合物 III-22 可從 3-乙氧基環己烯酮 III-23 和製備的 LDA 和 3-溴丙炔反應得到； 3-乙氧基環己烯酮 III-23 可透過 1,3-環己二酮 III-24 溶於乙醇中，以碘作為催化劑進行反應得到（流程 3-13）。 OH. O. O. Ar. Ar. III-19. III-21. III-20 O. O. O. OEt. OEt III-22. O III-24. III-23. 流程 3-13：：化合物 III-19 的逆合成分析依照上述實驗流程的設計，可順利合成起始物 III-19，嘗試以三氯化鐵作為路易士酸進行合環反應，推測其環化結果如流程 3-14 OH 1.2 eq. FeCl3. Cl. CH 2Cl2, rt, time III-20. Ar. Ar. III-26. 流程 3-14：：推測起始物 III-19 的合環結果 3.3 實驗結果與討論 3.3.1. 實驗流程與起始物的製備首先，製備 3-乙氧基環己烯酮 III-23，將 1,3-環己二酮 III-24 溶於乙. 醇中，會在室溫下得到 β-keto enol 醚類化合物，以碘作為催化劑，會進行碘置換，其中乙醇會作為親核試劑進行加成反應，得到 3-乙氧基環己烯酮化合物 III-23（流程 3-15）。. 45.

(62) 流程 3-15：：3-乙氧基環己烯酮 III-23 的製備在-78 ℃下，將二異丙基胺（DIPA）的無水四氫呋喃（THF）溶液緩慢加入正丁基鋰（n-BuLi），製備二異丙基胺基鋰（LDA），接著加入 3-乙氧基環己烯酮 III-23，對其含 α-氫的羰基化合物去質子化，最後加入 3-溴丙炔進行反應，得到含有末端炔 3-乙氧基環己烯酮化合物 III-22（流程 3-16）。37. 流程 3-16：：含有末端炔 3-乙氧基環己烯酮化合物 III-22 的製備將含有末端炔 3-乙氧基環己烯酮化合物 III-22 加入氫化鋁鋰（LiAlH4）進行轉位，得到含有末端炔環己烯酮化合物 III-21（流程 3-17）。38. 流程 3-17：：含有末端炔環己烯酮化合物 III-21 的製備參考 Sonogashira 耦合反應的方法，以鈀（0）金屬錯合物（Pd(PPh3)4）和碘化亞銅（CuI）作為主要催化劑，在三乙基胺（Et3N）扮演鹼的角色下，將含有末端炔環己烯酮化合物 III-22 和芳香基碘化物進行反應，可在末端炔的部分接上不同的芳香環取代基，得到具有不同芳香環取代基環己烯酮化合物 III-21，產率 58－88%（表 3-1）。. 46.

(63) 表 3-1：：利用 Sonogashira 耦合反應合成化合物 III-20. 利用 Luche reduction 方法，以甲醇作為溶劑，在硼氫化鈉（NaBH4）和六水合氯化鈰（CeCl3·6H2O）為反應條件下，將環己烯酮化合物 III-21 進行還原反應，得到順、反式環己烯醇混合物 III-20，產率為 69－89%（表 3-2）。表 3-2：：利用 Luche reduction 反應合成化合物 III-19. 47.

(64) 3.3.2. 雙環[2.2.2]辛辛-2-烯衍生物的合成烯衍生物的合成雙環根據本論文第二章，以三氯化鐵作為路易士酸所篩選的條件，以表 2-2. 的 entry 2 為最佳化條件，並進行環化反應。三氯化鐵輔佐具有不同芳香環取代基環己烯醇 III-19，進行環化反應得到 III-25，實驗結果如表 3-3 所示。若末端炔具有苯環取代時，反應時間 7 分鐘，產率為 70%（entry 1）；當芳香環上為拉電子基取代，如對位硝基或對位溴取代時，反應時間 1 分鐘，其產率為 86 %（entries 2,4）；若苯環上為弱推電子基取代，如對位甲基時，反應 1 分鐘，產率可略為提升至 90 %（entry 3）；以萘環取代時，反應 1 分鐘，則產率卻降低至 69 %，並發現環化產物有一組阻轉異構物（atropisomers）。實驗流程簡述如下：取一個 25 毫升圓底瓶，將 III-19a（0.064 克，0.3 毫莫耳，1.0 當量）溶於二氯甲烷（3.0 毫升，0.1 M），在室溫下加入三氯化鐵（0.058 克，0.258 毫莫耳，1.2 當量），以 TLC 片追蹤反應當反應結束時，加水終止反應，以乙醚（10 毫升×3）萃取，所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，經過濾、濃縮後即可得到粗產物，再經由管柱層析，迴旋濃縮即可得到環化產物 III-25a（0.049 克，0.21 毫莫耳，產率 70 %）。. 48.

(65) 表 3-3：：雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 III-25 的合成 OH. Cl. Ar. 1.2 eq FeCl3 CH2 Cl2 , rt, time Ar III-25. III-19 entry. Ar. product. yield [%]a. 1. phenyl. 23. 7. III-19a. III-25a. 70. 2. 4-nitrophenyl. 23. 1. III-19b. III-25b. 86. 3. 4-methylphenyl. 26. 1. III-19c. III-25c. 90. 4. 4-bromophenyl. 26. 1. III-19d. III-25d. 86. 5. 1-naphthyl. 28. 1. III-19e. III-25e. 69b. aIsolated. 3.3.3. temp.[o C] time [min] substrate. yields. bAtropisomers.. 環化產物結構鑑定嘗試以 1H NMR 及 13C NMR 分析結構，將起始物 III-19a 和產物 III-25a. 的 1H NMR 光譜進行比較。發現起始物雙鍵上的兩個氫（H-2, H-3）訊號在 5.80 ppm，對照產物 III-25a 的 1H NMR 光譜，發現在 6.40－6.37 ppm 和 6.18－6.15 ppm 為兩個雙鍵訊號（H-2, H-3）（圖 3-1），並利用 2D NMR 實驗標示每個氫的化學位移。. 49.

(66) 5. 4. 3. 1. 0 ppm. 1. 0 ppm. 2.41. 3.55 1.03 1.08. 2. 2 2.07 2.14. 6. 3. 1.00 1.00. 7 5.01. 4. 1.04 1.07. 8. 5. 1.02. 9. 6. 1.00. 10. 7. 1.00 0.15. 8. 0.31 1.00 0.97. 9. 2.29 3.35. 10. 圖 3-1：：起始物 III-19a 和產物 III-25a 的 1H NMR 圖譜將起始物 III-19a 和產物 III-25a 的 13C NMR 光譜進行比較，起始物 III-19a 在化學位移 80－90 ppm 間的炔基 C-8 和 C-9 訊號，在產物 III-25a 的光譜上消失；其中起始物 III-19a 的 C-1 訊號 66.7 ppm，在產物光譜上. 35.27 35.18 31.57 30.04 26.58 25.78 25.49 23.76. 66.67 64.22 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 0.00. 70. 77.27 77.02 76.76. 80. 36.87 36.27 31.23 25.56 24.83. 90. 140.07 138.73 135.73 131.71 129.17 128.17 127.85 122.47. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 81.84. 88.13. 133.95 132.53 131.57 131.49 129.84 128.13 127.58 123.72. 也消失（圖 3-2）。. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 圖 3-2：：起始物 III-19a 和產物 III-25a 的 13C NMR 圖譜. 50.

(67) ppm. 0. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7 7. 6. 5. 4. 3. 2. 1. 0. ppm. 圖 3-3：：化合物 III-25a 的 1H－1H COSY NMR 圖譜為了確認產物的空間結構，進行 2D NMR 實驗，將結構中氫的相對位置定出來，由 1H－1H COSY NMR 的圖譜中可知 H-3 和 H-2、H-4 有耦合， H-2 和 H-3、H-1 有耦合，H-4 和 H-7、H-7’ 有耦合（圖 3-3）。. 51.

(68) ppm 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130. 7. 6. 5. 4. 3. 2. 1. 0. ppm. 圖 3-4：：化合物 III-25a 的 1H－13C HSQC 圖譜觀察 1H－13C HSQC 的光譜，確認碳上氫的相對關係，除了 C-7 有兩個氫的訊號，也可將其它氫所對應的碳標示出來（圖 3-4）。另外，將固體的產物 III-25b 以正己烷及二氯甲烷進行再結晶，經 X-ray 繞射分析，可進一步確定其結構如圖 3-5 所示。. 圖 3-5：：化合物 III-25b 的 X-ray 結構圖. 52.

(69) 若將取代基更換為萘環，觀察化合物 III-25e 的 1H NMR 圖譜，發現化學位移在 6.00~6.50 ppm 有兩組訊號，其比例為 56：44，推測是因為萘環立體阻礙夠大，使得生成阻轉異構物（atropisomers）（圖 3-6）。. 4. 3. 2. 0 ppm. 1 2.91 3.89 1.94 1.17 0.88. 5. 3.79. 6. 3.62. 7. 1.87 0.79 1.00. 8 6.72 0.77. 9. 0.76 4.83. 10. 圖 3-6：：產物 III-25e 的 1H NMR 圖譜從 13C NMR 的圖譜中發現化學位移 80~90 ppm 間的炔基訊號消失，表示炔基有參與反應，由於生成阻轉異構物，所以可看出每個碳的訊號皆為. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 60. 36.76 36.46 36.02 31.26 25.39 25.26 24.89 24.79. 142.19 142.01 136.44 136.32 135.72 135.65 133.78 133.72 131.87 131.63 131.50 128.74 128.71 128.33 128.23 127.53 127.36 126.37 126.34 126.05 125.73 125.57 125.39 125.36 119.85 119.54 77.32 77.00 76.68. 兩組（圖 3-7）。. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 圖 3-7：：產物 III-25e 的 13C NMR 圖譜將固體 III-25e 以正己烷及二氯甲烷進行再結晶，經 X-ray 繞射分析，得到環外雙鍵上接有萘環的雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 III-25e（圖 3-8）。. Cl. III-25e. 圖 3-8：：化合物 III-25e 的 X-ray 結構圖 53.