第四章 生物相似性藥品上市審查法規解析
第三節 台灣生物相似性藥品上市規範
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料，以確認該藥品是否引起個體的免疫反應，影響藥品的安全及有效性458。由於 臨床試驗之受試者數目及試驗期間所呈現結果，仍不足以代表或辨識生物相似性 藥品在所有臨床使用之患者可能產生之差異及風險，因此，依據現行歐盟立法規 定，申請人取得生物相似性藥品上市許可後，仍應持續進行藥物安全監測及風險 評估，而相關之安全監測及風險管理計畫須於上市審查程序中予以提交。
第三節 台灣生物相似性藥品上市規範
第一項 生物藥品上市法規及審查架構
我國現行對於生物藥品之查驗登記規定於藥品查驗登記準則第 41 條：「申請 生物藥品查驗登記應檢附資料，規定如附件六及附件七。」本準則所指之生物藥 品涵蓋基因工程藥品（含生物相似性藥品）、疫苗、人用血漿藥品及過敏原藥品 等。申請人除與一般新藥同樣檢具申請之如附件六所列資料表，有關技術性資料 方面必須包括：起源、發現經過、國外使用情形；物化性質、檢驗方法、規格；
安定性試驗報告；非臨床之安全性試驗報告；藥理作用；吸收、分佈、代謝、排 泄、生體可用率/生體相等性試驗報告；以及臨床試驗報告。除此之外，由於生 物藥品之活性成分源自於活體或以其作為製備載體，為確保最終產品純度、安全 性與一致性，而依其類別要求不同技術性資料。基因工程藥品類，申請人須額外 檢附攜帶表現基因之載體構造與特性、宿主之特性、種源細胞庫（master cell bank，
簡稱 MCB）與工作細胞庫（manufacture working cell bank，簡稱 MWCB）之敘 述及載體之安定性，以及產品收穫及純化過程之資料；疫苗藥品類，在製造管制 應符合種源批次系統（seed lot system），並包括在分裝前之製造過程各階段均適 時取樣，完成分裝前之各項試驗，含種菌（seed strain）、種源批次（master seed lot）、 MWCB、培養基（cell culture medium）、醱酵（培養）產物、純化後產物、分裝 前溶液及最終產品等各階段之試驗項目之報告。另外，純化之方法應詳述之；人 用血漿則應提出原料來源清單、血漿原料規格，並檢附病毒去活化或去除步驟之 確效等資料459。
458 免疫原測試應採用足具證明其靈敏度與特定性之方法，其中應能檢測出低力價和低親和性的 抗體，且應依據標準或國際認可的方法進行分析工作。參見 EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005, section 4.4。
459 生物藥品查驗登記應檢附之技術性資料表。
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第二項 生物相似性藥品上市法規 一、 立法背景與沿革
自 2000 年起，第一代上市生技藥品專利保護期間陸續到期，我國已有數家 生技醫藥公司在相關上市審查法規制定前先行投入生物相似性藥品開發工作。有 鑒於生物相似性藥品之特殊性與立法的急迫性，當時的行政院衛生署於 2007 年 3 月 7 日預告訂定「藥品查驗登記審查準則-生物相似性藥品之查驗登記草案」460， 擬提供我國生物相似性藥品上市申請的指引。本草案以 EMA 制定之「相似性生 物醫藥品準則」（CHMP/437/04）作為藍本，將生物相似性藥品審查架構同樣分 為品質、非臨床及臨床三大議題。另外，針對四項上市已久的生技藥品，依其藥 品特性分別訂定特定產品準則。本草案於 2008 年 11 月 21 日，由衛生署正式公 告「藥品查驗登記審查準則-生物相似性藥品之查驗登記」461，以供國內生物相 似性藥品上市審查之依據。本準則公告實施後，衛生署在 2010 年 4 月召開兩階 段專家會議，制定上市審查相關之檢查表，明確告知廠商查驗登記審查重點。並 於同年 6 月 24 日舉辦廠商說明會，彙整業界建議後，於 8 月 27 日公告「生物相 似性藥品之查驗登記技術性資料審查重點表」草案462，最終於 12 月 22 日由衛生 署食品藥物管理局發文公告463。歷經四年的實施，衛生署 2012 年 1 月 6 日對於 原「藥品查驗登記審查準則-生物相似性藥品之查驗登記」進行修正，並公告「生 相似性藥品查驗登記基準（草案）」464 ，其中在附錄中新增「重組人類干擾素-α產品準則」。另外，隨著已上市之重組單株抗體之生技藥品的專利保護亦陸續 到期，但相較於其他人類重組蛋白質，單株抗體的結構與作用機制更為複雜，且 治療領域廣泛涵蓋免疫系統疾病與癌症等各種慢性疾病，而實有制定專屬法規、
科學策略與審查標準的需要。基此，我國仿效 EMA 對於單株抗體特別訂定一套 查驗登記基準，並於 2013 年 2 月公告「單株抗體生物相似性藥品查驗登記基準
（草案）」。本草案公告後，廣納產業界及公會意見進行修正，於 2013 年 9 月 4 日由現行衛生福利部公告「單株抗體生物相似性藥品查驗登記基準」465成為國內 單株抗體類之生物相似性藥品查驗登記之指導方針。
460 衛署藥字第 0960303284 號公告。
461 衛署藥字第 09700333017 號公告。
462 行政院衛生署食品藥物管理局，2010 年「藥政改革行動方案」，頁 13-14，2010 年 9 月 6 日。
463 FDA 藥字第 0991412941 號公告。
464 FDA 藥字第 1001405413 號公告。
465 衛生福利部部授食字第 1021405531 號。
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二、 生物相似性藥品審查規範分析
依據現行公告實施之「藥品查驗登記審查準則-生物相似性藥品之查驗登記」， 其法規架構皆區分為總則、品質議題及非臨床與臨床議題三大部分。另外，對於 上市已久之重組人類生長激素、胰島素、顆粒細胞群落刺激因子及紅血球生成素，
特別明定產品準則，以供產業界上市申請之指導方針。以下將以本準則之審查架 構說明我國在審查生物相似性藥品查驗登記之重點。
(一) 總則
1. 定義與適用範圍
依據現行公告實施的「藥品查驗登記審查準則-生物相似性藥品之查驗登記」， 生物相似性藥品係指以生物技術衍生之生物藥品，於品質、安全及功效上，與原 本做為參考藥品並獲得我國上市許可之生物藥品相似。依據該定義，適用本審查 基準之生物相似性藥品範圍包括以重組胜肽或重組蛋白質為活性成分的生技藥 品；有關疫苗、致敏原產品、血液或血漿衍生製劑及其重組替代物，以及基因或 細胞治療產品等未列入前項之生物醫藥產品，則不適用本準則466。本準則就產品 適用範圍限縮在以生物技術所衍生之重組胜肽或蛋白質等，主要考量藥品活性成 分單一，現行技術足以進行測量與分析，並與參考藥品進行比較性研究。疫苗、
致敏原產品、血液或血漿衍生製劑及其重組替代物等，考量成分過於複雜，性質 難以分析與進行比較性研究，故排除在本準則之適用範圍。
2. 基本原則
467由於生物相似性藥品之複雜性，為確保藥品之品質、安全性與有效性，傳統 化學學名藥的研究方法與審查程序難以適用該類藥品。因此，本準則要求該類藥 品應遵循比較性分析為基礎的研究方法，而非臨床及臨床試驗資料，則須視個案 產品特性及安全性與有效性之要求而定。在參考藥品選擇，申請人應選擇在我國 已經核准上市的生技藥品作為比較性試驗的參考藥品，且應與相應之生物相似性 藥品之活性成分、分子結構及生物功能相似。其次，生物相似性藥品的劑型、劑 量及投藥途徑都應與參考藥品相同。如有其中任何一項不同時，必須具備適當的 非臨床及臨床試驗資料，證明生物相似性藥品的安全性及有效性。另外，必須注 意的是，申請人在進行比較性研究時，應全程使用同一種參考藥品，以便能獲得
466 衛生福利部，同前註 28，第一章，第(四)條。
467 衛生福利部，同前註 28，第一章，第(三)條。
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一致性的數據及結論。
(二) 品質議題468
由於生物藥品源自於活體或以活體作為載體，而有「製程即決定產品」之特 性與品質（product by process），因此上市審查基準中的品質議題，特別著重 CMC 資料的完整性。基此，生物相似性藥品之申請人除了應檢具生物相似性藥品完整 CMC 資料，必須進一步提供生物相似性藥品與參考藥品在 CMC 之比較性試驗 結果，證明生物相似性藥品與參考藥品具有相似性。如能資料顯示二者具有相似 性，則依據該相似性原則，得減免生物相似性藥品後續原應執行之部分毒理、藥 物動力學及臨床等相關試驗。另外，比較性研究（相仿性研究）必須廣泛，才能 證明及確保生物相似性藥品在品質、安全性及有效性皆與參考藥品相似。簡言之，
申請人檢具生物相似性藥品之 CMC 資料愈完整，後續非臨床及臨床所需檢附之 資料將可能獲得減免。
品質議題之審查主要重點涵蓋生物相似性藥品製造過程、比較性研究、參考 藥品、分析方法、物化特性分析比較及生物活性等，以下即逐項重點說明：
1. 製造過程
469製造過程及最適產程的開發，應考量產業最新相關資訊，例如表現系統及細 胞基質、培養純化、病毒安全、賦形劑、劑型、包裝與產品的主要交互作用等，
以及這些對於產品特性之影響。審查準則要求申請人考量上述每項條件，乃是基 於生物藥品製程的每一步驟有些微差異時，都將影響最終產品特性與品質。其次，
生物相似性藥品製造過程中可能產生的不純物，申請人應就該不純物係為產品分 子特性之相關分子組成，或因製造過程關而產生予以確認。有關產品之賦形劑，
無論是否與參考藥品相同，都應進行配方研究，包括安定性、與活形成分相容性 及完整性，以證實所採用之劑型的適當性。
2. 比較性研究
470比較性研究為生物相性藥品確認品質之主要項目，應以高敏感度的分析系統 對生物相似性藥品之終產品及其活性成分與參考藥品進行產品之特性分析，如此
比較性研究為生物相性藥品確認品質之主要項目，應以高敏感度的分析系統 對生物相似性藥品之終產品及其活性成分與參考藥品進行產品之特性分析，如此