立美西膚皮下注射劑 210 毫克 (Lumicef subcutaneous Injection 210mg Syringe) 醫療科技評估報告

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立美西膚皮下注射劑 210 毫克 (Lumicef subcutaneous Injection 210mg Syringe)

醫療科技評估報告

「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要

藥品名稱 Lumicef subcutaneous Injection 210mg Syringe

成分 brodalumab

建議者台灣協和醱酵麒麟股份有限公司

藥品許可證持有商同上

含量規格劑型 Brodalumab 210 mg / 注射劑

主管機關許可適應症治療適合接受全身性治療的中至重度斑塊性乾癬之成人病人，

治療適合接受全身性治療的膿疱性乾癬之成人病人。

建議健保給付之適應

症內容同其他用於乾癬治療之生物製劑的健保給付範圍。

建議健保給付條件 □無

■有，同其他用於乾癬治療之生物製劑的健保給付範圍。

建議療程通常，成人首次皮下注射 brodalumab 210 mg，接著於 1 週後、2 週後給藥，之後再每 2 週給藥一次。

建議者自評是否屬突破創新新藥

■非突破創新新藥

□突破創新新藥健保是否還有給付其

他同成分藥品

■無同成分（複方）健保給付藥品

□有，藥品名為，從民國年月日起開始給付

醫療科技評估報告摘要

摘要說明：

一、參考品：本報告參照全民健康保險藥物給付項目及支付標準，綜合考量 ATC 分類、適應症、直接比較及間接比較證據後，ustekinumab、secukinumab、etanercept、

adalimumab 及 ixekizumab 皆為合適參考品。

二、主要醫療科技評估組織之給付建議：如表二。

三、相對療效與安全性（人體健康）：

(1) 直接比較

二項 brodalumab 與 ustekinumab 進行的直接比較試驗，分別為 AMAGINE-2 及

(2)

AMAGINE-3。於誘導期，結果顯示 brodalumab 210 mg 及 ustekinumab 於第 12 週達 PASI 100(主要療效指標)的比率在 AMAGINE-2 分別為 44%及 22%，在

AMAGINE-3 分別為 37%及 19%，均達統計上顯著差異。維持期方面，分別持續接受 brodalumab 210 mg 及 ustekinumab 的病人，於第 52 週達 PASI 100 的比率在 AMAGINE-2 各為 56%及 30%，在 AMAGINE-3 各為 50%及 29%，但試驗未呈現統計分析結果。

(2) 間接比較

本報告查詢到 3 篇研究執行 brodalumab 與其他生物製劑進行統合分析的間接比較。3 個研究均顯示 brodalumab 的相對療效於統計上優於 adalimumab、etanercept 及 ustekinumab，並且與 ixekizumab 的療效無統計上顯著差異。在與 secukinumab 比較方面，其中 2 個研究認為 brodalumab 與 secukinumab 的療效無統計上顯著差異，

1 個研究則認為 brodalumab 的療效於統計上優於 secukinumab。

而在主要醫療科技評估組織報告中，加拿大 CADTH 認為 brodalumab 在達 PASI 反應率的相對風險(relative risk)於統計上優於 adalimumab、etanercept、ustekinumab 及 secukinumab；brodalumab 與 ixekizumab 則有相似結果。英國 NICE 則認為 brodalumab 達 PASI 75 反應率僅次於 ixekizumab。蘇格蘭 SMC 亦認為相對於 adalimumab、etanercept 及 ustekinumab，brodalumab 更為有效，並與 ixekizumab 與 secukinumab 的療效相似。但這些間接比較僅分析誘導期治療，並且沒有比較安全性或健康相關生活品質的數據。

四、醫療倫理：

雖無系統性收集之相關資訊可供參考。但已於主要醫療科技評估組織之評估報告重點摘要段落，呈現加拿大及英國病人意見以彌補現有醫療倫理議題不足之處。

五、成本效益：

建議者未提出國內藥物經濟學研究。而加拿大 CADTH、英國 NICE 及蘇格蘭 SMC 均有對 brodalumab 進行評估並建議有條件收載；其中 CADTH 指出 brodalumab 在 ICER 閾值為 50,000 加幣時具有成本效益的機率約 70.5%，而 NICE 因 brodalumab 基礎值分析的 ICER 值小於 25,000 英鎊而認為具有成本效益，SMC 則認為 brodalumab 在風險分攤條件下可能具有成本效益。

六、財務衝擊：

建議者推估在 brodalumab 納入給付後的財務影響為第一年約減少 100 萬至第五年約減少 2,900 萬元，但因建議者只選取 secukinumab 為被取代藥品，故本報告認為其分析結果具有不確定性。因此，本報告選取具相同給付條件之

adalimumab、etanercept、ustekinumab、secukinumab 以及 ixekizumab 為被取代藥品，重新進行財務影響推估；預估在本品納入健保給付後，本品使用人數為第一年約 30 人至第五年約 960 人，年度藥費為第一年約 1,600 萬至第五年約 5 億 2,800

(3)

萬元，對健保整體之財務影響為第一年約增加 60 萬元至第五年約增加 4,500 萬元。

表一本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料

本案藥品參考品 1 參考品 2 參考品 3

商品名

立美西膚皮下注射劑

Lumicef®

subcutaneous Injection

喜達諾注射液 Stelara® Solution for Injection

可善挺注射劑 Cosentyx®

injection

達癬治注射劑 Taltz® injection

主成分 / 含量

brodalumab / 210 mg

Ustekinumab / 45 mg、90 mg

Secukinumab / 150 mg

Ixekizumab / 80 mg

劑型 / 包裝

注射液劑(預充填注射針筒)

注射液劑(預充填式針筒或小瓶)

注射液劑(注射筆或注射針筒)，凍晶乾粉注射劑

預充填自動注射筆

WHO/AT

C 碼 L04AC12 L04AC05 L04AC10 L04AC13 主管機關

許可適應症

(僅摘錄成人乾癬)

治療適合接受全身性治療的中至重度斑塊性乾癬之成人病人，治療適合接受全身性治療的膿疱性乾癬之成人病人。

適用於治療適合接受光療法或全身性治療的中至重度斑塊性乾癬成人患者 (18 歲 (含)以上)。

適用於治療適合接受全身性治的中至重度斑塊性乾癬成人患者。

治療適合接受全身性治療的中至重度斑塊性乾癬之成人患者。

健保給付

條件擬訂中

8.2.4.6.Etanercept( 如 Enbrel) ； adalimumab( 如 Humira)； ustekinumab( 如Stelara)、 secukinumab( 如 Cosentyx)用於乾癬治療部分。詳細內容參見全民健康保險藥品給付規定。

健保給付

價擬訂中 98,741 元/支 19,442 元/支 32,233 元/支仿單建議

劑量與用

成人首次皮下注射 210 mg，接著於

體重≤ 100公斤的患者，建議劑量

每次劑量為300 mg。起始時於

第 0 週給予 160 mg(兩劑80 mg

(4)

法 1 週後、2 週後給藥 (0, 1, 2 週)，之後再每 2 週給藥一次。

為於開始時及 4 週後投予45mg，

然後每12週投予 45 mg。體重>100 公斤的患者，建議劑量為於開始時及 4 週後投予 90mg，然後每12 週投予90 mg。

第0，1，2，3 和 4 週皮下注射，接著於第4 週開始每4週皮下注射。有些病人(例如體重較輕者,

≤ 60kg)，

可給予 150mg 的劑量。

注射劑)，接著於第2、4、6、8、

10 與 12 週投予 80 mg，之後每4 週投予80 mg。

療程持續使用持續使用持續使用持續使用

每療程

花費擬訂中

第一年 592,446 元第二年：

394,964 元

第一年：

661,028 元第二年：

505,492 元

第一年：

580,194 元第二年：

419,029 元參考品建議理由（請打勾””）

具直接比較試驗

（head-to-head comparison）  具間接比較

（indirect comparison）

近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品

目前臨床治療指引建議的首選

其他考量因素，請說明：具相似作用機轉具相似作用機

轉

註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。

表二主要醫療科技評估組織之給付建議

來源最新給付建議

CADTH/pCODR

（加拿大）

於民國107年6月發佈評估報告，建議收載brodalumab用於治療中至重度斑塊性乾癬成年病人，並且需符合以下標準與條件：

 標準：收載方式與其他已收載用於治療中至重度斑塊性乾癬的生物製劑相似。若brodalumab治療後12至16週後未達治療反應

(5)

(治療反應之定義為至少達PASI 75)，應停止治療。

 條件：brodalumab 治療的藥品計劃費用不應超過收載於治療斑塊性乾癬之生物製劑的最便宜費用。

PBAC（澳洲）至民國 107 年 7 月 6 日止查無資料。

NICE（英國）於民國 107 年 3 月發表評估報告，建議在符合以下情境時，

brodalumab 作為治療斑塊性乾癬成年病人之選擇：

 為嚴重疾病，定義為PASI大於等於10分，以及DLQI大於10分

 疾病對於其他的系統性治療沒有反應，包括ciclosporin、

methotrexate及PUVA (psoralen and long-wave ultraviolet A radiation)，或是對這些治療有禁忌症或不耐受。

 廠商於用藥可近性方案下提供折扣。

另有相關建議如後：如果乾癬對於治療沒有反應，於第12週停止brodalumab治療。有反應之定義為治療開始後達PASI 75，或治療開始後達PASI 50及DLQI下降5分。

註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的縮寫；

pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；

PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；

NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。

(6)

【立美西膚皮下注射劑 210 毫克】醫療科技評估報告

報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組報告完成日期: 民國 107 年 08 月 30 日

前言：

近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。

本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，

讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方案。

一、疾病治療現況

乾癬是一種慢性、發炎性的自體免疫疾病，其特徵為角質細胞異常分化與過度增生，嚴重度可由輕度的局部斑塊至幾近覆蓋全身。斑塊性(plaque)是最常見的形態，其特徵為界線分明的紅色斑塊，範圍由少數個斑塊至侵犯全身[1, 2]。

當乾癬發生在一些治療困難部位，如臉部、屈曲部位、生殖器、頭皮、手掌及腳底，可能導致功能受損，給予局部治療時需特別照護。由於與皮膚相關的症狀(如慢性發癢、流血、脫皮屑及侵犯指甲)、治療副作用、乾癬性關節炎，以及明顯可見的皮膚疾病，乾癬對於許多病人的功能、心理與社會造成甚大的影響。除此之外，研究指出乾癬病人，尤其為嚴重程度者，可能會增加心血管疾病、淋巴瘤 及非黑色素瘤皮膚癌的風險[2]。

根據一篇以台灣健保資料庫探討我國乾癬流行病學之文獻，其將 2006 年健保資料數據中有至少一次門診或住院的診斷碼為 696.0-1 者定義為乾癬病人，結果有 51,800 個案例，盛行率為 0.235%，平均年齡為 46.4 歲；並將於 2006 年接受過任何系統性治療或光照治療(phototherapy)者分類為中至重度乾癬，未接受過這些治療者為輕度乾癬，結果顯示 17.5%病人之嚴重程度為中至重度[3]。

(7)

台灣皮膚科醫學會(Taiwanese Dermatological Association)於 2017 年發表乾癬處置共識，指出評估乾癬嚴重度的工具包括乾癬面積暨嚴重度指數(psoriasis area severity index, PASI)、體表面積比率(percentage of body surface area, BSA)、

醫師整體評估 (physician’s global assessment, PGA) 及皮膚學生活品質問卷 (dermatology life quality index, DLQI)，中至重度乾癬的定義為 BSA ≥ 10、或 PASI

≥ 10，或 DLQI ≥ 10[1]。美國皮膚科醫學會(American Academy of Dermatology，

AAD)指出乾癬嚴重度之定義不僅為侵犯範圍，亦考量手部、腳部、臉部或生殖部位，雖然這些部位所占體表面積小，但可能對日常生活活動造成明顯障礙[4]。

乾癬之治療方式主要為局部治療、光照治療，以及系統性治療(包括傳統藥品，如 methotrexate、ciclosporin；或生物製劑)。英國皮膚科醫師協會(British Association of Dermatologists, BAD)於 2017 年更新指引建議使用生物製劑的標準是當乾癬病人對於 methotrexate 及 ciclosporin 治療失敗(或具禁忌症或不耐受)，

並對於生理、心理或社會功能有很大影響，且有以下其中的條件：(1)BSA>10%

或 PASI ≥ 10，(2)乾癬在局部部位嚴重，並與功能受損明顯有關[5]。

目前獲我國食品藥物管理署用於治療乾癬的生物製劑機轉包括：(1)TNF 抑制劑(tumor necrosis factor-α inhibitors)：etanercept 與 adalimumab；(2)阻斷介白素(interleukin，IL)的單株抗體：作用於 IL-12/23 的 ustekinumab，以及作用於 IL-17A 的 secukinumab 與 ixekizumab；本案藥品 brodalumab 則作用於 IL-17RA。

二、疾病治療藥品於我國之收載現況

(一) WHO ATC 分類碼[6]

於世界衛生組織藥物統計方法整合中心 (World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology)制定的 ATC 編碼(Anatomical Therapeutic Chemical, ATC code)查詢頁面下，經鍵入關鍵字“brodalumab”，獲分類碼“L04AC12”，分類層級屬：Antineoplastic and Immunomodulating Agents (L)，

Immunosuppressants (L04)，Immunosuppressants (L04A)，Interleukin inhibitors (L04AC)。除本品外，L04AC 層級下有 14 種成分，包括 daclizumab、basiliximab、

anakinra、 rilonacept 、 ustekinumab 、 tocilizumab 、 canakinumab 、 briakinumab 、 secukinumab、siltuximab、ixekizumab、sarilumab、sirukumab 及 guselkumab。

(二) 食品藥物管理署藥物許可證查詢[7]

食品藥物管理署「西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢」頁面下，與本案申請藥品具有相同 ATC 前 5 碼 (L04AC) 之 14 種成分中，經查詢有 ustekinumab、secukinumab 與 ixekizumab 於本案適應症範圍內。若以適應症查詢，

(8)

鍵入關鍵字「註銷狀態：未註銷、適應症：乾癬」，得 163 筆許可證資料，其中與本案相關(膿疱性或中至重度，及全身性治療)者，另有 etanercept、adalimumab 與 apremilast。

(三) 中央健康保險署健保用藥品項查詢[8]

在中央健康保險署「健保用藥品項查詢」頁面下，鍵入關鍵字「成份名稱：

ustekinumab、secukinumab、ixekizumab、etanercept、adalimumab 及 apremilast」，其中 ustekinumab、secukinumab、etanercept 及 adalimumab 已獲健保給付。而全民健康保險藥物給付項目及支付標準共同擬訂會議(107 年 5 月)加開臨時會議已決議將 ixekizumab 納入健保給付[9]。

(四) 中央健康保險署藥品給付規定[10]

中央健康保險署所公告之「藥品給付規定-107 年版」第 8 節免疫製劑規定 (8.2.4.6)對 ustekinumab、secukinumab、etanercept 及 adalimumab 用於乾癬治療之給付條件皆限用於經照光治療及其他系統性治療無效，或因醫療因素而無法接受其他系統性治療之全身慢性中、重度之乾癬或頑固之掌蹠性乾癬，且影響功能之患者。需經事前審查核准後使用，各生物製劑的規定劑量療程請見表三。

Ixekizumab 依現行生物製劑使用於乾癬治療之規定，新增劑量規範於 8.2.4.6.

[9]。其他詳細內容參見全民健康保險藥品給付規定。

(五) 具有相近治療地位之藥品

綜合 ATC 碼與適應症，與本案藥品具有相近治療地位之藥品於我國上市與健保給付的情形如下：

表三與本案藥品具有相近治療地位之藥品 ATC 分類碼

成分名

我國許可適應症

(僅摘錄成人乾癬適應症) 劑型健保現行給付條件

^a

L04AC05 ustekinumab

適用於治療適合接受光療法或全身性治療的中至重度斑塊性乾癬成人患者(18 歲(含)以上)。

45 mg, 90 mg

初次及 4 週後投予 45mg，之後則為 45mg q12w，且於 16 週時，需先行評估，至少有 PASI 25 療效。

L04AC10 secukinumab

治療適合接受全身性治療的中至重度斑塊性乾癬成人患者。

150 mg

第 0, 1, 2, 3, 4 週投予 300 mg，接著於第 4 週開始於每 4 週投予 300 (體重≤60kg，投予 150 mg 的劑量) 且於 12 週時，須先行評估，至少

a 此處僅摘錄藥品給付規定的第 8 節免疫製劑規定(8.2.4.6)中各成分的劑量規範。

(9)

有 PASI 25 療效。

L04AC13 ixekizumab

治療適合接受全身性治療的中至重度斑塊性乾癬之成人患者。

80 mg

起始於第 0 週投予 160 mg，接著於第 2, 4, 6, 8, 10, 12 週投予 80 mg，之後每 4 週投予 80 mg，且於 12 週時，須先行評估，至少有 PASI 25 療效。

L04AB01 etanercept

適用於對其他全身性治療 ( 包括 cyclosporine 、 methotrexate 或光化療法(PUVA))無效、有禁忌或無法耐受之中度至重度乾癬成人患者。

25 mg, 50 mg

初期 3 個月可使用 50mg biw，之後則為 25mg biw，且於 12 週時，

需先行評估，至少有 PASI 25 療效。

L04AB04 adalimumab

對其他全身性治療，包括 cyclosporine、MTX 或其他光化學療法無效、有禁忌或無法耐受之中度至重度乾癬成人患者。

40 mg

初次投予為 80mg，之後則為 40mg qow，且於 12 週時，須先行評估，

至少有 PASI 25 療效。

L04AA32 apremilast

治療適合光照療法或全身性療法的中度至重度斑塊乾癬之成年患者。

10 mg, 20 mg, 30 mg

尚未給付。

三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）

本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建議者提供之資料；視需要輔以其他醫療科技評估組織報告或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前相關臨床研究結果。

來源報告日期

CADTH（加拿大） 2018 年 6 月 22 日。

PBAC（澳洲）至 2018 年 7 月 6 日止查無資料。

NICE（英國） 2018 年 3 月 21 日。

其他實證資料 SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告：2018 年 5 月 7 日。

Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。

建議者提供之資料建議者送審資料於 2018 年 6 月 14 日(查驗中心開始進行評估的第一日)收訖。

(10)

註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。

由於主要醫療科技評估組織均以 AMAGINE-1 、 AMAGINE-2 以及 AMAGINE-3 作為療效評估證據，故先摘要其試驗設計與療效結果，並於各評估報告章節中說明相關議題。三個臨床試驗均為雙盲的隨機分派控制試驗 (randomized controlled trial, RCT)，納入相似的受試者：18 至 75 歲、患有中至重度斑塊性乾癬至少 6 個月、且 BSA ≥ 10%、sPGA ≥ 3 及 PASI ≥ 12 的病人。病人若在之前接受過特定藥物治療

^b

，經由沖洗期(wash-out period)後可參加試驗[11, 12]。

表四 Brodalumab 治療 12 週(誘導期)的療效結果

^$

[11, 12]

組別

^#

(人數)/指標

^&

PASI 75 sPGA 0/1 PASI 100 sPGA 0 PSI response AMAGINE-1 (N = 661)：達各指標的病人比率(%)

BRO 210 mg(n=222) 83.3

^†

75.7

^†

41.9

^†

41.9

^†

60.8

^† BRO 140 mg(n=219) 60.3 53.9 23.3 23.3 53.0

PBO(n=220) 2.7 1.4 0.5 0.5 4.1

AMAGINE-2 (N = 1,831)：達各指標的病人比率(%)

BRO 210 mg(n=612) 86

^†‡

79

^†

* 44

^†

* 45

^†

* 68

^†

BRO 140 mg(n=610) 67 58 26 26 51

USK(n=300) 70 61 22 22 55

PBO(n=309) 8 4 1 1 7

AMAGINE-3 (N = 1,881)：達各指標的病人比率(%)

BRO 210 mg(n=624) 85

^†‡

80

^†

* 37

^†

* 37

^†

* 61

^†

BRO 140 mg(n=629) 69 60 27 27 53

USK(n=313) 69 57 19 19 52

PBO(n=315) 6 4 0.3 0.3 6

sPGA：static physician’s global assessment、PSI：Psoriasis Symptom Inventory、BRO：brodalumab、

PBO：placebo (安慰劑)、USK：ustekinumab。

$

與安慰劑相比時，共同主要療效指標為 PASI 75 與 sPGA 0/1；與 ustekinumab 相比時，主要療效指標為 PASI 100。

#

BRO 210 mg：第0、1、2、4、6、8及10週給予210 mg；BRO 140 mg：第0、1、2、4、6、8及 10週給予140 mg；USK：第1天及第4週給藥1次(體重≤ 100公斤者為45 mg，體重> 100公斤為90 mg)；PBO：第0、1、2、4、6、8及10週給予皮下注射。由於BRO 140 mg非現行建議之劑量，

故不摘錄其與對照組之統計分析結果。

&

PASI 75：PASI 分數至少下降 75%；PASI 100 為完全緩解。sPGA 0/1 為幾乎清除；sPGA 0 為

完全清除；PSI response：定義為 PSI 總分≤ 8 分(總分範圍為 0 至 32 分，分數愈高愈嚴重)，且

b 生物製劑方面，排除接受過 ustekinumab 或 IL-17 機轉藥品者，接受過其他生物製劑的沖洗期為 12 週。

(11)

沒有一個項目的分數大於 1 分。

†

與安慰劑相比，p < 0.001；*與 ustekinumab 相比，p < 0.001；

^‡

與 ustekinumab 相比，於 AMAGINE-2 的 p=0.08，於 AMAGINE-3 的 p=0.007。

表五 Brodalumab 治療自第 12 至 52 週的療效結果[11, 12]

組別 (人數) / 指標 sPGA 0/1 PASI 90 PASI 100 AMAGINE-1：停藥期

^#

與重新治療期* [達各指標的病人比率(%)]

BRO 210 mg  BRO 210 mg (n=83) 83.1

^†

78.3

^†

67.5

^†

BRO 210 mg  PBO (n=84) 0 0 0

BRO 140 mg  BRO 140 mg (n=59) 70.2 66.7 43.9

BRO 140 mg  PBO (n=59) 5.1 3.4 1.7

AMAGINE-2：維持期

^&

[達各指標的病人比率(%)]

BRO 210 mg  BRO 210 mg (n=189) 未呈現 75

^‡

56

^‡

USK  USK (n=300)

^$

未呈現 48 30

AMAGINE-3：維持期

^&

[達各指標的病人比率(%)]

BRO 210 mg  BRO 210 mg (n=194) 未呈現 73

^‡

50

^‡

USK  USK (n=313)

^$

未呈現 53 29

#

AMAGINE-1 中，在誘導期(0 至 12 週)達 sPGA 0/1 的病人，重新隨機分派至 brodalumab(誘導期接受的劑量)或安慰劑。為配合現行建議之劑量療程，統計結果此處僅摘錄誘導期與停藥期(第 12 至 52 週)均接受 BRO 210 mg 治療者，亦即組別為 BRO 210 mg  BRO 210 mg；對照組為誘導期使用 BRO 210 mg，停藥期接受安慰劑者，亦即組別為 BRO 210 mg  PBO。

* AMAGINE-1 中，自第 16 週開始，病人若疾病復發(sPGA ≥ 3)，可重新接受其於誘導期使用的 brodalumab 劑量。如果病人在重新治療至少 12 週後反應不佳(sPGA >2 至少 4 週或 sPGA

≥3)，可給予開放性的 brodalumab 每 2 週 210 mg 救援治療。結果顯示於停藥期間發生復發並重新給予病人當初於誘導期接受的 brodalumab 劑量療程 12 週後(包括每 2 週 140 mg 或 210 mg，以下僅摘錄每 2 週 210 mg 的結果)，達 sPGA 0/1 及 sPGA 0 的病人各有 97%及 84%。

&

AMAGINE-2 與 AMAGINE-3 中，在誘導期(0 至 12 週)接受 brodalumab 治療的病人，於維持

期治療(第 12 至 52 週)重新隨機分派至 brodalumab 4 種劑量療程(每 2 週 210 mg；每 2 週、

每 4 週或每 8 週 140 mg)；誘導期接受 ustekinumab 治療者則繼續接受治療(第 16 週給藥 1 次，

之後每 12 週給藥 1 次；體重≤ 100 公斤者給予 45 mg，體重> 100 公斤給予 90 mg)；誘導期接受安慰劑者則接受 brodalumab 每 2 週 210 mg 治療。為配合現行建議之劑量療程，此處僅摘錄在誘導期與維持期持續接受 brodalumab 210 mg 或 ustekinumab 治療的療效結果，亦即組別為 BRO 210 mg  BRO 210 mg 以及 USK  USK。自第 16 週開始，病人若對重新分派的治療反應不佳(sPGA >2 至少 4 週或 sPGA ≥3)，可給予 brodalumab 每 2 週 210 mg 救援治療(仍維持盲性)；病人若對救援治療仍反應不佳(經由至少 12 週救援治療後，sPGA ≥3 至少 4 週)，

則停止試驗藥品。

$

於 AMAGINE-2 及 AMAGINE-3 中分別有 55 位及 69 位病人在持續接受 ustekinumab 治療下，

在第 16 週接受 brodalumab 每 2 週 210 mg 救援治療，這些病人會記錄為對治療沒有反應。

†

與安慰劑相比，p < 0.001。

^‡

未呈現 brodalumab 與 ustekinumab 的統計分析結果。

(12)

(一) CADTH/pCODR（加拿大）

^[13]

加拿大藥物專家委員會(CADTH Canadian Drug Expert Review Committee, CDEC)於 2018 年 6 月發表之評估報告建議收載 brodalumab 210 mg 用於治療中至重度斑塊性乾癬成年病人，其為系統性治療或光照治療的候選人，並且符合以下標準(criteria)與條件(condition)：

標準：收載方式與其他已收載用於治療中至重度斑塊性乾癬的生物製劑相似。若 brodalumab 治療後 12 至 16 週後未達治療反應(治療反應之定義為至少達 PASI 75)，應停止治療。

條件：brodalumab 治療的藥品計劃費用不應超過收載於治療斑塊性乾癬之生物製劑的最便宜費用。

1. 建議理由

3 個 RCTs (AMAGINE-1、AMAGINE-2 及 AMAGINE-3)的結果顯示在中至重度斑塊性乾癬成年病人進行 12 週的誘導期治療後，brodalumab 210 mg 在 PASI 與 sPGA 的改善於統計及臨床上顯著優於安慰劑；AMAGINE-2 及 AMAGINE-3 另顯示 brodalumab 在達到 PASI 100 的表現於統計上顯著優於 ustekinumab，

AMAGINE-3 亦顯示 brodalumab 達 PASI 75 的表現顯著優於 ustekinumab。加拿大衛生部核准的產品專論(Health Canada-approved product monograph)指出在 brodalumab 治療後 12 至 16 週若未達到足夠反應，應考慮停止治療，因為反應不佳者在 16 週後繼續治療也不太可能達更好的療效結果。

AMAGINE 臨床試驗設計的限制與試驗期間短，導致在比較 brodalumab 與 ustekinumab 時，於長期療效與安全性的不確定性。目前沒有 brodalumab 與其他生物製劑的相對療效與安全性的直接證據，而間接比較 (indirect treatment comparisons, ITCs)則因為納入試驗的異質性(尤其是安慰劑反應的差異)而有相當大的不確定性。

2. 討論議題

首先在臨床實務上，病人對生物製劑反應不佳時的一個治療策略為提升劑量。委員會認為這不適用於 brodalumab，因為加拿大衛生部建議其用於治療乾癬的唯一劑量為每 2 週 210 mg。第二，雖然 brodalumab 的藥品費用比其他參考品的收載價格便宜，但用於監測病人的額外費用(加拿大衛生部於 brodalumab 產品專論中對於自殺意念與行為的黑框警語)會抵消其費用節省部分。第三，委員會討論到與 brodalumab 治療相關的自殺風險上升會增加病人接受其他治療的需求，並結論在此背景下病人所得到的潛在助益高於潛在風險。

3. CDEC 考量要點 (1) 病人意見

病人指出現有治療未滿足的需求為病灶的完全清除，並期待有一治療可改善療效以及最小的副作用而對於心理社會及整體生活品質有所幫助。

(13)

(2) 臨床試驗

評估報告引用 AMAGINE-1、AMAGINE-2 及 AMAGINE-3 作為中至重度斑塊性乾癬病人的療效證據，相關試驗設計與結果摘錄於表四與表五，此處不贅述。評估報告指出試驗的主要限制在於 12 週以後的治療組別間(brodalumab 210 mg 與 ustekinumab)缺乏統計分析比較(AMAGINE-2 及 AMAGINE-3)，並在第 16 週以後的任何時間點均可接受救援治療(所有試驗)，故最穩健的且有用的資訊僅限於 12 週的誘導期。

不良事件數據與其他治療組別相似。最常見的不良事件包括鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛及關節痛。嚴重不良事件與因為不良事件退出試驗的整體發生率低，且在治療組別間無明顯不同。但長期的安全性數據目前限於 1 年左右。發炎的腸道疾病在接受 brodalumab 治療的病人中發生率低(於 52 週期間，每 100 個人年小於 1 個事件)，但所有試驗均排除有克隆氏症病史者。在 AMAGINE-2 及 AMAGINE-3 中，接受 brodalumab 治療者共通報 13 件及 2 件與自殺相關的事件 (自殺意念、行為及企圖)。加拿大衛生部核准的產品專論包含自殺意念及行為的黑框警語，但指出 brodalumab 治療與自殺的因果關係尚未建立。廠商在加拿大衛生部要求下建立了風險管理計劃以將自殺意念及行為的風險降到最低。處方者被建議處方藥品前在 Siliq 病人支持計劃(Siliq Patient Support Program)註冊、教育病人治療的助益與風險，尤其是在自殺意念與行為風險的部分；被處方的病人則是會註冊於病人支持計劃，並且提供同意書表示瞭解治療的風險。

(3) 間接比較

評估報告納入了兩個 ITCs，一個由廠商提供，一個是經由系統性回顧搜尋到的發表文獻。兩個 ITCs 均是評估數個用於治療中至重度斑塊性乾癬的生物製劑的臨床療效(PASI 反應率)。廠商提供與發表文獻的 ITCs 分別納入 43 個及 54 個 RCTs，兩個研究皆於安慰劑反應上顯示了異質性，可能是因為試驗間病人特性的不同，其可能導致間接比較結果的偏差。兩個 ITCs 的結論大致相似，於誘導期間(10 至 16 週) brodalumab 達到 PASI 50、75、90 及 100 的相對風險(relative risk)於統計上優於 adalimumab、apremilast、etanercept、ustekinumab、infliximab 及 secukinumab；brodalumab 與 ixekizumab 則有相似的結果。但 brodalumab 相對於其他生物製劑在誘導期以後的相對療效仍然未知，安全性與生活品質數據亦未於 ITCs 中評估。

(二) PBAC（澳洲）

至 2018 年 7 月 6 日止，查無相關評估報告資料。

(三) NICE（英國）

^[14]

(14)

2018 年 3 月發表之評估報告建議在符合以下情境時，brodalumab 作為治療斑塊性乾癬成年病人之選擇：

 為嚴重疾病，定義為PASI總分大於等於10分，以及DLQI大於10分。

 疾病對於其他的系統性治療沒有反應，包括ciclosporin、methotrexate及PUVA (psoralen and long-wave ultraviolet A radiation)，或是對這些治療有禁忌症或不耐受。

 廠商於病人可近性方案(patient access scheme, PAS)下提供折扣。

另有相關建議如下：

(1) 如果乾癬對於治療沒有反應，於第12週停止brodalumab治療。有反應之定義為治療開始後達PASI 75，或治療開始後達PASI 50及DLQI下降5分。

(2) 使用PASI時，應考慮膚色及其對於PASI分數的影響，並以合適的方式進行臨床調整。

(3) 使用DLQI時，應考慮任何生理、心理、感覺或學習障礙，或溝通困難等會影響DLQI反應的因素，並以合適的方式進行臨床調整。

委員會做此建議的理由是基於相對於安慰劑與ustekinumab，臨床試驗顯示 brodalumab改善嚴重乾癬的效果更佳；當進行間接比較時，則顯示其療效與其他 IL-17機轉的治療相當。

1. 病人經驗

任何程度的乾癬均會影響生活的各層面(生理、心理、社會及經濟)，對病人而言，在臉部、手部、腳部及生殖部位的有效治療與可處理的副作用是重要的。

2. 臨床處置

斑塊性乾癬病人於第一線可能接受局部治療，並於第二線接受光照治療。若這些治療無法控制乾癬，病人於第三線也許會接受傳統的非生物製劑系統性治療 (如methotrexate、ciclosporin或acitretin)，若疾病對其反應不佳，第四線病人可能會接受的治療包括生物製劑(如adalimumab、etanercept、ixekizumab、infliximab、

secukinumab或ustekinumab)、apremilast，或dimethyl fumarate，並且只要還有效，

即持續使用。如果疾病對於生物製劑不再有反應，病人則會接受另一生物製劑治療。以上的治療形式會在病人生命中一直重複。但一臨床專家認為治療的轉換可能影響後續治療的效果，故在臨床實務上，醫師傾向避免換藥。當病人的疾病對於多種生物製劑、apremilast，或dimethyl fumarate沒有反應，剩下的治療選擇為最佳支持療法，通常為局部治療。

3. 治療地位

廠商將brodalumab的臨床地位置於第四線治療，作為生物製劑、apremilast 或dimethyl fumarate的替代治療。一位臨床專家確認這是英國國民健康服務 (National Health Service, NHS)醫師最可能開立brodalumab的治療階段。

4. 臨床證據

評估報告引用AMAGINE-1、AMAGINE-2及AMAGINE-3作為中至重度斑塊性乾癬病人的療效證據，相關試驗設計與結果摘錄於表四與表五，此處不贅述。

(15)

(1) 外推性

疾病嚴重度：AMAGINE納入中度至重度的乾癬，PASI分數為12分或以上，

並未對DLQI設定最低值。之前NICE評估報告是以PASI及DLQI定義嚴重與非常嚴重，其中PASI於嚴重的定義為10分或以上。一位臨床專家認為AMAGINE的病人族群符合NICE評估報告中嚴重的定義，且不預期治療反應會因為基礎期PASI 分數為10分或12分而有所不同。

疾病穩定度：AMAGINE納入隨機分派前乾癬為穩定狀態至少6個月的病人，一位臨床專家解釋試驗中穩定的乾癬通常是指沒有明顯的復發而需住院治療，並建議疾病的穩定度不太可能改變治療的效果。

之前接受的治療：AMAGINE試驗中有17%至35%病人之前未接受過任何系統性治療或光照治療，這與brodalumab本次申請作為第四線治療的臨床地位不一致。臨床專家認為國際臨床試驗會由於不同國家的處方行為而納入之前未接受過治療的病人；廠商則表示在3個AMAGINE試驗中，次族群分析顯示有接受與未接受過任何系統性治療或光照治療的病人相比，兩組具有相似的PASI 75反應率。委員會指出這些分析可能不具有足夠的檢定力以測定次族群間的差異，並且之前的治療可改變後續治療的治療效果。

委員會結論認為雖然試驗中納入一些未接受過任何系統性治療或光照治療的病人，導致AMAGINE整體族群的試驗結果可能高估brodalumab的臨床療效，

但試驗納入的受試者仍反映了在NHS臨床實務上會使用brodalumab治療的病人。

(2) 療效

於第12週，相對於安慰劑及ustekinumab，接受brodalumab治療的病人在臨床與統計上顯著地更可能達到PASI 75及sPGA 0或1。

(3) 間接比較：網絡統合分析

廠商納入59個試驗(共28,346位病人)執行基礎值(base-case)網絡統合分析將 brodalumab與adalimumab、apremilast、dimethyl fumarate、etanercept、infliximab、

ixekizumab、secukinumab，以及ustekinumab進行間接比較。結果顯示brodalumab 達到PASI 75的反應率僅次於ixekizumab。廠商並納入了5個敏感度分析的結果：

 敏感度分析1：納入核准劑量。

 敏感度分析2：其中一個試驗(CLEAR：secukinumab與ustekinumab相比)的數據採用治療開始後至第16週的結果(而非第12週的結果)。

 敏感度分析3：排除少於100位病人的試驗。

 敏感度分析4：排除30%以上的病人接受過生物製劑治療的試驗。

 敏感度分析5：排除基礎期PASI平均分數大於25的試驗。

實證資料審查團隊(Evidence Review Group, ERG)指出敏感度分析的結果與基礎值結果相似。委員會指出敏感度分析2納入相同的試驗數量，在試驗間的病人基礎特性顯示較少統計上的變異。基礎值結果與所有的敏感度分析均顯示 brodalumab具有一致性的高排名。

廠商指出在網絡統合分析納入的49個試驗中安慰劑組的PASI反應率差異，

(16)

並探討對這些變異進行校正的影響，但仍偏好未校正的模型，因為其更適配數據。ERG同意安慰劑的PASI反應率具有相當變異，指出試驗間PASI 50的範圍為 5%至33%，並解釋這些變異來自於不同試驗的設計、納入條件、之前的治療，

以及其他的基礎特性，這些皆可能會影響治療與安慰劑的相對療效結果。因此 ERG偏好進行過安慰劑反應率校正的分析，並對廠商的校正方式做了微小修正，

結果與未校正的治療排名相同。委員會亦同意安慰劑反應率的變異存在，並認為將這些差異進行校正可減少試驗間未解釋的變異，並改善PASI反應率估計的準確性，並認為經由校正後，基於PASI反應率，brodalumab仍為名列前茅的治療。

(四) 其他實證資料

1. 其他醫療科技評估組織：SMC（蘇格蘭）[15]

2018 年 5 月發表之評估報告建議收載 brodalumab 用於治療中至重度斑塊性乾癬成年患者，並對標準系統性治療(包括 ciclosporin、methotrexate 及光照治療) 失敗、或對這些治療不耐受或有禁忌者。此建議考量了用藥可近性方案(Patient Access Scheme，PAS)對於 brodalumab 成本效益的幫助；並在蘇格蘭 NHS 下用藥可近性方案持續可行，或是給付價格相同或更低的條件下。

(1) 相對療效

AMAGINE-1、AMAGINE-2 及 AMAGINE-3 作為中至重度斑塊性乾癬病人的療效證據，相關試驗設計與結果摘錄於表四與表五，此處不贅述。AMAGINE-2 及 AMAGINE-3 的誘導期結果顯示 brodalumab 210 mg 的治療反應時間比 ustekinumab 快，達 PASI 75 的時間中位數分別為 4.1 週與 8.1 週。生活品質方面，

AMAGINE-1 中於第 12 週達到 DLQI 0 或 1(對生活品質沒有影響)的病人比率在 brodalumab 組與安慰劑組分別為 56%與 5%。在醫院焦慮憂鬱量表(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)部分，相對於安慰劑，brodalumab 亦有顯著的改善情形。而在 AMAGINE-2 及 AMAGINE-3 試驗，第 12 週達到 DLQI 0 或 1 的病人比率在 AMAGINE-2 的 brodalumab 組、ustekinumab 組與安慰劑組分別為 61%、44%與 4.5%；在 AMAGINE-3 則分別為 59%、44%與 7%。基礎期 DLQI≥5 的病人中，於第 12 週的 DLQI 改善 5 分(包含)以上的比率在 AMAGINE-2 的 brodalumab 組、 ustekinumab 組與安慰劑組分別為 88% 、 83% 與 30% ；在 AMAGINE-3 則分別為 87%、85%與 31%。

維持期方面，AMAGINE-2與AMAGINE-3整合分析顯示brodalumab 210 mg 與ustekinumab於第52週達sPGA 0或1的比率為65%與45%。對於接受ustekinumab 治療並且在第16週接受brodalumab 210 mg救援治療的病人，AMAGINE-2及 AMAGINE-3中分別有91% (40/44)及82% (49/60)於第52週達PASI 75。

從AMAGINE-1、AMAGINE-2及AMAGINE-3的開放性、長期延伸研究的有限數據指出療效結果可維持至5年。

(2) 安全性

(17)

相對安全性可從 AMAGINE-2 及 AMAGINE-3 中獲得數據，此處僅說明 brodalumab 的核准劑量(210 mg)部分，於誘導期間的不良事件通報如表六：

表六 AMAGINE-2 及 AMAGINE-3：誘導期的不良事件通報

AMAGINE-2 AMAGINE-3

Brodalumab (n=612)

Ustekinumab (n=300)

安慰劑 (n=309)

Brodalumab (n=622)

Ustekinumab (n=313)

安慰劑 (n=313)

不良事件 58% 59% 53% 57% 54% 49%

嚴重不良事件 1.0% 1.3% 2.6% 1.4% 0.6% 1.0%

因不良事件停止治療

1.0% 1.3% 0.3% 1.1% 0.6% 1.0%

鼻咽炎 7.4% 6.0% 4.5% 5.0% 5.1% 7.0%

上呼吸道感染 5.4% 6.7% 7.4% 5.3% 5.1% 5.4%

頭痛 5.1% 4.0% 2.9% 3.4% 3.5% 4.5%

關節痛 4.6% 3.0% 3.9% 5.8% 1.9% 3.2%

注射部位反應 1.5% 0.7% 1.0% 1.4% 3.2% 1.9%

念珠菌感染 1.6% 0.7% 0.6% 1.3% 0.3% 0.3%

嚴重感染 0.3% 0% 0.3% 0.6% 0.6% 0.3%

嗜中性白血球低下

0.2% 0.7% 0% 1.1% 0.3% 0%

憂鬱 0.3% 0.7% 0.3% 0.3% 0.3% 0.6%

由此可見在兩個試驗中，最常見的不良事件為鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛與關節痛。相對於 ustekinumab 與安慰劑，念珠菌感染在 brodalumab 的發生情形更為頻繁，但所有的事件均為輕微或中度，並無系統性的感染。另外相對於安慰劑，嗜中性白血球低下在 brodalumab 與 ustekinumab 中更為頻繁，但並未與嚴重的感染有關，且大部分的案例為輕微、短暫並具可逆性。另於 AMAGINE-2 中，

有一位接受 brodalumab 210 mg 的病人有自殺企圖。

而在 AMAGINE-2 與 AMAGINE-3 的維持期，持續使用 brodalumab 每 2 週 210 mg 的不良事件

^c

各為 403/100 人年與 397/100 人年，持續使用 ustekinumab 的不良事件則各為 413/100 人年與 376/100 人年。

(3) 臨床療效議題 A. 臨床試驗

AMAGINE試驗的維持期間，brodalumab 210mg劑量是每2週評估一次，雖然此為核准劑量，但歐洲藥物管理局(European Medicines Agency, EMA)認為這是研究限制，因為並未探討減少210 mg給藥頻率的維持效果。

AMAGINE試驗並未要求病人需要先經過傳統的系統性治療失敗、或對其無法耐受或是具禁忌症，故試驗族群比廠商的申請地位更為廣泛。AMAGINE-2及

c 每 100 個人年發生的暴露校正事件比率 [exposure-adjusted event rate per 100 patient-years (n/Patient-yr*100)]

(18)

AMAGINE-3中，各有76%及68%病人接受過系統性治療或光照治療；並且各有 25%及29%病人接受過生物製劑治療。SMC臨床專家指出在傳統系統性治療之後，TNF拮抗劑是最常使用的第一線生物製劑，接著為ustekinumab、secukinumab 及ixekizumab。次族群分析指出brodalumab的治療效果在接受過與未接受過系統性治療(或生物製劑)的病人相似。另外在AMAGINE-2及AMAGINE-3的維持期，有限的數據顯示在ustekinumab治療失敗後給予brodalumab救援治療可使大部分病人於第52週達到PASI 75。

次族群分析亦發現相對於體重小於100公斤者，brodalumab在大於100公斤病人的治療效果較低，歐洲公共評估報告(European Public Assessment Report)指出廠商會執行上市後臨床研究(post-authorisation clinical study)以建立非常高體重者的理想治療劑量。

對於在誘導期有治療反應的病人，AMAGINE-1的停藥與重新治療期結果顯示停止治療所造成的反應率下降與重新治療的療效。一開始有治療反應並於第12 週重新隨機分派至安慰劑組的病人，經歷了中位數為期8.1週的反應不佳情形，

並需要中位數為期4週的重新治療以回到治療反應，因此需要時治療(on-demand treatment)並非實際的選項。藥品特性說明(Summary of Product Characteristics, SPC)指出對於治療12至16週後沒有反應者應考量停止治療，但有些一開始有部分反應者可能在16週後持續接受治療會有後續的改善。

B. 網絡統合分析

由於相對比較數據僅限於 ustekinumab，廠商呈現了納入 54 個試驗的貝氏網絡統合分析結果，針對中至重度的斑塊性乾癬病人，將 brodalumab 與其他生物製劑(adalimumab、etanercept、infliximab、ixekizumab、secukinumab 與 ustekinumab) 及 apremilast 進行比較。相對療效是採用 PASI 不同程度的反應率。網絡統合分析結果指出相對於 adalimumab、apremilast、etanercept 及 ustekinumab，brodalumab (核准劑量)更為有效，其並與 infliximab、ixekizumab 與 secukinumab 療效相似。

由於試驗間的異質性而進行敏感度分析，得到相似的結果。但有數個研究限制會對這些結果造成影響，例如目標族群比廠商本次申請的地位更廣；網絡統合分析僅比較誘導期治療，並且沒有比較安全性或健康相關生活品質的數據。

C. 其他議題

Brodalumab可提供病人另一種生物製劑治療選擇，但其每2週一次皮下注射的間隔時間短於其他生物製劑(尤其在維持期)，包括ustekinumab、secukinumab、

ixekizumab與infliximab。Brodalumab的安全性數據是在免疫調節劑之範圍內，但 SPC指出自殺意念及行為，包括自殺完成，已被接受brodalumab治療的病人通報。

2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法

本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：

(19)

以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：

Population

psoriasis

Intervention

brodalumab

Comparator

未設限

Outcome

未設限

Study design

納入條件：隨機分派對照臨床試驗、系統性文獻

回顧及統合分析研究

依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2018 年 6 月 21 日進行搜尋，搜尋策略請見附錄。

(2) 搜尋結果

A. PubMed 搜尋結果

依上述搜尋策略得文獻 142 篇。經標題與摘要閱讀共得 13 篇文獻，其中臨床試驗及其整合分析研究共 7 篇，系統性文獻回顧或統合分析研究共 6 篇。

a. 臨床試驗

AMAGINE系列試驗[11, 12]的設計與結果已於前述；2個臨床試驗所使用的 brodalumab劑量不同於現行核准劑量

^d

，故不贅述；另外還有1個納入日本病人的臨床試驗，以雙盲期與開放性延伸期的結果發表2篇文獻，說明如下：

一個雙盲、以安慰劑為對照的第二期 RCT，納入 20 至 70 歲、患有 6 個月以上的斑塊性乾癬、PASI ≥ 12、BSA ≥ 10%，並接受過光照治療或系統性治療(或為這些治療的候選人)。病人以隨機分派至安慰劑(n=38)或 brodalumab 70 mg (n=39)、140 mg (n=37)，及 210 mg (n=37)：接受 brodalumab 治療者，於基礎期、第 1、2、4、6、8 及 10 週給予皮下注射。完成 12 週治療者可進入為期 52 週的開放性延伸試驗。為配合仿單核准劑量，僅摘錄 brodalumab 210 mg 的結果。

結果顯示 brodalumab 210 mg 及安慰劑於第 12 週達 PASI 75 比率分別為 94.6%及

d 一篇為開放性、單一組別的第三期臨床試驗，納入 12 位患有廣泛性膿疱型乾癬(generalized pustular psoriasis, GPP)及 18 位患有 BSA > 80%乾癬性紅皮症(psoriatic erythroderma, PsE)的日本病人。Brodalumab 療程為第 1 天、第 1 週及第 2 週給予 140 mg，之後每 2 週給予 140 mg 至第 52 週；於第 4 週可視疾病情形(GPP 的膿疱症狀為中至重度，PsE 未達 PASI 50)將劑量增加至 210 mg，但劑量增至 210 mg 者不能回復至接受 140 mg [16]。另一篇為開放性的第二期臨床試驗，探討 brodalumab 的長期療效與安全性(120 週)。181 位病人進入延伸期試驗，一開始病人均接受 brodalumab 每 2 週 210 mg 治療，但後來計劃書修改為體重低於(包含)100 公斤者，

降低劑量為每 2 週 140 mg，若反應不佳再增加為每 2 週 210 mg[17]。

(20)

7.9%、達 PASI 90 比率分別為 91.9%及 2.6%，達 PASI 100 的比率分別為 59.5%

及 0%；另達 sPGA 0 或 1 分別為 94.6%及 5.3%，達 DLQI 0 或 1 分別為 56.8%及 8.8%。安全性方面，於 12 週治療期間，brodalumab 210 mg 組及安慰劑組各有 73.0%及 44.7%病人發生任一不良事件，各有 2.7%及 2.6%病人發生嚴重不良事件。接受 brodalumab 210 mg 治療者，最常見的不良事件有鼻咽炎(10.8%)、腹瀉(8.1%)及毛囊炎(5.4%) [18]。共 145 位病人完成 12 週治療，進入為期 52 週的開放性延伸試驗，原接受 brodalumab 140 mg 及 210 mg 者繼續接受原劑量治療，

原接受安慰劑或 brodalumab 70 mg 者則分別接受 brodalumab 140 mg 或 210 mg 治療。依據仿單核准劑量，應分析雙盲期及開放期均接受 brodalumab 210 mg 治療者的結果，但此文獻僅呈現開放期接受 brodalumab 140 mg 或 210 mg 治療的結果，亦即兩組均包含雙盲期接受 brodalumab 70 mg 或安慰劑者，故不贅述[19]。

b. 臨床試驗之整合分析

1 篇研究整合在 AMAGINE-2 及 AMAGINE-3 中接受過生物製劑治療的中至重度斑塊性乾癬病人並進行分析。Brodalumab 210 mg 組與 ustekinumab 組分別有 27%(334/1,236)與 26%(159/613)之前接受過生物製劑治療，其中 88%接受過 TNF 抑制劑；並各有 45% (150/334)與 39% (62/159)的病人之前有生物製劑治療失敗的經驗。失敗的定義包括對治療沒有反應、隨時間而失去療效(例如對藥品產生抗體)，或是對治療產生不耐受性。結果顯示於第 12 週，brodalumab 210 mg 組達 PASI 100 的比率在接受過與未接受過生物製劑治療者分別為 40.9%及 39.5%，

ustekinumab 組則分別為 21.1%及 17.0%。而對於之前生物製劑治療成功與失敗的病人，brodalumab 210 mg 組達到 PASI 100 的比率分別為 41.7%與 32.0%，

ustekinumab 組則分別為 21.1%及 11.3% [20]。

c. 系統性文獻回顧或統合分析

統合分析文獻共 6 篇，其中 4 篇以療效為主題，1 篇以念珠菌感染為主題，

還有 1 篇文獻同時探討療效與安全性。

(a) Brodalumab 之療效

2篇統合分析研究的結果呈現是以安慰劑作為參考品[21, 22]，未將各治療進行間接比較，故不贅述；另有3篇統合分析研究則是將用於治療乾癬的藥品之間進行間接比較(以下均僅摘錄已納入我國健保給付的生物製劑)，說明如下。

 The comparative efficacy of brodalumab in patients with moderate-to-severe psoriasis: a systematic literature review and network meta-analysis[23]

這個研究將文獻進行系統性回顧後納入54個臨床試驗，先將EMA核准並由NICE建議的藥品劑量療程進行基礎值分析(base-case analysis；41個試驗，

n=17,959)，再納入其他的核准劑量進行敏感度分析(54個試驗，n=25,838)。

研究將試驗間的安慰劑反應差異進行校正後，執行網絡統合分析顯示中至重度斑塊性乾癬病人經過誘導期治療，以ixekizumab及brodalumab最為有效，其次為secukinumab。相關統計分析結果如表七：

(21)

表七 Brodalumab與其他生物製劑的療效比較結果(一) Brodalumab 210 mg vs. 參考品 RR

^e

(95% Credible Interval, CrI)

PASI反應率 PASI 100 PASI 90 PASI 75 Ixekizumab 0.99 (0.84至1.18) 0.99 (0.92至1.09) 1.00 (0.96至1.04) Secukinumab 1.33 (1.12至1.59) 1.16 (1.07至1.28) 1.08 (1.03至1.13) Ustekinumab 2.11 (1.76至2.6) 1.53 (1.37至1.72) 1.25 (1.18至1.34) Adalimumab 2.38 (1.94至3.04) 1.64 (1.46至1.91) 1.31 (1.22至1.42) Etanercept 8.28 (6.17至11.29) 3.74 (3.07至4.61) 2.2 (1.94至2.53)

Ustekinumab：劑量為45 mg；Etanercept：每週50 mg；其他生物製劑均為核准劑量。

 Comparative Effectiveness of Targeted Immunomodulators for the Treatment of Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis: A Systematic Review and Network Meta-Analysis[24]

此研究將文獻進行系統性回顧後納入34個臨床試驗，將各藥品的核准劑量療程進行網絡統合分析，結果顯示中至重度斑塊性乾癬病人經過誘導期治療後(10至16週)，brodalumab在統計上顯著優於ustekinumab、adalimumab與 etanercept；與ixekizumab及secukinumab則無統計上顯著差異。

表八 Brodalumab與其他生物製劑的療效比較結果(二)

PASI 75 PASI 90

Ixekizumab相對於brodalumab達療效指標的RR (95% Confidence Interval, CI) Ixekizumab 1.03 (0.91 至 1.25) 1.07 (0.8 至 1.60)

Brodalumab相對於其他生物製劑達療效指標的RR (95% CI) Secukinumab 1.13 (0.92 至 1.32) 1.29 (0.85 至 1.80) Ustekinumab 1.24 (1.01 至 1.45) 1.54 (1.02 至 2.12) Adalimumab 1.15 (1.02 至 1.34) 1.74 (1.07 至 2.77) Etanercept 1.81 (1.45 至 2.19) 2.94 (1.91 至 4.17)

Ustekinumab：體重≤ 100 公斤者給予 45 mg，體重> 100 公斤給予 90 mg；Etanercept：每週 100 mg；其他生物製劑均為核准劑量。

 Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a networkmeta-analysis (Review)[25]

此研究將文獻進行系統性回顧後納入74個臨床試驗(n=35,454)執行網絡統合分析

^f

，先包含各藥品的所有劑量療程，之後再將不同的劑量療程進行敏感度分析。網絡統合分析結果顯示中至重度斑塊性乾癬病人經過誘導期治療後(12至16週)，brodalumab的療效在統計上顯著優於ustekinumab、adalimumab

e RR：風險比(risk ratio)或相對危險(relative risk)，於本報告之意義為更高的機率達到療效指標。

f 納入統合分析的試驗數量依不同療效指標而異：PASI 75、PASI 90 及 PGA 0/1 分別納入 64 個、

58 個及 56 個臨床試驗。

(22)

與etanercept；與ixekizumab及secukinumab則無統計上顯著差異，相關統計結果如表九。該研究表示執行敏感度分析得到相似的結果。

表九 Brodalumab與其他生物製劑的療效比較結果(三)

PASI 75 PASI 90 PGA 0或1 其他生物製劑相對於brodalumab達療效指標的RR (95% CI)

Ixekizumab 1.21 (0.88至1.68) 1.22 (0.92至1.62) 1.05 (0.67至1.64) Secukinumab 1.09 (0.81至1.46) 1.04 (0.82至1.33) 1.01 (0.66至1.54)

Brodalumab相對於其他生物製劑達療效指標的RR (95% CI)

Ustekinumab 1.10 (0.89至1.36) 1.28 (1.10至1.48) 1.33 (0.98至1.81) Adalimumab 1.45 (1.03至2.05) 1.71 (1.08至2.71) 1.79 (1.14至2.79) Etanercept 1.54 (1.18至2.02) 2.36 (1.83至3.04) 2.03 (1.40至2.96) (b) Brodalumab 之安全性

1 篇文獻進行系統性回顧探討乾癬或乾癬性關節炎病人接受 IL-17A 機轉生物製劑治療(secukinumab、brodalumab、ixekizumab)對於念珠菌感染的影響。

Secukinumab、brodalumab 與 ixekizumab 各納入 13 個(n=4,771)、8 個(n=4,431) 與 5 個 (n=4,113) 試驗，這些試驗納入的對照組有 etanercept (n=1,065) 、 ustekinumab (n=613) 與安慰劑 (n=2,323) 。結果顯示念珠菌感染的通報於 secukinumab、brodalumab 與 ixekizumab 分別為 1.7%、4.0%與 3.3%；對照組中的 etanercept、ustekinumab 與安慰劑則各為 0.8%、2.3%與 0.3%。雖然 IL-17A 治療的念珠菌感染發生率僅稍較高，但接受此類機轉治療者應監測其黴菌感染並於必要時進行治療[26]。

另 1 篇研究將文獻進行系統性回顧後納入 74 個臨床試驗(n=35,454)執行網絡統合分析

^g

，其納入各藥品的所有劑量療程，之後再將不同的劑量療程進行敏感度分析。網絡統合分析結果顯示經過誘導期治療後(12 至 16 週)，brodalumab 的不良事件與嚴重不良事件在統計上與 ustekinumab、adalimumab、etanercept、

ixekizumab 及 secukinumab 均無顯著差異[25]。

B. Embase 搜尋結果

依上述搜尋策略得文獻 519 篇。經標題與摘要閱讀，排除重複之文獻，無其他相關之文獻。

C. Cochrane 搜尋結果

依上述搜尋策略得文獻 53 篇。經標題與摘要閱讀，排除重複之文獻，無其他相關之文獻。

g 納入統合分析的試驗數量依不同指標而異：不良事件與嚴重不良事件各納入 54 個及 60 個臨床試驗。

(23)

(五) 建議者提供之資料

1. 建議健保給付規範

建議者提出之健保給付規範與目前其他已收載用於乾癬治療的生物製劑相同，劑量療程為首次皮下注射 brodalumab 210 mg，接著於 1 週後、2 週後給藥，

之後再每 2 週給藥一次。

2. 參考文獻

建議者提供 2 篇文獻，分別是以 ustekinumab 為參考品進行直接比較的臨床試驗(AMAGINE-2 與 AMAGINE-3)以及 brodalumab 的第三期臨床試驗回顧，相關結果均於前面章節敘述。

3. 參考品比較

建議者選取 ustekinumab 與 secukinumab 作為參考品。建議者說明 ustekinumab 作為參考品的理由為具有直接比較試驗，並且為近年來最多病人使用或使用量最多的藥品；而以 secukinumab 作為參考品理由為具有間接比較試驗，但建議者並未提供相關文獻。查驗中心則是在文獻搜尋中查詢到 3 篇治療乾癬之生物製劑治療的間接比較研究，相關設計與結果已於前述。

四、療效評估結論

(一) 主要醫療科技評估組織給付建議

CADTH、NICE 及 SMC 評估報告皆建議給付 brodalumab 用於治療斑塊性乾癬。疾病嚴重度方面，CADTH 及 SMC 之收載條件為中至重度，NICE 則另行定義收載標準為嚴重疾病(PASI ≥ 10 及 DLQI > 10)。

(二) 臨床治療地位與療效參考品 1. 臨床治療地位

依據我國健保給付生物製劑用於乾癬治療之規定、其他國際主要醫療科技評估組織評估報告及相關指引，本報告建議 brodalumab 的臨床治療地位與其他生物製劑相同，用於治療經光照治療及其他的系統性治療無效的病人。

2. 療效參考品

目前納入我國健保給付用於乾癬治療之生物製劑為 etanercept、adalimumab、

ustekinumab、secukinumab，以及 ixekizumab；其中已有 RCTs 將 brodalumab 與 ustekinumab 進行直接比較；secukinumab 與 ixekizumab 則與本案藥品具有相似的作用機轉；另有統合分析將 brodalumab 與這 5 個生物製劑進行間接比較。考量 brodalumab 建議的給付條件與其他生物製劑相似，ustekinumab、secukinumab、

etanercept、adalimumab 及 ixekizumab 皆為合適參考品。

(24)

(三) 臨床相對療效實證與安全性 1. 相對療效

(1) 直接比較

二項 brodalumab 與 ustekinumab 進行的直接比較試驗，分別為 AMAGINE-2 及 AMAGINE-3 。於誘導期，結果顯示 brodalumab 210 mg 及 ustekinumab 於第 12 週達 PASI 100(主要療效指標)的比率在 AMAGINE-2 分別為 44%及 22%，在 AMAGINE-3 分別為 37%及 19%，均達統計上顯著差異。維持期方面，分別持續接受 brodalumab 210 mg 及 ustekinumab 的病人，於第 52 週達 PASI 100 的比率在 AMAGINE-2 各為 56%及 30%，在 AMAGINE-3 各為 50%及 29%，但試驗未呈現統計分析結果。此外，試驗中 ustekinumab 依體重給予不同劑量(體重≤100 公斤及>100 kg 者分別給予 45 mg 及 90 mg)，但我國健保給付規定為投予 45mg。

(2) 間接比較

依據 CADTH 評估報告認為 brodalumab 在達 PASI 反應率的相對風險於統計上優於 adalimumab、etanercept、ustekinumab 及 secukinumab；brodalumab 與 ixekizumab 則有相似結果。NICE 則認為 brodalumab 達 PASI 75 反應率僅次於 ixekizumab 。 SMC 亦認為相對於 adalimumab 、 etanercept 及 ustekinumab ， brodalumab 更為有效，並與 ixekizumab 與 secukinumab 的療效相似。但這些間接比較僅分析誘導期治療，並且沒有比較安全性或健康相關生活品質的數據。

本報告經文獻查詢到 3 篇研究執行 brodalumab 與其他生物製劑進行統合分析的間接比較。 3 個研究均顯示 brodalumab 的相對療效於統計上優於 adalimumab、etanercept 及 ustekinumab，並且與 ixekizumab 的療效無統計上顯著差異。在與 secukinumab 比較方面，其中 2 個研究認為 brodalumab 與 secukinumab 的療效無統計上顯著差異，1 個研究則認為 brodalumab 的療效於統計上優於 secukinumab。

2. 相對安全性

AMAGINE-2 及 AMAGINE-3 中，brodalumab 與 ustekinumab 的不良事件及嚴重不良事件的發生情形相似。Brodalumab 最常見的不良事件包括鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛及關節痛。相對於 ustekinumab，念珠菌感染在 brodalumab 的發生情形更為頻繁，但所有的事件均為輕微或中度，並無系統性的感染。

Brodalumab 長期的安全性數據目前限於 1 年左右。另外，加拿大衛生部核准的 brodalumab 產品專論包含自殺意念及行為的黑框警語，但指出 brodalumab 治療與自殺的因果關係尚未建立。廠商在加拿大衛生部要求下建立了風險管理計劃以將自殺意念及行為的風險降到最低。

(四) 醫療倫理

雖無系統性收集之相關資訊可供參考。但已於主要醫療科技評估組織之評估報告重點摘要段落，呈現加拿大及英國病人意見以彌補現有醫療倫理議

(25)

題不足之處。

(26)

五、成本效益評估

(一) 建議者提出之國內藥物經濟學研究

建議者並未針對本次給付建議提出國內之藥物經濟學研究。

(二) 其他經濟評估報告

本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建議者提供之資料；視需要輔以其他醫療科技評估組織報告或 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前成本效益研究結果。

來源報告日期

CADTH/pCODR

（加拿大）於 2018 年 6 月公告。

PBAC（澳洲）至 2018 年 6 月 29 日止查無資料。

NICE（英國）於 2018 年 3 月公告。

其他醫療科技評估

組織 SMC（蘇格蘭）於 2018 年 5 月公告其醫療科技評估報告。

電子資料庫於 CRD/Cochrane/PubMed 查獲 3 篇研究文獻。

建議者提供之資料建議者未提供其他成本效益研究資料

註：CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England.的縮寫。

1. CADTH/pCODR（加拿大）[13]

CADTH 加拿大藥物專家委員會（Canadian Drug Expert Committee, CDEC）

於 2018 年 6 月公布 brodalumab（以下簡稱本品）共同藥物審查報告（Common Drug Review, CDR ），在調整廠商經濟模型重新分析後，設定願付閾值

（willingness-to-pay threshold）在每獲得一個生活品質生命年（quality-adjusted life-year, QALY）需付出$50,000 元（加幣）的前提下，分析結果指出本品約有 70.5%的機率具有成本效益，然因缺乏本品與其他相關生物製劑相對療效的證據，又 CDR 於分析中無從考量與其他生物製劑廠商協商後之價格，因此本品真實的成本效益具有不確定性，故建議有條件的收載給付本品做為符合資格進行系統性治療或照光治療之中度至重度斑塊狀乾癬成人患者治療用藥。CDEC 針對本

(27)

品所陳述之給付條件及前提、經濟評估及其他相關意見評論摘要重點如下：

(1) 給付條件

 給付方式同其他用以治療中度至重度班塊狀乾癬成人患者的其他生物製劑。

 在接受本品治療 12 至 16 週後若未產生反應，應停止治療。

(2) 給付前提

本品的給付價格不應超過目前已核准用於治療相同適應症之最便宜的生物製劑。

(3) 經濟評估

廠商遞交一份以馬可夫狀態轉移模型（Markov state-transition model）為基礎進行的成本效用分析，其目標族群為成人乾癬患者，其介入策略為本品，比較策略為現行可用之治療，包括 ixekizumab、secukinumab、etanercept、infliximab

（包含 Remicade 以及後續的生物相似性藥品（biosimilars））、adalimumab、

ustekinumab 以及最佳支持性療法（best supportive care, BSC）。治療效果參數來源為未發表的藥物間接比較研究，並假設所有生物製劑的停用率均相同且可維持治療效果 10 年，另不良反應的影響則未於模型中考慮。而在基線與乾癬面積暨嚴重度指數（ Psoriasis area severity index, PASI ）的效用值資料則引用自 AMAGINE-1 臨床試驗。相關成本納入藥物、行政管理、醫師診療以及實驗室檢查等費用。

廠商所提供之分析結果顯示，相較於 infliximab、secukinumab、ustekinumab、

etanercept 以及 adalimumab，本品的成本較低且可獲得更較多的 QALY；相較於 BSC，本品可獲得更多的 QALY 但也需付出更高的成本，估計本品之遞增成本

（incremental cost）為$118,741 元（加幣）；相較於本品，ixekizumab 可獲得更多的 QALY 但也需付出更高的成本，估計 ixekizumab 之遞增成本為$6,948,457 元（加幣）。

針對廠商的經濟分析，CDR 提出下研究限制：

 由於廠商所委託進行的間接比較研究未對各研究間的異質性進行控制，故使得間接比較之短期療效結果存在不確定性。此外，廠商的資料亦缺乏 RCT 的長期相對療效數據，故長期療效結果參數亦存在不確定性。

 未有針對需要額外生物治療的族群而進行之研究（例如：對其他生物治療失敗或具不耐受性，或對治療抗性之患者）。

 CDR 不支持建議者設定臨床療效可維持 10 年且不會有任何效果減弱的假